HIV – terapia dwulekowa

porównywalny do czasu przeżycia populacji ogólnej. Zastosowanie w ostatnich latach nowoczesnych leków antyretrowirusowych (ARV – antiretroviral therapy), charakteryzujących się nie tylko wysoką skutecznością, lecz także bezpieczeństwem, dających możliwość utrzymania u większości pacjentów poziomu kwasu rybonukleinowego (RNA – ribonucleic acid) HIV poniżej progu wykrywalności (<50 kopii/ml), pozwala zapobiec destrukcji układu immunologicznego i związanym z tym ciężkim powikłaniom infekcyjnym, schorzeniom nowotworowym czy patologiom z zakresu ośrodkowego układu nerwowego ^{1, 2} . Coraz śmielej zaczynamy ustalać także inne, bardzo ambitne priorytety w opiece nad osobami zakażonymi HIV. W 2017 r. HIV Medicine Association (HIVMA) oficjalnie ogłosiło konsensus dotyczący U = U (undetectable equal untransmittable, czyli: niewykrywalny równa się niezakaźny), według którego osoba zakażona HIV mająca niewykrywalną wiremię nie przenosi tego wirusa. Pozwoliły na to dane z badań przeprowadzonych w latach 2008-16 wykazujące zerowe ryzyko transmisji zakażenia w przypadku >100 000 kontaktów seksualnych bez zabezpieczenia (kobieta–mężczyzna [K–M], mężczyzna–mężczyzna [M–M]), w których partner zakażony HIV miał niewykrywalną wiremię przez dłuższy czas ³ . Leczenie antyretrowirusowe okazuje się więc najskuteczniejszą metodą zapobiegającą transmisji wirusa (treatment as prevention) ^{1, 2, 3} . W tym samym roku w programie United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) przedstawiono strategię „90-90-90”, która zakładała, że do 2020 r. 90% osób zakażonych HIV na świecie zostanie zdiagnozowanych, 90% z nich otrzyma cART, a 90% leczonych będzie miało niewykrywalną wiremię HIV. Takie postępowanie miało przyczynić się do ograniczenia transmisji tego wirusa w populacji i do zakończenia epidemii HIV jako publicznego problemu zdrowotnego do 2030 r. W ostatnim okresie jako dodatkowy cel postawiono sobie kolejną wartość 90 – 90% osób skutecznie leczonych antyretrowirusowo z zachowaną dobrą jakością życia. Zwłaszcza w tym aspekcie nowa strategia cART obalająca dotychczasowe dogmaty i dająca możliwość zastosowania skutecznego leczenia z wykorzystaniem nie trzech, jak dotychczas, lecz dwóch leków ARV, pozwalająca tym samym na zminimalizowanie odległych działań niepożądanych dożywotnio prowadzonej terapii, wydaje się bardzo ważnym narzędziem ⁴ . Niestety pojawienie się pandemii SARS-CoV-2 i związane z nią (obserwowane na całym świecie) pogorszenie opieki nad pacjentami ze schorzeniami przewlekłymi spowodują, że cele, które zaczęliśmy już skutecznie realizować, najprawdopodobniej będą trudne do osiągnięcia.

Rozpoczynanie terapii antyretrowirusowej

Wytyczne dotyczące rozpoczynania cART wielokrotnie się zmieniały. Przez wiele lat decyzja o wprowadzeniu terapii była uwarunkowana występowaniem ciężkich schorzeń współistniejących związanych z zakażeniem HIV (chorób wskaźnikowych zespołu nabytego niedoboru odporności [AIDS – acquired immunodeficiency syndrome]), poziomem limfocytów CD4 i wiremii HIV. Lepsze poznanie patomechanizmów choroby, w tym roli aktywacji układu immunologicznego w rozwoju powikłań związanych z zakażeniem, a także wprowadzanie coraz to nowocześniejszych preparatów, często złożonych, pozwalających na przyjmowanie jednej tabletki raz dziennie, cechujących się wysoką skutecznością i profilem bezpieczeństwa, spowodowało, że w ostatnich latach cART rozpoczynamy u wszystkich osób, u których zdiagnozowano zakażenie, niezależnie od poziomu limfocytów CD4 i wiremii HIV ^{1, 2, 5} . W wielu badaniach wykazano, że taka strategia powoduje zmniejszenie częstości występowania powikłań infekcyjnych i nieinfekcyjnych oraz śmiertelności. Dodatkowo udokumentowano, że szybkie rozpoczęcie cART, definiowane jako podanie leków w ciągu tygodnia od ustalenia rozpoznania, wiąże się z lepszą współpracą ze strony pacjenta, krótszym czasem potrzebnym do uzyskania supresji wiremii HIV (HIV RNA <50 kopii/ml) oraz zwiększoną skutecznością wirusową prowadzonego leczenia ^{2, 6} . W szczególnych sytuacjach, związanych z występowaniem niektórych ciężkich zakażeń oportunistycznych, na przykład gruźlicy czy kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, wdrożenie leków ARV powinno zostać odroczone ^{2, 5} . Szczególną grupę pacjentów stanowią osoby zakażone HIV, u których mimo niestosowania terapii poziom wiremii HIV jest niewykrywalny (tzw. elite controllers). U nich można opóźnić leczenie, aczkolwiek istnieją przesłanki, że również w tej sytuacji szybkie zastosowanie cART może się przyczynić do zmniejszenia aktywacji układu immunologicznego i zapobiec w przyszłości powikłaniom, zwłaszcza ze strony układu sercowo-naczyniowego ⁵ .

W ostatnim czasie w praktyce klinicznej coraz częściej rozważamy zastosowanie strategii określanej jako „the same day ART”, w której terapię antyretrowirusową rozpoczyna się niezwłocznie, w trakcie pierwszej wizyty pacjenta w poradni ^{5, 6, 7} . Musimy pamiętać, że nie zwalnia nas to od konieczności dokładnej oceny stanu pacjenta i przeprowadzenia niezbędnych badań laboratoryjnych. W tym przypadku nie czekamy jednak z podaniem leków ARV na uzyskanie wyników, a jeżeli zaistnieje taka konieczność, w ciągu kolejnych wizyt modyfikujemy początkowe postępowanie. Strategia „test and treat” (testuj i lecz) jest możliwa tylko w przypadku zastosowania leków ARV o wysokiej barierze genetycznej, w stosunku do których ryzyko powstania mutacji warunkujących lekooporność jest minimalne ^{5, 6, 7} . W tabeli 1 przedstawiono zasady oceny pacjenta rozpoczynającego leczenie w trakcie pierwszej wizyty w poradni.

Tabela 1. Ocena pacjenta rozpoczynającego leczenie według strategii „the same day ART” (opracowanie własne)

Należy jednak pamiętać o potencjalnych ograniczeniach związanych ze strategią rozpoczynania cART niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania, w trakcie pierwszej wizyty. Należą do nich m.in. niedostosowanie dawek leków ARV w przypadku nierozpoznanej niewydolności nerek czy uszkodzenia wątroby oraz brak możliwości wykluczenia w trakcie pierwszej wizyty schorzeń oportunistycznych, które wymagają opóźnionego włączenia terapii ⁷ . Istotne są również ograniczenia czasowe utrudniające zdobycie zaufania pacjenta w trakcie pierwszego spotkania, a przez to poznanie wszystkich uwarunkowań związanych ze stylem życia czy przyjmowaniem środków psychoaktywnych (np. chemseks [celowe przyjmowanie określonych środków psychoaktywnych przed kontaktem seksualnym lub podczas niego – przyp. red.]), co z kolei może istotnie wpływać na współpracę będącą podstawą skutecznej terapii. Wyzwanie może też stanowić organizacja pracy poradni prowadzącej leczenie według strategii „the same day ART”, która powinna zapewnić wsparcie psychologa, pracowników socjalnych i łatwy dostęp do lekarza prowadzącego terapię.

Czynniki wpływające na dobór terapii antyretrowirusowej

Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami, w tym Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (PTN AIDS), przy wyborze pierwszego schematu leczenia najistotniejsza jest jego skuteczność, która pozwoli na długotrwałe zahamowanie replikacji HIV ^{2, 5} . Dodatkowo należy wziąć pod uwagę: schorzenia współistniejące, wiek chorego, możliwe interakcje lekowe i profil lekooporności. Dożywotnio prowadzone leczenie antyretrowirusowe wymaga optymalnej współpracy ze strony pacjenta, która jest jednym z ważniejszych czynników warunkujących skuteczność terapii. W związku z tym przed podjęciem decyzji o wyborze leków ARV konieczne jest poznanie stylu życia pacjenta i zebranie wywiadu dotyczącego przyjmowania środków psychoaktywnych, w tym chemseksu. Wreszcie nie bez znaczenia jest koszt prowadzonej terapii. Istotne elementy wpływające na dobór terapii ARV przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1. Czynniki wpływające na dobór terapii ARV (opracowanie własne)

Podstawy skojarzonej terapii antyretrowirusowej

Przez ponad 20 lat podstawową zasadą leczenia antyretrowirusowego było stosowanie trzech leków z dwóch różnych grup. Do tej pory podstawę terapii, tzw. backbone, stanowiły zawsze dwa leki z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside reverse transcriptase inhibitors) hamujące zależną od RNA polimerazę DNA (tzw. odwrotną transkryptazę) ¹ . Jako trzeci lek początkowo najczęściej stosowany był inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Leki z tej grupy działają na późnym etapie replikacji HIV. Hamując wirusowy enzym proteazę, powodują, że nowe wiriony nie są w stanie dojrzeć i przestają być zakaźne. Inhibitory proteazy cechuje duża skuteczność w hamowaniu replikacji HIV i wysoka bariera genetyczna. Niestety ich stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań metabolicznych, w tym hipercholesterolemii i insulinooporności ^{1, 5} . Drugą grupą leków od wielu lat stosowaną w cART w połączeniu z NRTIs są nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs – non-NRTIs), które w innym mechanizmie niż NRTIs hamują proces transkrypcji wirusowego RNA. Preparaty te są najczęściej dobrze tolerowane przez pacjentów, cechuje je jednak niska bariera genetyczna związana z większym ryzykiem wystąpienia lekooporności, zwłaszcza przy suboptymalnej współpracy ze strony pacjenta. Problemem jest również pojawiająca się często w przypadku niepowodzenia wirusologicznego [nieskuteczności terapii antyretrowirusowej – przyp. red.] krzyżowa oporność na leki z innych grup, co może utrudnić dobór kolejnego schematu. W ostatnim okresie najczęściej stosowaną w praktyce klinicznej i rekomendowaną przez wytyczne grupą leków, którą łączymy z NRTIs, są inhibitory integrazy (INSTIs – integrase strand transfer inhibitors) hamujące proces integracji wirusowego DNA. Integraza jest swoista dla wirusa, stąd wybiórcze działanie leków z tej grupy. Inhibitory integrazy, zwłaszcza II generacji, cechuje wysoka skuteczność w hamowaniu replikacji HIV, wysoka bariera genetyczna i bardzo dobry profil bezpieczeństwa ² .

W ostatnich latach pojawiła się nowa, aktualnie rekomendowana przez wszystkie wytyczne opcja terapeutyczna opierająca się na stosowaniu dwóch leków antyretrowirusowych działających na dwóch różnych etapach replikacji wirusa: INSTI II generacji – dolutegrawiru (DTG) w połączeniu z NRTI – lamiwudyną (3TC) ⁴ . W tabeli 2 zestawiono zalecane schematy leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych antyretrowirusowo ² .

Tabela 2. Zalecane schematy pierwszego wyboru u pacjentów dotychczas nieleczonych antyretrowirusowo²

Terapia dwulekowa – nowa strategia leczenia antyretrowirusowego

Pojawienie się wśród leków antyretrowirusowych dolutegrawiru, INSTI II generacji będącego nowoczesnym preparatem o wysokiej barierze genetycznej, niskim ryzyku wystąpienia interakcji z innymi preparatami oraz wysokim profilu bezpieczeństwa, stało się podstawą do wykonania kroku wstecz, ale tylko pozornie, ponieważ jednocześnie dało nam możliwość zastosowania dwóch zamiast trzech leków, dzięki czemu przesuwamy się do przodu w realizacji celów związanych z terapią osób zakażonych HIV ^{4, 8} . Dostępne wyniki badań i zdobyte już przez nas doświadczenie kliniczne wskazują, że zastosowanie dolutegrawiru z lamiwudyną pod postacią jednej tabletki przyjmowanej raz dziennie pozwala nie tylko nadal skutecznie leczyć pacjentów, lecz także ograniczyć długoterminowe działania niepożądane oraz koszty cART, co ma niemałe znaczenie dla systemu opieki zdrowotnej na całym świecie ^{4, 8, 9} .

Dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną podobnie jak terapia trójlekowa hamuje replikację HIV na dwóch etapach, wpływając na proces integracji i transkrypcji wirusa. Dobrze dobrany połowiczny czas eliminacji obu leków powoduje, że terapia może być stosowana raz na dobę, co przy możliwości przyjmowania preparatu złożonego oznacza dla pacjenta wygodę i stanowi ważny element zapewniający odpowiednią współpracę. Biorąc pod uwagę codzienną praktykę, istotne jest, że dzięki wysokiej barierze genetycznej DTG nawet w przypadku niepowodzenia wirusologicznego rzadko jest obserwowane pojawienie się mutacji warunkujących lekooporność ^{4, 8, 9} .

Podstawą do obalenia dotychczasowego dogmatu trójlekowej terapii antyretrowirusowej były wyniki dwóch wieloośrodkowych badań – GEMINI-1 i GEMINI-2. Prowadzono je z podwójną ślepą próbą, miały pełną moc statystyczną i wzięło w nich udział ponad 1400 pacjentów ¹⁰ . Uzyskane wyniki wykazały, że schemat dwulekowy DTG + 3TC jest nie mniej skuteczny niż trójlekowy z wykorzystaniem dolutegrawiru i dizoproksylu tenofowiru (TDF)/emtrycytabiny (FTC) w terapii pacjentów dotychczas nieleczonych. Wykazano także wysoką barierę genetyczną terapii dwulekowej i niski wskaźnik występowania klinicznego niepowodzenia wirusologicznego w obserwacji prowadzonej do 144 tygodnia ¹⁰ . Bezpieczeństwo i tolerancja były podobne dla obu grup, jednak w grupie leczonej DTG + 3TC obserwowano niższy wskaźnik działań niepożądanych związanych z terapią oraz lepsze parametry funkcji nerek i markerów obrotu kostnego ^{9, 10} .

Z kolei zaprezentowane m.in. w trakcie konferencji HIV Glasgow 2020 wyniki badania TANGO dotyczącego możliwości zastosowania terapii dwulekowej (DTG + 3TC) u pacjentów dotychczas skutecznie leczonych schematem trójlekowym z wykorzystaniem alafenamidu tenofowiru (TAF) wskazują na skuteczność i bezpieczeństwo takiego postępowania ¹¹ . Wyniki z 96 tygodnia badania TANGO wykazały, że w populacji pacjentów z supresją wiremii HIV (HIV RNA <50 kopii/ml) zmiana leczenia na preparat jednotabletkowy DTG + 3TC była równoważna z kontynuacją terapii opartej na TAF. Nie stwierdzono potwierdzonych niepowodzeń wirusologicznych w grupie DTG + 3TC ani rozwoju oporności w żadnej z leczonych grup. Profil bezpieczeństwa DTG + 3TC był zbieżny z danymi rejestracyjnymi, a wskaźnik działań niepożądanych w okresie obserwacji po 48 tygodniu – podobny w obu badanych grupach. Wyniki badania TANGO wskazują, że DTG + 3TC stanowi ważną opcję zmiany schematu leczenia, która pozwoli na ograniczenie toksycznego działania leków i redukcję kosztów terapii ^{11, 12, 13} .

Bardzo interesujące z punktu widzenia możliwości zastosowania DTG + 3TC w strategii szybkiego włączania terapii ARV są z kolei wyniki badania STAT, które również zaprezentowano podczas konferencji w Glasgow ¹⁴ . W badaniu tym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo terapii dwulekowej w grupie pacjentów z nowo zdiagnozowanym zakażeniem HIV, u których leczenie wdrażano niezwłocznie, przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, w trakcie pierwszej wizyty. Biorąc pod uwagę, że terapię rozpoczynamy, nie znając poziomu HIV RNA, który w przypadku ostrej choroby retrowirusowej może być bardzo wysoki, i wyników badań serologicznych, w tym dotyczących zakażenia HBV, takie postępowanie dla klinicysty może wydawać się ryzykowne. Niemniej wyniki badania STAT wskazują na użyteczność, skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania DTG + 3TC w strategii „test and treat”, co stanowi kolejny ważny argument za prowadzeniem terapii dwulekowej u pacjentów rozpoczynających cART. Istotne jest, że w zaprezentowanym badaniu wykazano dobrą skuteczność DTG + 3TC w różnych przedziałach wiremii HIV (80% pacjentów w badaniu z HIV RNA >1 mln kopii/ml) oraz niewystępowanie przypadków oporności związanej z leczeniem. Również wskaźnik konieczności modyfikacji leczenia był niski (6%, n = 8/131) (dane pochodzą z badania do 24 tygodnia). Wykazano, że niezbędne modyfikacje w sytuacji stwierdzenia wcześniejszej oporności lub koinfekcji wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV – hepatitis B virus) można przeprowadzić bezpiecznie, po niezwłocznym rozpoczęciu terapii DTG + 3TC ¹⁴ .

Podsumowanie

Skojarzona terapia antyretrowirusowa jest skuteczną metodą zapobiegającą progresji zakażenia HIV do pełnoobjawowego AIDS i zmniejsza częstość występowania ciężkich powikłań i zgonów. Od ponad 20 lat podstawową zasadą prowadzenia terapii było stosowanie trzech leków z dwóch różnych grup. Wprowadzenie do leczenia dolutegrawiru, INSTI II generacji cechującego się dużą skutecznością, wysoką barierą genetyczną i dobrym profilem bezpieczeństwa, pozwoliło zmienić dotychczasowy dogmat i oprzeć leczenie HIV na dwóch lekach działających na dwóch etapach replikacji wirusa. Wyniki przeprowadzonych badań GEMINI-1 i GEMINI-2 oraz TANGO potwierdzają, że połączenie DTG i 3TC stanowi opcję skuteczną zarówno w przypadku rozpoczynania leczenia ARV, jak i zmiany postępowania u pacjentów dotychczas skutecznie stosujących schemat trzylekowy.