Zmniejszenie ryzyka
Zanim kobieta będzie gotowa na poddanie się operacji zmniejszającej ryzyko zachorowania na nowotwór, można zastosować pewne sposoby jego zredukowania za pomocą leków, głównie doustnych środków antykoncepcyjnych w celu zmniejszenia ryzyka raka jajnika oraz selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM – selective estrogen receptor modulators) w celu zmniejszenia ryzyka raka piersi. Ponieważ długo działające odwracalne metody antykoncepcji (wkładki wewnątrzmaciczne i implanty) cieszą się coraz większą popularnością, pacjentki z predyspozycją genetyczną do raka jajnika powinny rozważyć przyjmowanie skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Wykazano, że zmniejszają one ryzyko raka jajnika u kobiet z mutacjami genów BRCA1 i BRCA2 o 50%, a korzyść zwiększa się wraz z długością okresu stosowania tej metody.10
Obawy budzi często wpływ tej strategii na ryzyko raka piersi. Uzyskano różne dane – od braku wzrostu ryzyka do jedynie nieco zwiększonego ryzyka nowotworu w związku ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych przez te kobiety.11,12 Korzyść polegająca na zmniejszeniu ryzyka raka jajnika może przeważać nad zwiększeniem ryzyka raka piersi, ponieważ w przypadku tego drugiego nowotworu istnieją skuteczniejsze strategie badań przesiewowych i terapii.
Metodą leczenia zachowawczego w celu zmniejszenia ryzyka raka piersi u kobiet z dziedzicznym zespołem raka piersi i jajnika jest stosowanie SERM, takich jak tamoksyfen i raloksyfen. Leki te zmniejszają ryzyko raka piersi po przeciwnej stronie o 45-60%, a ryzyko pierwszego raka piersi o 62%.13,14 Pewne dane pozwalają sądzić, że te korzyści mogą być większe u nosicielek mutacji genu BRCA2 niż BRCA1, ponieważ te nowotwory częściej wykazują ekspresję receptorów hormonalnych.13
Referencyjną metodą zmniejszania ryzyka w tym przypadku pozostaje leczenie chirurgiczne. U kobiet z dziedziczną predyspozycją do raka piersi należy rozważyć profilaktyczną obustronną mastektomię. Płynące z niej korzyści zbadano u pacjentek z dziedzicznym zespołem raka piersi i jajnika, u których stwierdzono zredukowanie ryzyka raka piersi o 90%.15 Na podstawie ekstrapolacji tych danych można prawdopodobnie oczekiwać podobnych korzyści u kobiet z zespołami Cowden i Peutza-Jeghersa.
Profilaktyczna resekcja jajników i jajowodów przynosi więcej korzyści w przypadku dziedzicznego zespołu raka piersi i jajnika. Wykazano, że oprócz zmniejszenia ryzyka raka jajnika o 70-85% redukuje ona również ryzyko raka piersi o 54% oraz umieralność ogólną o 60-70%.16,17 Ponieważ przeciętny wiek w momencie wykrycia nowotworu spowodowanego mutacją genu BRCA1 wynosi około 10 lat mniej niż w przypadku mutacji genu BRCA2, a jeszcze później ustala się rozpoznanie w przypadku mutacji genów odpowiedzialnych za dziedzicznego raka jajnika (RAD51C, RAD51D, BRIP1),2 moment wykonywania owariektomii jest różny w zależności od mutacji (tab. 4).
U kobiet, które chcą się poddać sterylizacji lub nie zgadzają się na owariektomię, rozwiązaniem może być resekcja jajowodów. Zawsze jednak należy wtedy informować pacjentki, że po pewnym czasie trzeba będzie usunąć również jajniki i że dostępnych jest znacznie mniej danych na temat skuteczności samej resekcji jajowodów w tej sytuacji.
Zdecydowanie powinno się rozważyć histerektomię u kobiet z grupy zwiększonego ryzyka raka macicy w przebiegu zespołu Lyncha lub Cowden, które ukończyły rozród. Dostępne dowody przemawiają bowiem za celowością tego zabiegu, po to by zmniejszyć ryzyko raka jajnika i macicy w przypadku zespołu Lyncha.3,18 Histerektomia u pacjentek z dziedzicznymi zespołami raka piersi i raka jajnika jest bardziej kontrowersyjna ze względu na tylko nieco zwiększone prawdopodobieństwo raka surowiczego macicy u kobiet z mutacjami genu BRCA1.19 Bezwzględny wzrost ryzyka jest mały, jednak dodatkową korzyścią z histerektomii u tych kobiet jest możliwość uproszczenia hormonalnej terapii zastępczej.2
Mimo że u nosicielek mutacji genów BRCA, a prawdopodobnie również u kobiet z dowolną predyspozycją do raka jajnika, istnieje pewne ryzyko wystąpienia pierwotnego raka otrzewnej po profilaktycznej owariektomii, ze względu na ograniczone dostępne dowody nie ma wytycznych, które dostarczyłyby wskazówek na temat nadzoru onkologicznego w tej grupie. Niektórzy lekarze decydują się na coroczną przesiewową ocenę za pomocą oznaczeń antygenu CA-125, ultrasonografii lub po prostu badania przedmiotowego.
Wnioski
Ginekolodzy-położnicy sprawują opiekę nad milionami kobiet i muszą odgrywać kluczową rolę w identyfikowaniu i leczeniu pacjentek z grupy ryzyka dziedzicznych zespołów nowotworowych. Wiedza w tej dziedzinie szybko się zmienia. Wszelkie informacje o nowotworze złośliwym piersi lub narządów rodnych w wywiadzie osobistym lub rodzinnym powinny skłonić do niezwłocznej dalszej oceny. Wyodrębnienie kobiet z grupy dużego ryzyka ma zasadnicze znaczenie dla badań przesiewowych oraz stosowania zachowawczych i chirurgicznych metod zmniejszania ryzyka, które mogą ratować życie tym pacjentkom.
Autorki nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów odnoszących się do treści niniejszego artykułu.
Contemporary OB/GYN 2017;62(12):16-24 i 32
Komentarz
prof. dr hab. n. med. Ewa Nowak-Markwitz
Kierownik Kliniki Onkologii Ginekologicznej, Ginekologiczno-Położniczy Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
prof. dr hab. n. med. Ewa Nowak-Markwitz
Wiek XXI będzie niewątpliwie należał do genów i genetyki. Wynika to z ciekawości człowieka dotyczącej naszej przyszłości, tego, co może przynieść jutro. Znanych jest ponad 20 200 genów i w zasadzie każdy z nich może być zaangażowany w inicjację, progresję lub regresję procesu kancerogenezy. Z punktu widzenia ginekologów najważniejsze geny, o których wiadomo, że odgrywają istotną rolę w procesie kancerogenezy raka piersi i jajnika, to BRCA1 i BRCA2.
Geny te zsekwencjonowano pod koniec XX wieku, choć ich miejsce na chromosomach znano już nieco wcześniej. Polska była jednym z 2 krajów (drugi to Islandia, gdzie odkryto loci dla BRCA2), w których szybko zidentyfikowano mutacje założycielskie, co pozwoliło na przygotowanie prostego testu diagnostycznego. W polskich badaniach wykazano, że w genie BRCA1 występują najczęściej 3 mutacje: 5382insC, C61G i 4153delA. Ich nosicielki znajdują się w grupie dużego ryzyka zachorowania na raka piersi lub jajnika. To prawdopodobieństwo mogą zwiększać także inne mutacje.
Mutacje w genach są różnego typu i występują w rozmaitych miejscach. Nie wszystkie pociągają za sobą konsekwencje molekularne i kliniczne. Jeśli fałszywy zapis genetyczny powoduje, że powstaje białko o mniejszej liczbie aminokwasów lub o innej konfiguracji przestrzennej, staje się ono wtedy niefunkcjonalne i zwiększa ryzyko choroby. Są jednak również mutacje, które nie oddziałują istotnie na łańcuch białkowy. „Wartość” takiej mutacji jest wówczas zupełnie inna i może ona nie wpływać na zwiększone ryzyko zachorowania. Warto też pamiętać, że każdy nosiciel dziedzicznej mutacji ma jeszcze zdrowy gen otrzymany od drugiego rodzica. Jeśli nie zostanie uszkodzony, to wszystkie procesy w komórce będą przebiegały prawidłowo.
Jak wspomniano w artykule, zidentyfikowanie nosicielek może być jednym z elementów prewencji zachorowania na nowotwory złośliwe piersi, jajnika, endometrium i innych narządów. Niestety sprawa nie jest tak prosta, jak by się mogło wydawać, przede wszystkim dlatego, że procedura identyfikacji nosicieli jest w Polsce słabo rozwinięta. Jako przyczyny takiego stanu można podać: niską wiedzę lekarzy pierwszego kontaktu, niewielką świadomość społeczeństwa i brak sieci poradni genetycznych. Nosiciele mogą jednak zachorować w młodym wieku, więc badania genetyczne należałoby wykonać już u nastolatków. Tutaj pojawia się kolejny problem, z którym niejednokrotnie się spotkałam. Otóż kobiety nosicielki chore na nowotwór nie są gotowe na to, żeby ich dzieci zostały przebadane. Nie chcą, aby młodzi ludzie żyli ze świadomością, że mogą zachorować na raka. Rodzi to bowiem określone negatywne konsekwencje społeczne, np. niechęć i obawę związane z nawiązywaniem relacji partnerskich, zakładaniem rodziny czy posiadaniem potomstwa, które też może być nosicielem mutacji, tym bardziej że obecnie nauka nie dysponuje skutecznymi narzędziami profilaktyki pierwotnej ani wtórnej, które zmniejszałyby ryzyko zachorowania. Badania, nawet często wykonywane, nie ochronią przed zachorowaniem; mogą tylko wykryć już istniejący nowotwór.
Udowodniono, że skrining raka jajnika, nawet u nosicielek mutacji, nie ma sensu, bo nie wykrywa raka w początkowym stadium rozwoju ani nie przekłada się na dłuższe przeżycie chorych. Dlatego nosicielkom mutacji proponuje się usunięcie narządu lub narządów, w których może się rozwinąć nowotwór. To postępowanie wzbudza jednak wiele kontrowersji, zwłaszcza że każda operacja niesie za sobą ryzyko powikłań (w tym zgonu), a usunięcie narządu niekoniecznie całkowicie chroni przed zachorowaniem. Nie wiadomo też, jakie mogą być odległe konsekwencje jatrogennej menopauzy czy długotrwałego używania implantów piersi dla zdrowia i życia. Tych wiele znaków zapytania i kontrowersji wokół nosicieli mutacji dziedzicznych predysponujących do zachorowania na raka nie pozwala na razie na podjęcie efektywnych działań profilaktycznych w tej populacji kobiet.
Wiadomo, że nie u wszystkich nosicieli rozwinie się nowotwór. Poszukiwania mające na celu wskazanie tych, którzy rzeczywiście zachorują, mają dziś kluczowe znaczenie. W 2015 roku w „Journal of the American Medical Association” (JAMA) opublikowano pierwsze wyniki badań obserwacyjnych, których celem jest wykazanie, w jaki sposób typ, rodzaj i lokalizacja mutacji w BRCA wpływają na zachorowanie na raka.1 Objęto nimi >19 000 nosicielek istotnych klinicznie mutacji w BRCA1 (powodujących powstanie niefunkcjonalnego białka) i 11 900 nosicielek mutacji w BRCA2 – kobiet urodzonych w latach 1937-2011. Część z nich już zachorowała na raka piersi i/lub jajnika. Pierwsze wyniki pozwoliły na zidentyfikowanie nosicielek, u których ryzyko zachorowania na raka piersi lub jajnika jest znacząco wyższe. Bardzo ważny okazał się ekson 11 – zarówno w BRCA1, jak i w BRCA2. Zachorowania na raka jajnika są częstsze, gdy mutacja BRCA1 występuje w eksonach od 1 do 11, a na największe ryzyko są narażone nosicielki mutacji w eksonie 11. Mutacje w BRCA2 w eksonie 11 także wiążą się ze znacznie zwiększonym prawdopodobieństwem zachorowania na raka jajnika w porównaniu z mutacjami w innych eksonach. Z kolei mutacje w regionach końca 3’ i 5’ w obu genach niosą za sobą większe ryzyko zachorowania na raka piersi. Dalsze wyniki uzyskane w tym badaniu, które będzie prowadzone jeszcze przez wiele lat, pozwolą na stratyfikację nosicielek oraz wskazanie grup szczególnego ryzyka zachorowania na raka piersi lub jajnika. Ma to zasadnicze znaczenie w aspekcie proponowanych dzisiaj metod chirurgicznych, tj. narządowej prewencji zachorowania. Można być pewnym, że nie wytrzymają one próby czasu i jeśli tylko nasza wiedza w tym zakresie będzie większa, ulegną zmianie.
Badania mutacji w całym genie są już dostępne w Polsce. Wprowadzenie metody sekwencjonowania nowej generacji (NGS – next generation sequencing) pozwala na szybkie i coraz mniej kosztowne poznanie wszystkich mutacji w genie. NFZ refunduje takie badanie, jeśli są odpowiednie wskazania do jego przeprowadzenia. Wszystkie kobiety chore na raka piersi i jajnika powinny mieć je wykonane jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania. Zidentyfikowanie nosicielek mutacji ma zasadnicze znaczenie dla ich leczenia. Obecnie dysponujemy lekiem do terapii celowanej raka jajnika u nosicielek mutacji dziedzicznych i somatycznych w genach BRCA. Brak informacji o stanie BRCA pozbawia te kobiety możliwości leczenia olaparybem w nawrotowym raku jajnika. Niestety u większości chorych na ten nowotwór nadal nie wykonuje się badań w kierunku mutacji BRCA.
Piśmiennictwo
1. Rebbeck TR, Mitra N, Wan F, et al. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer. JAMA 2015;313(13):1347-61.