Flozyny – ich nefroprotekcyjne działanie

inhibitory SGLT2 – flozyny, głównie z dwóch powodów:

• mechanizmu ich działania, który jest ulokowany w nerkach,
• potencjalnego działania nefroprotekcyjnego.

Przegląd badań

W ostatnich latach flozyny zostały poddane licznym badaniom, których wyniki wykazują korzystny wpływ tej klasy leków nie tylko na zapobieganie powikłaniom sercowo-naczyniowym, ale również wskazują na ich działanie nefroprotekcyjne, chociaż uzyskane korzystne wyniki na funkcję nerek pochodzą z badań ukierunkowanych przede wszystkim na ocenę wpływu tych leków na kontrolę cukrzycy i powikłania sercowo-naczyniowe, a wpływ na nerki i ewentualne działanie nefroprotekcyjne nie było głównym celem tych badań.

Flozyny są grupą leków coraz szerzej stosowaną, szczególnie po wynikach badania EMPA-REG OUTCOME, ¹ w którym wykazano, że dołączenie empagliflozyny do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym pozwala na istotną, 38-proc. redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo empagliflozyna o 1/3 zmniejszyła śmiertelność całkowitą. Korzystny efekt empagliflozyny był niezależny od wyrównania glikemii.

Takich wyników nie miał wcześniej żaden lek przeciwcukrzycowy. Dodatkowo w tym badaniu wykazano, że empagliflozyna wykazuje działania ochronne na nerki. Dodana do standardowej terapii u chorych z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ograniczała ryzyko mikroangiopatii oraz spowalniała rozwój przewlekłej choroby nerek (PChN). Chorzy na cukrzycę stosujący empagliflozynę rzadziej wymagali leczenia nerkozastępczego.

W analizie nerkowych punktów w badaniu EMPA-REG OUTCOME, ² u pacjentów leczonych empagliflozyną stwierdzono istotną redukcję złożonych punktów końcowych obejmujących progresję do makroalbuminurii, podwojenie stężenia kreatyniny, rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego lub zgon z przyczyn nerkowych (HR: 0,61; 95 proc. CI 0,53-0,70). Podobne wyniki uzyskano w analizie post hoc. Pacjenci leczeni empagliflozyną mieli zmniejszoną częstość złożonych nerkowych punktów końcowych, takich jak: podwojenie stężenia kreatyniny, rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego lub zgon z przyczyn nerkowych (HR: 0,54; 95 proc. CI 0,40-0,75).

Te istotne różnice były tej samej wielkości w porównaniu z placebo dla wszystkich składowych, takich jak: progresja do makroalbuminurii (HR: 0,62; 95 proc. CI 0,54-0,72), podwojenie stężenia kreatyniny z towarzyszącym obniżeniem eGFR < 45 ml/min/1,73 m ² (HR: 0,56; 95 proc. CI 0,39-0,79), rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego (HR: 0,45; 95 proc. CI 0,21-0,97). Warto podkreślić, iż częstość ostrego uszkodzenia nerek czy epizodów hiperkaliemii była niższa lub podobna w grupie leczonej empagliflozyną w porównaniu z placebo, niezależnie od wyjściowej funkcji nerek.

Wynik tego badania, wykazujący korzystny wpływ na nerki, nie jest charakterystyczny tylko dla empagliflozyny, ale wykazano go również dla innych leków z tej grupy: kanagliflozyny (badanie CANVAS) i dapagliflozyny (badanie DECLARE-TIMI). W badaniu CANVAS, gdzie 20,1 proc. pacjentów miało wyjściowy eGFR < 60 mL/min/1,73 m ² , zaobserwowano podobne wyniki dotyczące nerkowych punktów końcowych. ³ Aczkolwiek na podstawie punktów wyjściowych nerkowe punkty końcowe nie były istotne statystycznie, jednak kanagliflozyna powodowała obniżenie o 40 proc. złożonych punktów nerkowych takich jak: obniżenie eGFR, konieczność leczenia nerkozastępczego czy zgon z przyczyn nerkowych (HR: 0,60; 95 proc. CI 0,47-0,77).

W odniesieniu do działań niepożądanych najczęściej spotykane były diureza osmotyczna oraz odwodnienie, wynikiem czego były przypadki ostrego uszkodzenia nerek czy hiperkaliemii. Redukcja złożonych punktów nerkowych u leczonych kanagliflozyną była niezależna od współistnienia CKD i stała we wszystkich badanych przedziałach eGFR (wyjściowy eGFR ≥ 90, od 60 do < 90, od 45 do < 60 i < 45 mL/min/1,73 m ² ) (p różnorodność = 0,28 i > 0,50, odpowiednio). ⁴

W ostatnio opublikowanej analizie nerkowych punktów końcowych w badaniu CANVAS ⁵ kanagliflozyna powodowała zmniejszenia częstości podwojenia stężenia kreatyniny, konieczności leczenia nerkozastępczego czy zgonu z przyczyn nerkowych (HR: 0,53; 95 proc. CI 0,33-0,84). Ten efekt był obserwowany we wszystkich badanych przedziałach eGFR. Podwojenie stężenia kreatyniny było istotnie zmniejszone (HR: 0,50; 95 proc. CI 0,30-0,84), ale częstość rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego nie uległa istotnej zmianie (HR: 0,77; 95 proc. CI 0,30-1,97).

W badaniu DECLARE-TIMI 58 nerkowe złożone punkty końcowe, takie jak wtórne punkty końcowe, obejmowały spadek eGFR o ≥ 40 proc. do < 60 mL/min/1,73 m ² , osiągnięcie schyłkowej niewydolności nerek czy zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Ten złożony punkt końcowy wystąpił u 4,3 proc. leczonych dapagliflozyną vs. 5,6 proc. w grupie placebo (HR: 0,76; 95 proc. CI 0,67-0,87). ⁶ Należy podkreślić, iż z klinicznego punktu widzenia włączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych do złożonego nerkowego punktu końcowego nie jest uprawnione. Aczkolwiek autorzy właściwie klasyfikowali bardziej odpowiednie punkty końcowe takie jak: spadek eGFR o ≥ 40 proc. do < 60 mL/min/1,73 m ² , osiągnięcie schyłkowej niewydolności nerek czy zgon z przyczyn nerkowych, które wystąpiły u 1,5 proc. leczonych dapagliflozyną vs. 2,8 proc. w grupie placebo (HR 0,53; 95 proc. CI 0,43-0,66). Nie podano natomiast HR dla nerkowych złożonych punktów końcowych czy poziomu albuminurii w kolejnych pracach. Analiza podgrup w zależności od wyjściowego eGFR (> 90, 60-90 i < 60 mL/min/1,73 m ² ) nie wykazała różnic w złożonych nerkowych punktach końcowych.

Choć w badaniu DECLARE-TIMI pacjenci mieli mniej zaawansowaną CKD, co skutkowało mniejszą ilością zdarzeń, to wszystkie trzy badania z inhibitorami SGLT2 wykazały ten sam efekt na złożone nerkowe punkty końcowe, takie jak: podwojenie stężenia kreatyniny (lub odpowiednie zmniejszenie eGFR), konieczność leczenia nerkozastępczego czy zgon z przyczyn nerkowych.

Wpływ inhibitorów SGLT2 na nerki wynikający z dotychczasowych badań:

• Ostre, nie za duże, ale odwracalne obniżenie eGFR w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia.
• Opóźnienie pogorszenia funkcji nerek w czasie ich długiego stosowania w leczeniu.
• Zmniejszenie albuminurii.

Rezultaty dużych badań klinicznych w leczeniu nerek

• Empagliflozyna, kanagliflozyna oraz dapagliflozyna wykazują długotrwały nefroprotekcyjny efekt (badania: EMPA-REG OUTCOME, CANVAS i DECLARE).
• SGLT2 inhibitory wykazują pozytywny efekt na nerki nawet u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek, efekt jest niezależny od ich wpływu na kontrolę glikemii.
• SGLT2 inhibitory obniżają ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u osób z przewlekłą chorobą nerek. Ten efekt nie zależy od wyjściowej funkcji nerek i albuminurii.
• SGLT2 inhibitory obniżają albuminurię niezależnie od ich efektu na glukozę, obniżania ciśnienia tętniczego i innych efektów metabolicznych.

Działanie nefroprotekcyjne flozyn nie jest dokładnie wyjaśnione. Na pewno nie jest proste i zapewne odgrywa rolę kilka różnych mechanizmów (tab. 1): ⁷

Tabela 1. Potencjalne mechanizmy działania nefroprotekcyjnego flozyn – hipotezy[7]

• Redukcja stężenia glukozy (hipoteza toksyczności glukozy).
• Hipoteza hemodynamiczna (lub hipoteza cewkowa).
• Obniżenie ciśnienia tętniczego.
• Hipoteza thrifty substrate (oszczędny substrat).
• Efekt metaboliczny.
• Hipoteza natriuretyczna (efekt natriuretyczny).
• Poprawa utlenowania nerek.
• Wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron.
• Obniżenie aktywności układu współczulnego.
• Inne mechanizmy.

1. Obniżenie stężenia glukozy i jej toksyczności

Efekt nefroprotekcyjny inhibitorów sglt2 jest na pewno w dużej części wynikiem obniżenia stężenia glukozy. Dobra kontrola glikemii – co wiadomo od wielu lat – jest związana ze zmniejszeniem incydentów mikroangiopatii, w tym nefropatii cukrzycowej.

2. Hipoteza hemodynamiczna (inaczej cewkowa)

Jest to najbardziej popularna teoria korzystnego wpływu inhibitorów sglt2 na nerki.

Przywrócenie cewkowo-kłębuszkowej równowagi prowadzi do obniżenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i obniżenia hiperfiltracji. Zmniejszenie białkomoczu z powodu obniżenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego jest związane z długotrwałym efektem nefroprotekcyjnym.

3. Hipoteza obniżenia ciśnienia tętniczego

Obniżenie ciśnienia tętniczego o około 4/2 mmHg i naczyniowej sztywności oraz przywrócenie właściwego spadku ciśnienia tętniczego, a także redukcja wrażliwości na sól współuczestniczą w nefroprotekcyjnym działaniu inhibitorów sglt2.

4. Hipoteza thrifty substrate (oszczędny substrat)

Związany z lekiem wzrost produkcji ketonów prowadzi do zmniejszenia hipoksji nerkowej.

5. Hipoteza efektów metabolicznych

Flozyny wpływają na wiele procesów metabolicznych. Powodują obniżenie masy ciała o kilka kilogramów (co najmniej o 2-3 kg) i tkanki tłuszczowej, co może być przyczyną ich efektu nefroprotekcyjnego, tak jak ich działanie powodujące zmniejszenie stężenia kwasu moczowego. Również powodowana przez te leki hiperglukagonemia może mieć efekt korzystny na funkcję nerek.

6. Hipoteza natriuretyczna

Obniżenie aktywności Na⁺/H⁺ systemu przeciwprądowego w cewkach proksymalnych (nhe3) prowadzi do wzrostu natriurezy, co może w dłuższej perspektywie również mieć działanie nefroprotekcyjne.

7. Hipoteza poprawy nerkowego utlenowania

Flozyny powodują obniżenie reabsorpcji sodu i glukozy w cewce proksymalnej. Jest to związane z obniżeniem zużycia tlenu, co w konsekwencji zmniejsza zapotrzebowanie energetyczne. Ponadto powodują zwiększenie hematokrytu ze względu na hemokoncentrację lub bezpośredni wpływ nadmiaru produkcji erytropoetyny, co w rezultacie prowadzi do poprawy utlenowania nerek. Flozyny powodują również wzrost ekspresji hif-1 czynnika indukującego hipoksję, co prowadzi do wzrostu produkcji erytropoetyny i bezpośredniego efektu nefroprotekcyjnego.

8. Wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron

Aktywacja części odpowiadającej za obniżenie ciśnienia w osi raa (w obecności inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) powoduje wzrost stężenia angiotensyny 1-7, syntezę i aktywację receptorów typu 2 dla angiotensyny z ich korzystnym wpływem na ewolucję nefropatii cukrzycowej.

9. Redukcja aktywności układu współczulnego

Inhibitory SGLT2 mogą zmniejszać aktywność układu współczulnego, który jest regulowany w górę u pacjentów z cukrzycą. To może mieć korzystny wpływ zarówno na układ sercowo-naczyniowy, jak i nerki.

Możliwy niekorzystny wpływ

Stosując flozyny w leczeniu cukrzycy, należy pamiętać, iż efekt działania tych leków na cukrzycę zależy od funkcji nerek, co wynika z mechanizmu ich działania. Słabnie ono wraz z pogorszeniem funkcji nerek i oczywiście statyny nie działają lub bardzo słabo działają u pacjentów z zawansowaną przewlekłą chorobą nerek. Nie są one zarejestrowane do stosowania u tych pacjentów i w przypadku GFR poniżej 60 ml/min na ogół ich się nie stosuje. Kanagliflozynę można w zredukowanej dawce stosować do eGFR 45 ml/min. W przypadku dapagliflozyny i empagliflozyny brak jest danych o ich skuteczności przy takim upośledzeniu funkcji nerek.

Jednak inne niektóre korzystne efekty ich działania mogą występować u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością nerek.

W nielicznych badaniach (ocenie pacjentów z dużych badań, u których była większa niewydolność nerek – stadium III i IV PChN) wykazano ich korzystny wpływ na nerki, co prawdopodobnie potwierdza, iż ich działanie nefropotekcyjne nie zależy tylko od wpływu na kontrolę glikemii. Jednak te dane pochodzą z nielicznych badań na niewielkich grupach. ⁸

Oprócz korzystnego wpływu na nerki, stosując flozyny należy mieć na uwadze również możliwy ich niekorzystny wpływ.

Niepożądane działania flozyn na nerki

Długotrwałe stosowanie flozyn wykazuje działanie nefroprotekcyjne, jednak należy pamiętać również o możliwym niekorzystnym efekcie na nerki wynikającym ze stosowania tej grupy leków.

Najczęściej zwraca się uwagę na możliwe częstsze występowanie ostrego uszkodzenia nerek (AKI) u pacjentów leczonych flozynami. Dane z bazy FDA wskazują, iż w porównaniu z innymi lekami przypadki ostrego uszkodzenia nerek (ostrej niewydolności nerek) częściej występowały po zastosowaniu flozyn. ⁹ Dane z metaanaliz nie są tak jednoznaczne, opisywano częstsze przypadki po dapagliflozynie, a po empagliflozynie nie stwierdzano. ¹⁰

Przypadki ostrego uszkodzenia nerek AKI (dawniej ONN) stwierdzano częściej u pacjentów:

• ze współistniejącym odwodnieniem (hipowolemią), głównie u chorych w starszym wieku, z niedostatecznym nawodnieniem lub z zastoinową niewydolnością serca, albo zwężeniem tętnicy nerkowej,
• z hipowolemią leczonych diuretykami, głównie furosemidem,
• z hipowolemią leczonych innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, głównie NLPZ, lub działającymi na układ RAA,
• leczonych lekami zmniejszającymi utlenowanie rdzenia nerki (inhibitory kalcyneuryny, NLPZ, mannitol, amfoterycyna B, środki kontrastowe).

Stosowanie leków wpływających na utlenowanie rdzenia nerek jest niezalecane u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2. Z tego powodu rozsądne wydaje się, jeśli mamy wykonać badanie ze środkiem kontrastowym, odstawienie na ten czas flozyny.

Stosując flozyny u pacjentów odwodnionych, trzeba pamiętać o możliwych implikacjach dla nerek i uważać na stan nawodnienia (nawodnić chorego), a także zwracać uwagę na inne stosowane równocześnie leki o możliwych niekorzystnych interakcjach.

Inne możliwe niekorzystne działania flozyn na nerki to: zakażenia układu moczowego (głównie zapalenie pęcherza moczowego), działanie urikozuryczne (możliwe wykrystalizowanie się kryształów kwasu moczowego) oraz różne zaburzenia elektrolitowe, głównie możliwy wzrost stężenia potasu i magnezu (szczególnie gdy są jednocześnie stosowane inne leki mogące również się do tego przyczyniać).

Podsumowanie

• Flozyny są grupą leków, która jest coraz szerzej stosowana, szczególnie po wynikach badania EMPA-REG OUTCOME.
• Wyniki tego badania i kolejnych, takich jak CANVAS i DECLARE-TIMI, wykazały, iż wspomniane leki oprócz skutecznego leczenia cukrzycy, obniżania ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych są również bardzo obiecującą grupą leków u pacjentów z cukrzycą i PChN, szczególnie w stadium I, II i prawdopodobnie w III, a być może nawet i w stadium IV.
• Flozyny są lekami o działaniu nefroprotekcyjnym, którego mechanizm działania jest niejasny, prawdopodobnie wieloczynnikowy.
• W Polsce dostępne są trzy flozyny: dapagliflozyna, kanagliflozyna oraz empagliflozyna. Wszystkie, co udowodniono w dużych badaniach, wykazują korzystny wpływ na funkcję nerek.