Pułapki powiększonych węzłów chłonnych

insektycydy u żołnierzy armii amerykańskiej walczących w Wietnamie. Podobny wpływ ma benzen, związek chemiczny występujący m.in. w ropie naftowej. Zwiększone ryzyko zachorowania na chłoniaki występuje u pacjentów leczonych w przeszłości chemioterapią lub radioterapią oraz u osób narażonych na duże dawki promieniowania jonizującego.

Udowodniono związek między zachorowaniem na pewne typy chłoniaków a zakażeniami wirusowymi, np. wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U tych chorych występuje ryzyko zachorowania na chłoniaka śledzionowego. Inny przykład to zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV), który powoduje mononukleozę zakaźną – jest on również czynnikiem ryzyka pewnych typów chłoniaka, np. chłoniaka Hodgkina, niektórych typów chłoniaków B- i T-komórkowych. Grupę zwiększonego ryzyka stanowią też pacjenci z HIV. Kiedy dochodzi u nich do pełnoobjawowego AIDS, jedną z manifestacji może być chłoniak. Często choroba rozwija się w sposób agresywny i może dotyczyć ośrodkowego układu nerwowego.

Infekcje bakteryjne powodujące przewlekłą stymulację układu odpornościowego również zwiększają ryzyko wystąpienia chłoniaka. Klasycznym przykładem jest zakażenie Helicobacter pylori, które powiązane jest z rozwojem chłoniaka żołądka – tak zwanym chłoniakiem związanym z błonami śluzowymi MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). U osób chorujących na choroby autoimmunologiczne, np. chorobę Sjögrena, reumatoidalne zapalenie stawów, chorobę trzewną, zauważono zwiększoną zapadalność na niektóre typy chłoniaków.

Na pewno ryzyko zachorowania na chłoniaki rośnie z wiekiem, a szczyt przypada na szóstą-siódmą dekadę życia. Mamy też rodzaje chłoniaków, które występują częściej u ludzi młodych w wieku 20-40 lat. Chorują oni na chłoniaki ziarnicze – chłoniaka Hodgkina czy też na bardzo agresywnie przebiegające chłoniaki limfoblastyczne T- lub B-komórkowe – albo chłoniaka Burkitta.

MT: Wiele mówi się o czynnikach genetycznych w chorobie nowotworowej. Czy mają one znaczenie?

A.D.-I.: Nie wyodrębniono żadnych genów, które miałyby udowodniony przyczynowy związek z chorobą. Wiadomo jedynie, że u krewnych pacjentów, u których wykryto nowotwory układu krwiotwórczego, zachorowalność na chłoniaki jest dwu-trzykrotnie większa. A u krewnych osób chorujących na białaczkę limfatyczną to ryzyko może być jeszcze większe. Są to dane pochodzące z analizy dużych baz pacjentów. Należy podkreślić jednak, że mimo wyodrębnienia pewnych czynników ryzyka nie ma zaleceń do wykonywania specjalnych badań profilaktycznych – dotyczy to diagnostyki obrazowej, badań krwi czy badań genetycznych.

MT: Ważna jest diagnostyka różnicowa.

A.D.-I.: Tak, polega ona na ocenie, czy powiększenie węzłów chłonnych ma charakter nowotworowy, czy inny, np. infekcyjny. Najczęstszą przyczyną limfadenopatii są infekcje (wirusowe, bakteryjne), stany związane z chorobami autoimmunologicznymi, jednak powiększone węzły chłonne mogą też być spowodowane przerzutami innych nowotworów.

Dlatego w diagnostyce różnicowej ważne jest badanie podmiotowe i przedmiotowe. Z wywiadu – dokładne określenie, kiedy pacjent zauważył powiększenie węzłów chłonnych, czy były objawy zakażenia, czy występują objawy systemowe? Przy infekcjach układu oddechowego dochodzi do powiększenia pojedynczych węzłów chłonnych, najczęściej szyjnych, podżuchwowych. Mają one zazwyczaj wielkość 1 cm, maksymalnie 1,5 cm, są miękkie, często tkliwe, przesuwalne, nie łączą się w pakiety. Wykazują też określoną dynamikę: pojawiają się i w momencie ustąpienia infekcji zmniejszają się. Jeśli nie wracają do normy, utrzymują się powyżej dwóch-trzech tygodni mimo leczenia przeciwzapalnego lub ulegają dalszemu powiększeniu, nakazuje nam to zwiększenie czujności onkologicznej. W badaniu palpacyjnym węzły chłonne nowotworowe często są asymetryczne (w przypadku chłoniaków mogą być symetryczne), nieprzesuwalne, raczej niebolesne. Mają tendencję do powiększania się (powyżej 1,5 cm) i łączenia w pakiety. Są wyraźnie twardsze od węzłów odczynowych. Te cechy powinny wzbudzić czujność.

MT: …jak również pogłębioną diagnostykę.

A.D.-I.: Mamy ponad 30 typów chłoniaków, diagnostyka nie jest więc łatwa.

Podstawą rozpoznania każdego nowotworu, nie tylko chłoniaka, jest badanie histopatologiczne, po pobraniu wycinka lub całego węzła chłonnego. Należy również wykonać podstawowe badania krwi – morfologiczne i biochemiczne. Nie ma specyficznego markera, typowego dla chłoniaków, tak jak w przypadku nowotworów jelita grubego. Możemy jedynie oznaczyć aktywność enzymu dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Jeśli mamy do czynienia z chłoniakiem o dużej aktywności proliferacyjnej, wówczas zauważymy, że stężenie enzymu będzie rosło, ale nie jest to specyficzne, ponieważ może ono też wzrastać przy uszkodzeniach wątroby czy zapaleniu płuc. W celu ustalenia stopnia zaawansowania chłoniaka należy wykonać badania obrazowe – najlepiej tomografię komputerową, która jest o wiele czulszym badaniem niż np. badanie radiologiczne klatki piersiowej czy zwykłe USG jamy brzusznej. Według zaleceń towarzystw międzynarodowych w niektórych typach chłoniaków wskazane jest też wykonanie przed leczeniem i po jego zakończeniu badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET-CT). Kolejnym badaniem jest trepanobiopsja, czyli pobranie aspiratu szpiku i fragmentu kości z talerza kości biodrowej w celu sprawdzenia, czy nie ma zajęcia szpiku przez nowotwór.

MT: Nie w każdym szpitalu jest to możliwe.

A.D.-I.: Niektóre typy chłoniaków występują naprawdę rzadko i tylko ośrodek referencyjny z dużym doświadczeniem jest w stanie ustalić rozpoznanie. Podstawowe badania patologiczne, bez badań immunohistochemicznych, mogą jedynie odpowiedzieć, czy jest to choroba rozrostowa limfoproliferacyjna. Do takiego ośrodka jak nasz należy określenie typu chłoniaka poprzez wykonanie badań immunofenotypowych pobranej tkanki, a także czasem wykonanie dodatkowych badań cytometrycznych i cytogenetycznych po pobraniu świeżego materiału z biopsji cienkoigłowej. Ma to na celu dokładniejsze określenie czynników prognostycznych i ustalenie optymalnego sposobu leczenia.

MT: …czyli chemioterapii.

A.D-I.: Jest to główna metoda leczenia tych nowotworów. Chłoniaki o większej złośliwości wymagają stosowania chemioterapii z zastosowaniem kilku cytostatyków. W chłoniakach B-komórkowych stosujemy również immunoterapię – przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab), co, jak pokazały liczne publikacje, zwiększyło w ostatnich latach wskaźnik długoletnich przeżyć o mniej więcej 18 proc. W wielu przypadkach leczenie można prowadzić ambulatoryjnie. W przypadku chłoniaków bardziej agresywnych, jak chłoniak Burkitta, chłoniaki limfoblastyczne, wywodzące się z niedojrzałego limfocytu, pacjenci leczeni są chemioterapią wielolekową w wysokich dawkach – są to schematy podobne do stosowanych w leczeniu białaczek. Tacy chorzy wymagają hospitalizacji.

Chłoniaki o większej złośliwości mają bardziej agresywny przebieg, większy potencjał proliferacyjny, ale, co za tym idzie, są bardziej wrażliwe na chemioterapię. Wymagają szybkiego wdrożenia leczenia, bo w innym przypadku szybko dochodzi do uogólnienia choroby i pogorszenia się stanu pacjenta. Zastosowanie chemioterapii wielolekowej i zintensyfikowanych programów leczenia znacznie poprawiło wyniki leczenia niektórych chłoniaków o większej złośliwości. Wskaźniki całkowitych przeżyć pięcioletnich i przeżyć wolnych od progresji choroby będących wyznacznikiem skuteczności leczenia sięgają w niektórych przypadkach ponad 85 proc. – dotyczy to skrajnie agresywnego chłoniaka Burkitta czy niektórych postaci chłoniaków rozlanych z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL) w niskim stopniu zaawansowania i bez niekorzystnych zmian molekularnych. Jeśli choroba nawraca, podaje się chemioterapię kolejnych linii z zastosowaniem leków z innych grup, niedających oporności krzyżowej. U pacjentów młodszych, którzy osiągną w wyniku tego postępowania remisję – chemioterapię wysokodawkową z podaniem macierzystych komórek krwiotwórczych (tzw. autologiczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych). Leczenie kolejnych linii, niestety, nie zawsze jest skuteczne, dlatego trwają badania nad nowymi przeciwciałami monoklonalnymi (czasem koniugowanymi z lekami), nad lekami o innym niż typowe chemioterapeutyki mechanizmie działania – immunomodulującym, działającym na szlaki przekazujące sygnały wewnątrzkomórkowe.

MT: Czy wszystkie chłoniaki wymagają leczenia?

A.D-I.: Nie wszystkie. Oprócz chłoniaków o większej złośliwości wyróżniamy też chłoniaki o mniejszej złośliwości, tzw. indolentne, o powolniejszym przebiegu, jak chłoniak grudkowy, chłoniak z małych limfocytów B, przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki strefy brzeżnej. Mają one mniejszą dynamikę choroby, charakter przewlekły i nawrotowy. Choroba może mieć przez długi czas przebieg bezobjawowy i może zostać wykryta przypadkowo, np. powiększone węzły chłonne w badaniu USG jamy brzusznej wykonywanym z innego powodu czy zwiększona leuko- i limfocytoza w morfologii krwi obwodowej. Ze względu na nawrotowy charakter choroby trudno jest mówić w ich przypadku o leczeniu radykalnym, tak jak w przypadkach chłoniaków agresywnych. Inne jest podejście do leczenia niż w przypadkach chłoniaków o większej złośliwości. Leczenie rozpoczynamy, gdy są ku temu wskazania – są one zgodne z rekomendacjami towarzystw naukowych. Tymi wskazaniami może być: pojawienie się objawów systemowych czy objawów uciskowych, wynikających z dużej masy guza, szybki wzrost rozmiarów masy węzłowej, wystąpienie niedokrwistości czy małopłytkowości związanej z naciekiem szpiku przez chłoniaki. Czasem przez kilka lat po rozpoznaniu pacjenci nie wymagają leczenia. Dotychczasowe badania nie wykazały, by wcześniejsze rozpoczęcie leczenia u pacjentów bezobjawowych prowadziło do wydłużenia całkowitego przeżycia. Taka filozofia postępowania obowiązuje do tej pory: jeśli u pacjenta nie obserwujemy objawów, nie wdrażamy leczenia. Niewykluczone, że w erze nowych leków, o innym profilu toksyczności to się zmieni – trwają liczne badania kliniczne chłoniaków o mniejszej złośliwości z zastosowaniem innowacyjnych terapii, o których mówiłam. Wiemy też, że na wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby ma wpływ leczenie podtrzymujące, jak np. w chłoniaku grudkowym. Być może przy dalszym rozwoju medycyny chłoniaki indolentne będą mogły być traktowane jako jedna z chorób przewlekłych.

MT: Czy pacjent po leczeniu wymaga specjalnego postępowania?

A.D.-I.: Pacjenci z chłoniakami o większej złośliwości przychodzą na badania kontrolne pięć lat po leczeniu. W ciągu pierwszych dwóch lat co pół roku wykonujemy TK, a badania kontrolne (badanie podmiotowe i przedmiotowe plus badania krwi) co trzy miesiące. Po dwóch latach, kiedy pacjent jest w remisji, wizyty są coraz rzadsze. Po pięciu latach kończymy obserwację onkologiczną i pacjent może być kontrolowany przez lekarza rodzinnego. U pacjenta będącego w okresie remisji postępowanie jest analogiczne jak u innych pacjentów – należy zwracać uwagę na przeprowadzenie dokładnego wywiadu, ze zwróceniem uwagi na objawy systemowe, badanie fizykalne i badania krwi. Pacjenci naciskają na wykonywanie częstych badań tomografii komputerowej, jednak nie wykazano, aby wpływało to na częstsze wykrywanie wznów chłoniaków. Pacjenci z chłoniakami o mniejszej złośliwości pozostają w obserwacji onkologicznej – u tych chorych wykonuje się powyższe badania oraz badania obrazowe co 6-12 miesięcy oraz w zależności od objawów w celu ustalenia oceny postępu choroby i wskazań (bądź ich braku) do leczenia.