Jak zmniejszyć śmiertelność z powodu raka jelita grubego?

ma prewencja wtórna oparta na badaniach przesiewowych w kierunku raka jelita grubego, które pozwalają na rozpoznanie i leczenie zmian przednowotworowych oraz wczesnych zmian nowotworowych w grupach osób obciążonych pośrednim i podwyższonym ryzykiem raka jelita grubego. W polskich warunkach obowiązuje program badań przesiewowych z wykorzystaniem kolonoskopii obejmujący osoby w wieku 55-64 lat, którym wysyłane są imienne, jednokrotne zaproszenia na badanie. Należy dążyć do jak najszerszej popularyzacji badań przesiewowych i osiągnięcia jak największej na nie zgłaszalności.

Wprowadzenie

Rak jelita grubego jest trzecim najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym na świecie i czwartą przyczyną śmiertelności z powodu choroby nowotworowej. ¹ Odpowiada on za 8% wszystkich zgonów z powodu choroby nowotworowej. ² W Polsce w 2013 roku liczba zachorowań na nowotwory złośliwe jelita grubego wyniosła 17 000; w kolejnych latach obserwuje się ciągły wzrost zachorowań. ³ W 2015 roku w naszym kraju była to trzecia przyczyna zgonu z powodu złośliwej choroby nowotworowej zarówno w grupie mężczyzn, jak i kobiet. ⁴ Zidentyfikowano wiele czynników sprzyjających rozwojowi raka jelita grubego. 3-5% przypadków wiąże się z zaburzeniami genetycznymi prowadzącymi do rozwoju raka, spośród których znane są zdefiniowane mutacje, takie jak w zespole polipowatości gruczolakowatej prowadzące do rozwoju raka w niemal 100% przypadków, inne zespoły polipowatości, zespół Lyncha oraz postaci rodzinnych predyspozycji o nieznanym modelu dziedziczenia, które łącznie stanowią do 20% wszystkich przypadków raka. Inne czynniki ryzyka obejmują nieswoiste choroby zapalne jelit zwiększające ryzyko raka jelita grubego 1,7 do 2,4 raza. ⁵

Rak jelita grubego w zdecydowanej większości przypadków jest tak zwanym nowotworem sporadycznym. ⁶ Zidentyfikowano wiele czynników ryzyka dla tej postaci nowotworu, do których należy wiek – 90% przypadków raka pojawia się po 50 r.ż. ⁷ Inne obejmują takie modyfikowalne czynniki behawioralno-środowiskowe, jak:

• otyłość brzuszna
• nadużywanie alkoholu
• palenie tytoniu
• dieta uboga w błonnik, wapń
• dieta bogata w czerwone i wysoko przetworzone mięso. ⁸

Przyjmuje się, że interwencje w zakresie narażenia behawioralno-środowiskowego mogą zmniejszać ryzyko raka jelita grubego w 50% przypadków. ⁹

W artykule przedstawiono metody mające na celu spowolnienie niekorzystnego trendu, których skuteczność została potwierdzona w badaniach prospektywnych przeprowadzonych z randomizacją lub wynika z zaleceń towarzystw naukowych.

Prewencja

Dysponujemy dwiema strategiami postępowania prowadzącymi do zmniejszenia zapadalności na raka jelita grubego i śmiertelności z jego powodu. Pierwsza oparta jest na prewencji pierwotnej, zmniejszającej czynniki ryzyka sprzyjające rozwojowi raka jelita grubego. Druga dotyczy prewencji wtórnej w grupach średniego i podwyższonego ryzyka raka jelita grubego i polega na wykrywaniu i usuwaniu zmian przednowotworowych i wczesnych zmian nowotworowych w jelicie grubym. ¹⁰

Prewencja pierwotna

Prewencja pierwotna obejmuje populację ogólną o średnim ryzyku zapadalności na raka jelita grubego. Polega na modyfikacji stylu życia, diety bądź chemoprewencji. Jej celem jest ograniczenie skłonności do powstawania gruczolaków, na których podłożu dochodzi do rozwoju raka, oraz samej kancerogenezy. Siła wskazywanych w tym zakresie zaleceń jest jednak ograniczona, ponieważ nie dysponujemy przekonującymi danymi na temat skuteczności zmian stylu życia lub diety w populacji ogólnej. Powodem jest zbyt mała liczba długoterminowych badań dotyczących efektów takiego postępowania lub ich rozbieżne wyniki. ¹¹

Dieta

W przypadku zaleceń dietetycznych nie ma danych na temat długości trwania modyfikacji dietetycznych gwarantujących ich skuteczność i optymalizacji dawki stosowanych suplementacji. Dane płynące z badań epidemiologicznych sugerują korzystny wpływ redukcji masy ciała, zwiększenia aktywności fizycznej, podwyższenia ilości błonnika w diecie, zmniejszenia ilości spożywanego czerwonego lub wysoko przetworzonego mięsa oraz ograniczenia ekspozycji na alkohol etylowy. ¹² Zalecenia dietetyczne podsumowano w tabeli 1.

Tabela 1. Wpływ składników pokarmowych, witamin i mikroelementów na zmniejszenie ryzyka raka jelita grubego

Wapń

Dane płynące z licznych badań wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju raka jelita grubego oraz zmian o typie gruczolaków, na podłożu których dochodzi do rozwoju raka, u osób, których dzienna podaż wapnia wynosi poniżej 700-1000 mg. ^{13, 14} Mechanizm ochronnego działania wapnia opiera się na wiązaniu prokancerogennych wolnych kwasów tłuszczowych i soli żółci oraz hamowaniu proliferacji komórkowej i nasilaniu apoptozy. ¹⁵ Efekt ten widoczny jest szczególnie w przypadku guzów położonych po lewej stronie okrężnicy i odbytnicy. ¹⁶

Witamina D

Od wczesnych lat 80. ubiegłego wieku znany jest antynowotworowy wpływ witaminy D. Polega on na działaniu antyproliferacyjnym, indukującym zróżnicowanie i apoptozę, na działaniu przeciwzapalnym, antymetastatycznym i antyangiogennym. ¹⁷ Dane wskazują, że antykancerogenna dawka witaminy D powinna zapewniać jej stężenie w surowicy większe niż 75 nmol/l, a najlepiej 90-100 nmol/l. ¹⁸ Aby to osiągnąć, suplementacja witaminy D powinna przekraczać 1000 j.m./24 h, czyli jest to wartość większa od obecnie zalecanych.

Dieta bogatobłonnikowa

Od dawna obserwowano mniejszą zapadalność na raka jelita grubego w populacji mieszkańców Afryki. Wiązano to z powszechną tam dietą bogatobłonnikową. Dane płynące z badań prospektywnych dotyczących wpływu diety bogatobłonnikowej na redukcję zapadalności na raka jelita grubego są rozbieżne. Wyniki większości badań nie potwierdzają pozytywnych efektów, ale jest wiele takich, które wskazują na redukcję ryzyka raka wśród osób stosujących dietę bogatą w błonnik, szczególnie pochodzenia zbożowego. ¹⁹ Mechanizm polega na nasileniu produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, w szczególności kwasu masłowego, przez florę bakteryjną rozkładającą produkty bogatobłonnikowe. Na podstawie metaanalizy badań prospektywnych, w której wykazano 10% redukcję ryzyka zapadalności na raka jelita grubego u osób spożywających dodatkowo >10 g błonnika na dobę, w europejskich i amerykańskich badaniach klinicznych uznano dietę bogatobłonnikową za czynnik zmniejszający ryzyko raka jelita grubego. ²⁰

Witamina B

W syntezie DNA ważną rolę odgrywają witaminy z grupy B, w tym kwas foliowy. Niedobór tych witamin powoduje nieprawidłową syntezę DNA, jego zmniejszoną metylację, co może prowadzić do kancerogenezy. Jest to zjawisko spotykane zwłaszcza u osób nadużywających alkoholu.

Tłuszcze

Istnieją dane wskazujące na możliwy wpływ diety zawierającej duże ilości tłuszczów na zwiększone ryzyko raka jelita grubego, czego efektem miałyby być podwyższone prokancerogenne stężenia metabolitów kwasów żółciowych. Wyniki dostępnych badań przeprowadzonych z randomizacją nie potwierdzają jednak ochronnego efektu diety ubogiej w tłuszcze. Pewne znaczenie przyznaje się zwiększeniu ilości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3, jako że wykazano ich korzystny efekt przeciwzapalny i udowodniono zmniejszoną tendencję do tworzenia gruczolaków w jelicie grubym u osób przyjmujących te związki w ilości 2 g/24 h przez co najmniej 6 miesięcy. ²¹

Mięso czerwone i wysoko przetworzone

Niewątpliwym czynnikiem ryzyka raka jelita grubego jest dieta zawierająca czerwone i wysoko przetworzone mięso. Autorzy jednej z metaanaliz wykazali 20% wzrost ryzyka raka jelita grubego na każde zwiększenie ilości czerwonego mięsa o 100 g/24 h i wysoko przetworzonego mięsa o 50 g/24 h. ²² Prokancerogenny mechanizm działania jest różnorodny. Hem zawarty w czerwonym mięsie indukuje stres oksydacyjny, proliferację kolonocytów i endogenne wytwarzanie nitrozamin. ²³ Egzogenne nitrozaminy oraz związki siarki zawarte w wysoko przetworzonym mięsie są z kolei odpowiedzialne za jego niekorzystny efekt prokancerogenny.

Owoce i warzywa

Owoce i warzywa zawierające antykancerogenne substancje wykazują korzystne działanie w zakresie zapobiegania rozwojowi raka jelita grubego. Nie dysponujemy jednak wystarczającymi dowodami płynącymi z prospektywnych badań prowadzonych z randomizacją na poparcie tej tezy. Istnieją pośrednie przesłanki wynikające z metaanaliz sugerujące redukcję ryzyka raka jelita grubego przy spożyciu co najmniej 100 g owoców na dobę i 100-200 g warzyw na dobę. ²⁴

Produkty pełnoziarniste

Istnieją dowody na korzystny efekt diety zawierającej zbożowe produkty pełnoziarniste. Na podstawie badań nie wskazano minimalnej dawki produktów pełnoziarnistych skutkującej redukcją zapadalności na raka jelita grubego, znany jest natomiast mechanizm korzystnego działania tych produktów. Mają one niski indeks glikemiczny, dlatego obniżają stężenie insuliny we krwi i zwiększają insulinowrażliwość. ²⁵ Ma to ograniczający wpływ na wzrost komórek nabłonka jelita grubego. Inne działania wynikają z dużej zawartości błonnika oraz działania wielu antyoksydantów.

Biorąc pod uwagę powyższe zalecenia, najkorzystniejszym modelem dietetycznym sprzyjającym redukcji ryzyka raka jelita grubego jest dieta śródziemnomorska. ²⁶

Leki

Jednym z elementów profilaktyki pierwotnej raka jelita grubego jest stosowanie leków wpływających na redukcję zapadalności na ten rodzaj nowotworu. Należą do nich: kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz postmenopauzalna hormonoterapia zastępcza (tab. 2).

Tabela 2. Zalecenia dotyczące stosowania leków zmniejszających ryzyko raka jelita grubego

Kwas acetylosalicylowy

Rola kwasu acetylosalicylowego oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych wynika z hamowania produkcji prostaglandyn poprzez wpływ na enzymy COX-2 i COX-1. Zauważono podwyższone stężenia prostaglandyn w nowotworowych guzach jelita grubego. W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych wielokrotnie dowiedziono redukcji zapadalności na raka jelita grubego, szczególnie w odniesieniu do raków prawej części jelita, u osób przewlekle leczonych kwasem acetylosalicylowym. ^{27, 28, 29} Efekt ten jest widoczny co prawda po co najmniej 5 latach przewlekłego stosowania kwasu acetylosalicylowego, ale raczej nie zależy od jego dawki. Jest to zachęcająca perspektywa, jeśli weźmiemy pod uwagę szerokie stosowanie tego leku z powodu chorób układu krążenia u osób >65 r.ż., dzięki czemu można uzyskać dodatkowy korzystny efekt terapii. ³⁰

Niewątpliwym ograniczeniem tego rodzaju profilaktyki są działania niepożądane przewlekłego stosowania kwasu acetylosalicylowego, spośród których najistotniejsze dotyczą ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego. Z tego też powodu nie jest to zalecane postępowanie w grupach chorych pośredniego ryzyka raka jelita grubego.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Mniej dowodów na skuteczne działanie w prewencji raka jelita grubego istnieje w odniesieniu do niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Jest to związane z dużą liczbą ich działań niepożądanych, co ogranicza ich powszechne stosowanie. Niemniej dowiedziono korzystny wpływ tych leków na zmniejszenie ryzyka rozwoju gruczolaków jelita grubego, a więc i raka. ^{31, 32}

Postmenopauzalna hormonoterapia zastępcza

Rozbieżne dane uzyskiwane są z badań nad wpływem postmenopauzalnej hormonoterapii zastępczej na rozwój raka jelita grubego. Część z nich wskazuje na redukcję ryzyka raka jelita grubego odpowiednio o 30% ³³ i 23%, ³⁴ inne nie potwierdzają tego efektu. ³⁵ Interesujące wnioski płyną z badania opartego na populacyjnych rejestrach norweskich. Wykazano w nim korzystny efekt hormonoterapii zastępczej, szczególnie leczenia opartego na preparatach estrogenowych, w zakresie redukcji częstości występowania raka jelita grubego w sumie o 12%, raka miejscowo zaawansowanego o 19%, a raka z przerzutami o 21%. ³⁶ Można zatem wysunąć wniosek, że hormonoterapia ma większy wpływ na zaawansowanie raka niż na ryzyko jego wystąpienia. W patogenezie tego zjawiska wskazuje się rolę receptora estrogenowego, który reguluje naprawę DNA, nasila apoptozę, hamuje progresję nowotworu i proliferację komórkową.

Prewencja wtórna

Zasadniczym celem profilaktyki wtórnej raka jelita grubego jest wykrywanie i usuwanie zmian przednowotworowych lub nowotworów we wczesnej fazie zaawansowania, co gwarantuje wyleczenie, a więc redukcję śmiertelności z powodu raka. ³⁷ Profilaktykę wtórną stosuje się u osób zarówno pośredniego, jak i podwyższonego ryzyka raka jelita grubego, co determinuje częstotliwość, moment rozpoczęcia i charakter nadzoru. Narzędzia wykorzystywane w ramach badań przesiewowych w kierunku raka jelita grubego obejmują:

• kolonoskopię
• sigmoidoskopię
• test gwajakolowy na krew utajoną w kale (gFOBT – guaiac fecal occult blood test)
• test immunologiczny na krew utajoną w kale (FIT – fecal immunochemical test)
• kolonografię metodą tomografii komputerowej (TK)
• nieinwazyjny test DNA w kierunku raka jelita grubego.

Jedynie w odniesieniu do gFOBT i sigmoidoskopii dysponujemy twardymi dowodami na ich wpływ na redukcję śmiertelności z powodu raka jelita grubego. ^{38, 39} Co dziwne, nie mamy takich dowodów w odniesieniu do prawdopodobnie najskuteczniejszej metody pozwalającej na usuwanie gruczolaków i wczesnych zmian złośliwych, jaką jest kolonoskopia. W Europie trwają duże, wieloletnie, prospektywne badania, których celem jest określenie wpływu kolonoskopii na zmniejszenie śmiertelności z powodu raka jelita grubego. Polska bierze udział w jednym z tych badań.

Wybór metody nadzoru, częstość jego stosowania, moment rozpoczęcia i zakończenia różnią się w zależności od kraju. W Polsce od 2000 roku obowiązuje program badań przesiewowych w kierunku raka jelita grubego oparty na badaniu kolonoskopowym. Od 2012 roku osobom w wieku 55-64 lat wysyłane są imienne zaproszenia na badanie kolonoskopowe, a możliwość jego wykonania u osób niezaproszonych rozpatrywana jest w wybranych ośrodkach dla osób w wieku 50-65 lat lub 40-49 w przypadku pacjentów, u których w wywiadzie zanotowano zachorowanie na raka jelita grubego wśród krewnych I stopnia. Program ten służy osiągnięciu redukcji zachorowalności na raka jelita grubego o 60% do nawet 90%. Podstawowym warunkiem osiągnięcia takiej skuteczności jest zgłaszalność pacjentów na badanie, która wciąż jest niezadowalająca, a należy podkreślić, że badanie przesiewowe pozostaje najlepszą metodą walki z rakiem jelita grubego. Osobne wytyczne nadzoru skierowane są do osób z grup podwyższonego ryzyka raka jelita grubego, czyli do chorych z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit, zespołem Lyncha, rodzinnym występowaniem raka jelita grubego czy z zespołem polipowatości gruczolakowatej. W Polsce nie odbiegają one od zasad obowiązujących na świecie.

Podsumowanie

Zidentyfikowano wiele substancji i składników dietetycznych, które korzystnie wpływają na redukcję zachorowalności i śmiertelności z powodu raka jelita grubego. Siła zaleceń dotyczących ich stosowania nie jest wystarczająca, by w sposób zdecydowany wprowadzić je w populacji osób o pośrednim ryzyku raka jelita grubego. W związku z tym podstawową metodą prowadzącą do zmniejszenia śmiertelności z powodu raka jelita grubego powinien pozostać program badań przesiewowych, czyli w polskich warunkach wykonywanie przesiewowej kolonoskopii. Wszelkie wysiłki instytucji państwowych i towarzystw medycznych powinny iść w kierunku zwiększenia zgłaszalności na badania przesiewowe, która obecnie wciąż nie jest satysfakcjonująca.