Co znajdziesz w artykule?
  • Przedwczesne wygasanie czynności jajników obejmuje brak miesiączki przez co najmniej cztery miesiące przed 40 r.ż.; towarzyszy mu podwyższone stężenie FSH i obniżone stężenie estradiolu
  • Wczesna menopauza to ustanie miesiączkowania w 40-44 r.ż.
  • Zaburzenia te wiążą się z niepłodnością, objawami wazomotorycznymi i urogenitalnymi oraz wieloma niekorzystnymi konsekwencjami zdrowotnymi, które przekładają się na obniżoną jakość życia, gorsze funkcjonowanie społeczne, a także zwiększoną chorobowość i śmiertelność w tej grupie kobiet
Spis treści

Problemy wczesnej menopauzy (EM – early menopause) i przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF – premature ovarian failure) nabierają w dzisiejszych czasach coraz większego znaczenia społecznego w związku ze stale podwyższającym się wiekiem, w którym kobiety w krajach rozwiniętych decydują się na macierzyństwo. Należy jednak pamiętać, iż EM/POF to nie tylko problem niepłodności. Schorzenia te wiążą się z wieloma udokumentowanymi niekorzystnymi krótko- i długoterminowymi konsekwencjami

zdrowotnymi, które przekładają się na obniżoną jakość życia, a także zwiększoną chorobowość i śmiertelność w tej grupie kobiet 1, 2, 3 . Niniejszy artykuł jest przeglądem aktualnej wiedzy dotyczącej definicji, epidemiologii, przyczyn, objawów klinicznych i metod diagnostyki EM/POF.

Definicja

Menopauzę definiuje się jako permanentne ustanie miesiączkowania spowodowane utratą czynności jajników. Moment ustania miesiączkowania ustala się retrospektywnie po 12 miesiącach niewystępowania miesiączki. Przedwczesne wygasanie czynności jajników jest schorzeniem charakteryzującym się dysfunkcją jajnika (pod względem reprodukcyjnym i hormonalnym) w związku ze zmniejszeniem liczby pęcherzyków jajnikowych, do którego dochodzi przed ukończeniem 40 r.ż. Definiuje się je jako niewystępowanie miesiączki przez co najmniej cztery miesiące u kobiety przed 40 r.ż., któremu towarzyszy podwyższone stężenie hormonu folikulotropowego (FSH – follicle stimulating hormone) (zwykle >40 j.m./l, oznaczone dwukrotnie w odstępie miesiąca) i obniżone stężenie estradiolu (<50 pg/ml) 3 . Wczesną menopauzę definiuje się jako ustanie miesiączkowania u kobiety między 40 a 44 r.ż. 4

Epidemiologia

Średni wiek kobiety, u której dochodzi do menopauzy, to 51 lat (zakres 40-60 lat). Wczesna menopauza lub POF jest częstą przyczyną niepłodności, która występuje u ok. 1% kobiet przed 40 r.ż. oraz u 0,1% kobiet przed 30 r.ż. U 25% kobiet z POF wygaśnięcie czynności jajników nie ma charakteru trwałego 2 . Szansa na spontaniczną ciążę u kobiety spełniającej kryteria POF wynosi 4-10% 5, 6 .

Objawy

Wczesna menopauza i POF mają istotne konsekwencje fizjologiczne i psychologiczne dla zdrowia kobiety. Do objawów powyższych schorzeń należy niewystępowanie owulacji i miesiączki. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić ciążę oraz inne schorzenia prowadzące do wtórnego braku miesiączki (zespół policystycznych jajników, choroby podwzgórza i przysadki). Biochemicznie natomiast obserwuje się wysokie stężenia gonadotropin przy niskich wartościach estradiolu (hipogonadyzm hipergonadotropowy). Klinicznie stwierdza się niepłodność i cechy typowe dla hipoestrogenizmu. Kobieta może odczuwać objawy wazomotoryczne (uderzenia gorąca, nocne poty, kołatanie serca, bóle głowy) 2 .

Hipoestrogenizm u kobiet z EM/POF powoduje zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD – bone mineral density), głównie w obrębie kręgosłupa lędźwiowego, ale także szyjki kości udowej. Obniżone stężenie estrogenów ma wpływ na funkcję osteoklastów i osteoblastów, co prowadzi do zaburzenia architektury kości. Hipoestrogenizm powoduje wzrost liczby limfocytów B wykazujących ekspresję RANKL w szpiku, co pobudza osteoklasty i prowadzi do utraty masy kostnej, w większym stopniu kości beleczkowej niż korowej. Skutkuje to zwiększonym ryzykiem złamań osteoporotycznych 7 .

W przebiegu POF następuje pogorszenie funkcji neuropsychicznych (zaburzenia pamięci i koncentracji, drażliwość, bezsenność, obniżony nastrój i samoocena, zwiększone ryzyko rozwoju demencji) 8 . W przypadku gdy POF ma podłoże genetyczne, należy liczyć się z tym, że to ono może leżeć u podłoża deficytów neurologicznych, a nie jest to wyłącznie wpływ niedoboru estrogenów na układ nerwowy 2 .

U kobiet z EM/POF bardzo często stwierdza się również objawy urogenitalne – występują one u ponad 50% kobiet po menopauzie, choć dane te mogą być niedoszacowane. Należą do nich: atrofia, świąd, suchość i podrażnienia błony śluzowej pochwy, co może skutkować dyspareunią (ból odczuwany podczas stosunku seksualnego) oraz innymi zaburzeniami funkcji seksualnych 2 . Pacjentki skarżą się także na objawy dyzuryczne i zwiększoną częstość oddawania moczu. Nie stwierdzono natomiast podwyższonego ryzyka nietrzymania moczu 2 . Objawy urogenitalne negatywnie wpływają na sprawność seksualną. Pacjentki mają zmniejszone libido i obniżoną pobudliwość seksualną 1 . Przypuszcza się, że za obniżoną satysfakcję z życia seksualnego odpowiada niedobór nie tylko estrogenów, lecz także androgenów, który wynika z atrofii kory jajnika (dotyczy zwłaszcza pacjentek po chemioterapii) 9, 10 .

U 10% do 30% pacjentek z POF występują schorzenia współistniejące o etiologii autoimmunizacyjnej, najczęściej niedoczynność tarczycy. Nawet do 24% pacjentek z POF ma dodatnie miano przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (aTPO – anti-thyroid peroxidase), a jawna klinicznie niedoczynność tarczycy rozwinie się u 8-20% 2 . Relatywnie często POF współistnieje z autoimmunizacyjną niedoczynnością kory nadnerczy (chorobą Addisona). Przeciwciała przeciwko 21-hydroksylazie stwierdza się u 3,2% pacjentek z POF 2 . Szacuje się, że u ok. 10% pacjentów z chorobą Addisona rozwinie się POF 5-14 lat przed ujawnieniem niedoczynności kory nadnerczy. POF może współistnieć również z innymi patologiami o etiologii autoimmunizacyjnej, takimi jak autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej (APS – autoimmune polyendocrine syndrome). W przypadku APS typu 1 poza chorobą Addisona występuje: niedoczynność przytarczyc, drożdżyca błon śluzowych i skóry oraz dystrofia ektodermalna, a POF przejawiające się w postaci pierwotnego braku miesiączki występuje u 60% pacjentek. Z kolei APS typu 2 cechuje występowanie niedoczynności kory nadnerczy i innych endokrynopatii z autoimmunizacji bez wykładników niedoczynności przytarczyc, a POF obserwuje się ze zmienną częstotliwością. U pacjentek z POF wykazano zwiększone ryzyko tocznia rumieniowatego układowego i reumatoidalnego zapalenia stawów. Ponadto opisano związek POF z takimi schorzeniami, jak: cukrzyca typu 1, niedoczynność przytarczyc, niedoczynność przysadki, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość złośliwa, bielactwo, łysienie plackowate, celiakia, zapalenia jelit, pierwotna marskość żółciowa wątroby, kłębuszkowe zapalenie nerek, stwardnienie rozsiane, zespół Sjögrena, miastenia 11 .

Przyczyny

W większości przypadków przyczyna EM/POF pozostaje nieustalona (schorzenia idiopatyczne). Najczęstsze znane przyczyny wymieniono poniżej.

Przyczyny genetyczne

Przyczyny genetyczne są identyfikowane u 7% pacjentek z POF. W większości obejmują nieprawidłowości w zakresie chromosomu X. Należą do nich zarówno aneuploidie, jak i mutacje punktowe. Wśród nich występuje monosomia X (zespół Turnera) i różne formy mozaikowe. U większości kobiet stwierdza się dysgenezję gonad z pierwotnym brakiem miesiączki i utratą rezerwy jajnikowej jeszcze przed okresem dojrzewania. Wykazano, że delecja rejonu Xp11.2-p22.1 jest kluczowa dla występowania POF w przebiegu zespołu Turnera. W postaciach mozaikowych objawy kliniczne są łagodniejsze, a pacjentki mogą miesiączkować wiele lat przed wystąpieniem POF. Podobnie POF może być skorelowane z trisomią (47,XXX) i tetrasomią X (48,XXXX). Do innych schorzeń genetycznych związanych z występowaniem POF należy zespół łamliwego chromosomu X wynikający z obecności permutacji genu FMR1. Uważa się, że jest on najpowszechniej związany z POF. Choroba objawia się upośledzeniem umysłowym, problemami emocjonalnymi i nadreaktywnością z deficytem uwagi. Może dotyczyć nawet 7% przypadków sporadycznego i 21% rodzinnie występującego POF. Innymi genami odpowiedzialnymi za dysgenezję gonad zlokalizowanymi na chromosomie X, których uszkodzenie może prowadzić do POF, są: USP9X, ZFX, BMP15, POF2, DIAH2 i DACH2. Przedwczesne wygasanie czynności jajników wiązano również z mutacjami w obrębie szeregu genów autosomalnych, tj.: FSHR, GNAS, FOXL2, GALT, NOBOX, SF1, GDF1, AIRE, STAR, CYP17A1, CYP19A1, eIF2B, NOG, ATM, POLG, PMM1, BMPR1B i GJA4 3, 12 . Szczególnym przykładem jest mutacja w obrębie genu GALT, związana z występowaniem choroby metabolicznej – galaktozemii. Łagodniejsze formy choroby charakteryzują się występowaniem opóźnienia umysłowego, zaćmy i hepatomegalii, początkowo mogą też nie powodować jakichkolwiek objawów. U pacjentów może także występować hipogonadyzm hipergonadotropowy, który objawia się pierwotnym brakiem miesiączki z opóźnieniem dojrzewania lub wtórnym brakiem miesiączki z POF. Zaburzenie funkcji jajników może przybierać formę przejściową, z naprzemiennym występowaniem cech POF i powrotem cykli owulacyjnych. Ciężkość przebiegu choroby zależy od rodzaju mutacji i rezydualnej aktywności enzymu GALT. Przypuszcza się, że do pogarszania funkcji jajnika przyczynia się akumulacja galaktozy i toksycznych produktów jej metabolizmu 3 .

Warto nadmienić, że wiek wystąpienia menopauzy jest parametrem silnie uwarunkowanym dziedzicznie (wiek menopauzy u kobiety często pokrywa się z wiekiem ostatniej miesiączki u jej matki).

Przyczyny jatrogenne

Wiele pacjentek doświadcza EM/POF w związku z przeprowadzonymi w przeszłości zabiegami medycznymi. Wśród czynników ryzyka EM/POF wymienia się: stan po operacjach jajnika i miednicy mniejszej oraz przebytą radio- i chemioterapię. Skuteczność chemio- i radioterapii opiera się na ich destrukcyjnym wpływie na komórki szybko dzielące się. Prowadzą one do akumulacji mutacji w DNA i aktywują zmiany apoptotyczne w oocytach. Histologicznie chemioterapeutyki powodują niszczenie unaczynienia jajnika, włóknienie korowe i redukcję liczby pęcherzyków. Stopień zniszczenia jajników pod wpływem chemioterapii zależy od jej rodzaju, wieku pacjentki w trakcie leczenia, przyjętej dawki oraz wyjściowej rezerwy jajnikowej. Największe prawdopodobieństwo wywołania POF dotyczy chemioterapeutyków alkilujących. Należy do nich cyklofosfamid; jego stosowanie skutkuje 40% ryzykiem rozwoju POF. Do innych preparatów działających silnie owariotoksycznie należą: melfalan, dakarbazyna, busulfan i chlorometyna. Umiarkowaną toksycznością w stosunku do żeńskich gonad charakteryzują się natomiast: cysplatyna, karboplatyna i doksorubicyna. Niskie ryzyko uszkodzenia jajników występuje zaś po leczeniu winkrystyną, metotreksatem, bleomycyną, merkaptopuryną i winblastyną 13 . Ludzkie komórki jajowe są również wrażliwe na oddziaływanie promieniowania. Szacowana średnia dawka letalna wynosi >2 Gy. Skutki radioterapii zależą od wieku pacjentki w czasie ekspozycji na promieniowanie i jego dawki. Przyjęte dawki, po których u ponad 97,5% kobiet rozwija się EM/POF, kształtują się następująco: 20,3 Gy przy narodzinach, 18,4 Gy w wieku 10 lat, 16,5 Gy w wieku 20 lat, 14,3 Gy w wieku 30 lat i zaledwie 6 Gy u kobiet powyżej 40 r.ż. Szacuje się, że nawet dawka powyżej 0,06 Gy może spowodować dysfunkcję jajników, podczas gdy dawka powyżej 8 Gy skutkuje nieodwracalną utratą funkcji gonad 3 .

W prewencji uszkodzenia jajników w przebiegu chemioterapii stosuje się analogi gonadoliberyny (GnRH), które prowadząc do supresji gonadotropin i zmniejszając ukrwienie narządów rodnych, wykazują działanie protekcyjne w odniesieniu do zachowania płodności. W wybranych ośrodkach istnieje możliwość krioprezerwacji tkanki jajnika czy embrionów przed planowanym leczeniem. Pacjentki poddawane terapii onkologicznej należy poinformować o jej możliwym wpływie na płodność oraz działaniach pozwalających na zapobieganie tym skutkom. U kobiet leczonych z powodu raka piersi chemioterapia prowadzi zwykle do nieodwracalnych zmian w jajnikach, z kolei podawanie inhibitorów aromatazy i agonistów GnRH co prawda wywołuje objawy wypadowe, jednak upośledzenie czynności jajników może być odwracalne.

Niekorzystne czynniki środowiskowe

Dotychczas zidentyfikowano blisko sto substancji, które mogą zakłócać funkcję rozrodczą i wydzielanie hormonów przez jajnik, a ekspozycja na nie może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem POF. Niekorzystne oddziaływanie może dotyczyć każdego etapu życia kobiety, również okresu prenatalnego. Substancje te mogą oddziaływać niekorzystnie jako związki endokrynnie czynne (EDC – endocrine disrupting chemicals) poprzez indukcję stresu oksydacyjnego i modyfikacje epigenetyczne. Dominującym efektem tego działania jest nasilenie atrezji pęcherzyków preantralnych. Jednym z istotnych czynników ryzyka EM/POF jest nikotynizm. Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne i inne toksyczne substancje zawarte w dymie tytoniowym indukują apoptozę oocytów i atrezję pęcherzyków jajnikowych. Uważa się, że palenie przyspiesza wystąpienie menopauzy średnio o 3 lata 13 . Dobrze udokumentowano związek z zaburzeniami funkcji gonad dla bisfenolu A. Jest to aromatyczny związek organiczny zawarty w plastikowych i metalowych opakowaniach do żywności, a także w papierze termoczułym. W badaniach eksperymentalnych wykazano ponadto negatywny wpływ na funkcje rozrodcze i zaburzenia czynności jajników metali ciężkich, pestycydów i insektycydów, dioksyn, polichlorowanych bifenyli, ftalanów, 2-bromopropanu, niektórych rozpuszczalników oraz chemicznych środków przemysłowych. Przypuszcza się, że na gonadę żeńską niekorzystnie oddziałuje również ekspozycja na alkohol, środki zmniejszające palność, olej napędowy, fitoestrogeny, a nawet substancje zawarte w kremach z filtrami UV 14 .

Przyczyny autoimmunizacyjne

Szczególnym rodzajem schorzenia autoimmunizacyjnego prowadzącego do EM/POF jest autoimmunizacyjne zapalenie jajników z występowaniem przeciwciał antyjajnikowych skierowanych przeciwko osłonce przejrzystej, komórkom ziarnistym, komórkom tekalnym, ciałku żółtemu oraz enzymom zaangażowanym w steroidogenezę (17α-hydroksylazie, enzymowi rozszczepiającemu łańcuch boczny cytochromu P450 i 21-hydroksylazie). Choroba przebiega wówczas z selektywnym zajęciem rozwijających się pęcherzyków, powiększeniem jajników i występowaniem torbieli luteinowych 3 .

Przyczyny infekcyjne

Do infekcji wywołujących zapalenie jajników, które może być przyczyną POF, należy wirus świnki, choć trudno oszacować częstość występowania tego powikłania. Zarówno infekcja wirusem HIV, jak i leczenie antyretrowirusowe również mogą upośledzać funkcję jajnika i płodność, a co za tym idzie – indukować POF. Pojedyncze opisy dotyczą występowania POF jako konsekwencji zakażenia wirusem ospy wietrznej, cytomegalowirusem czy zarodźcem malarii 3 .

Inne przyczyny

Istnieją też dane mówiące o tym, że kobiety, które urodziły się z ciąż wielopłodowych, są obciążone większym ryzykiem EM/POF. Dotyczy to również kobiet, które mają zbyt niską masę ciała i wcześnie zaczęły miesiączkować, oraz nieródek w porównaniu z wieloródkami 2 .

Diagnostyka

Z uwagi na możliwy udział mutacji genetycznych w patogenezie EM/POF bardzo istotną rolę w procesie diagnostycznym odgrywa wywiad rodzinny dotyczący wieku menopauzy u członków rodziny (zwłaszcza matki). Należy między innymi zadać pytanie, czy pacjentka urodziła się z ciąży pojedynczej czy wielopłodowej, przeprowadzić wywiad położniczy oraz uzyskać informację o czasie wystąpienia pierwszej miesiączki. Nieodzownym elementem jest ponadto diagnostyka genetyczna oraz odpowiednie poradnictwo genetyczne po jej przeprowadzeniu 2 .

W diagnostyce należy uwzględnić: narażenie na substancje potencjalnie szkodliwe i stosowanie używek (papierosy, alkohol), przebyte choroby (w tym wirusowe) oraz stosowane leczenie (zwłaszcza onkologiczne). Bardzo istotny jest wywiad rodzinny i osobniczy w kierunku występowania schorzeń o etiologii autoimmunizacyjnej, a także przeprowadzenie pełnej diagnostyki w ich kierunku, ze szczególnym uwzględnieniem niedoczynności tarczycy, kory nadnerczy i cukrzycy typu 1. Kobiety z POF wymagają ponadto ścisłego monitorowania pod kątem rozwoju innych schorzeń z auto­agresji 2 .

W badaniu przedmiotowym należy zwrócić uwagę na: wiek pacjentki, masę ciała i wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index). Należy wykonać oznaczenie hormonu antymüllerowskiego (AMH – anti-Müllerian hormone). Jest on produkowany przez późne pęcherzyki antralne i komórki małe antralne warstwy ziarnistej. Uznaje się go za najbardziej przydatny parametr służący do oceny rezerwy jajnikowej. AMH umożliwia również (po uwzględnieniu wieku pacjentki) przewidywanie momentu menopauzy (bardziej precyzyjnie niż stężenie FSH i inhibiny B). Hormon ten maksymalne stężenie osiąga około 25 r.ż., następnie stopniowo się zmniejsza, by osiągnąć wartości nieoznaczalne u kobiet po menopauzie. Stężenie AMH nie zmienia się w istotny sposób w ciągu cyklu miesiączkowego. Istnieją sprzeczne doniesienia na temat wpływu doustnej antykoncepcji hormonalnej na stężenie AMH, jednak zaleca się, aby nie oznaczać go w trakcie jej stosowania. Niższe stężenia AMH obserwuje się również u kobiet palących, proporcjonalnie do liczby wypalanych papierosów. Pewnym ograniczeniem w interpretacji są duże zróżnicowanie testów stosowanych w ocenie stężenia AMH, różne wartości referencyjne oraz brak uniwersalnych przeliczników. Zatem interpretacji wyniku zawsze należy dokonywać w odniesieniu do konkretnego testu. Przyjmuje się jednak, że wartości poniżej 1 ng/ml świadczą o zmniejszonej rezerwie jajnikowej. Bardzo niskie lub nieoznaczalne stężenie AMH stwierdza się już na 5 lat przed menopauzą. Nieco wyższe stężenia AMH odnotowuje się u kobiet z POF o przejściowym charakterze (ale pozostają one niższe niż u kobiet zdrowych) w porównaniu z kobietami, u których wygaśnięcie funkcji jajników miało trwały charakter. Warto pamiętać, że podwyższone stężenie AMH występuje w przypadku nowotworów jajnika wywodzących się z warstwy ziarnistej (folliculoma) oraz w zespole policystycznych jajników 13, 15, 16 .

Inną metodą oceny rezerwy jajnikowej jest oznaczenie stężenia FSH oraz estradiolu w 3 dniu cyklu miesiączkowego. Niemniej pojedyncze badanie FSH ma ograniczoną przydatność z uwagi na jego dużą zmienność w obrębie cyklu i pomiędzy cyklami. Stężenie FSH powyżej 10 j.m./l wskazuje na ograniczoną rezerwę jajnikową. Kolejnym istotnym elementem oceny rezerwy jajnikowej jest badanie ultrasonograficzne jajników z oszacowaniem liczby pęcherzyków antralnych (AFC – antral follicle count) o wymiarze 2-10 mm podczas wczesnej fazy folikularnej oraz pomiarem objętości jajników. Zapas pęcherzyków pierwotnych (oocyty otoczone komórkami ziarnistymi) w jajnikach, utworzony jeszcze przed narodzinami, zaspokaja potrzeby reprodukcyjne kobiety na całe życie. Liczba pęcherzyków pierwotnych, które mogą się przekształcić w oocyt zdolny do zapłodnienia, jest jednym ze składników rezerwy jajnikowej. Około 20 tygodnia ciąży występuje maksymalna liczba komórek zarodkowych, na poziomie ok. 7 mln. Wraz z wiekiem stopniowo ona maleje, ostatecznie ok. 400-500 pęcherzyków owuluje w ciągu 35-40 lat okresu reprodukcyjnego kobiety 3 .

Pełna diagnostyka powinna obejmować również opiekę psychologiczną i w razie stwierdzenia niepokojących objawów – ocenę neurologiczną i psychiatryczną. Wykazano związek pomiędzy chirurgicznym usunięciem jajników przed okresem naturalnej menopauzy a zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, a także jaskry i zwyrodnienia plamki żółtej. Nie jest jasne, czy ryzyko to może dotyczyć (a jeśli tak, to w jakim stopniu) kobiet przechodzących przedwczesną naturalną menopauzę 8 . Rozpoznanie POF jest niezwykle trudnym doświadczeniem dla młodej kobiety, wiąże się z przeżywaniem szeregu negatywnych emocji, takich jak gniew, niepokój czy smutek. Skutkuje często obniżeniem nastroju i samooceny, zaburza interakcje z partnerami oraz odbiera poczucie kobiecości 2 .

W związku z niekorzystnym wpływem EM/POF na kości i zwiększonym ryzykiem osteoporozy ocenę gęstości kości zawsze należy przeprowadzić w momencie ustalenia rozpoznania EM/POF i później ją okresowo powtarzać. Istotne są również działania prewencyjne w odniesieniu do dalszej utraty masy kostnej (zachęcanie do zaprzestania palenia, unikanie spożywania alkoholu, utrzymywanie prawidłowej masy ciała, zalecenie aktywności fizycznej, adekwatna suplementacja witaminy D). Skala oceny ryzyka złamań Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) jest przydatna, ale głównie dla pacjentek w wieku 40-90 lat, ponieważ jej skuteczność jest ograniczona w przypadku młodszych kobiet z POF 7 .

Przedwczesna menopauza oznacza zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, ponieważ wiąże się z występowaniem dyslipidemii, zwiększonej sztywności tętnic, insulinooporności i zespołu metabolicznego. Bardzo istotnym elementem diagnostyki u pacjentek z EM/POF jest ocena pod kątem obecności klasycznych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Należy regularnie kontrolować modyfikowalne czynniki ryzyka, takie jak: nadmierna masa ciała, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, siedzący tryb życia. Niedobór estrogenów wpływa niekorzystnie na kurczliwość kardiomiocytów i funkcję śródbłonka, powoduje również dysfunkcję autonomiczną. Przykładem pacjentek z POF o szczególnie zwiększonym ryzyku sercowo-naczyniowym są kobiety z zespołem Turnera, w przypadku których poza hipoestrogenizmem istnieje zwiększone ryzyko wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego, tj. koarktacji aorty, dwupłatkowej zastawki aortalnej, tętniaka aorty i jego pęknięcia 17, 18 .

Analiza 10 badań obserwacyjnych obejmujących 190 588 kobiet wykazała, że POF wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania i zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca (ChNS) (współczynnik ryzyka [HR – hazard ratio] 1,69, p = 0,0001) i ogólnie chorób sercowo-naczyniowych (HR 1,61, p = 0,0007). POF jest niezależnym, choć umiarkowanie silnym czynnikiem ryzyka ChNS i innych chorób sercowo-naczyniowych 19 . Istnieje odwrotna zależność pomiędzy wiekiem naturalnej menopauzy a śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko śmierci z powodu ChNS jest o ok. 80% większe u kobiet z POF w porównaniu z pacjentkami, u których menopauza pojawiła się w wieku 49-55 lat. Im później wystąpi menopauza, tym ryzyko sercowo-naczyniowe jest mniejsze – z każdym rokiem maleje o 2%. Z kolei w metaanalizie Tao i wsp. wykazano, że u kobiet z POF występuje zwiększone ryzyko śmierci (ryzyko względne [RR – relative risk] 1,39) i ChNS (RR 1,48) 4 . Jedynie nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu z powodu ChNS stwierdzono w grupie kobiet z EM (RR 1,09). Zwiększone ryzyko śmierci u kobiet z EM oszacowano na poziomie RR 1,06 2 . Zwiększona śmiertelność wiąże się przede wszystkim z wyższą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych (RR 1,09), na skutek chorób płuc (RR 1,19), chorób układu moczowo-płciowego (RR 1,39) i z przyczyn zewnętrznych (RR 1,56) 2 . Niektórzy autorzy wskazują, że przedwczesna menopauza może wpływać na zwiększoną śmiertelność z powodu chorób nowotworowych 2 . Może to wynikać chociażby z tego, że część przypadków POF ma związek z leczeniem onkologicznym. Z kolei badanie przeprowadzone w populacji chińskiej wykazało, że POF koreluje ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju raka piersi 2, 20 .

Podsumowanie

Przedwczesne wygasanie czynności jajników i wczesna menopauza oddziałują negatywnie na szereg aspektów zdrowia fizycznego, psychicznego i społeczne funkcjonowanie kobiety. Poza objawami wazomotorycznymi, urogenitalnymi i niepłodnością skutkują także zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, schorzeń autoimmunizacyjnych i osteoporozy, a także upośledzeniem funkcji neuropsychicznych. Przekłada się to na obniżenie jakości życia oraz zwiększoną śmiertelność. Właściwa opieka nad pacjentką obejmuje diagnostykę, próbę przeciwdziałania zmianom, identyfikację i leczenie wskazanych niekorzystnych konsekwencji zdrowotnych, co wymaga zindywidualizowanego oraz interdyscyplinarnego podejścia. Kobietom z EM/POF rekomenduje się ponadto modyfikację stylu życia, odpowiednią suplementację i w przypadku braku przeciwwskazań stosowanie hormonalnej terapii zastępczej do czasu naturalnej menopauzy.

Abstract
Early menopause: symptoms, causes and diagnosis

Premature ovarian failure (POF) is defined as the absence of menstruation for at least four months before 40 years of age, associated with increased FSH levels (usually above 40 IU/l, measured at least two times per month) and decreased estradiol levels (less than 50 pg/ml). Early menopause (EM) is defined as the cessation of menstruation between 40 and 44 years of age. EM affects about 1% of women under 40 years of age and 0.1% of women under 30 years of age. Although the origin of POF is unknown in most cases, of relevance to the pathogenesis of POF are certain genetic, iatrogenic and autoimmune factors as well as exposure to some harmful environmental substances and infections. These conditions are associated with infertility, vasomotor and urogenital symptoms as well as a number of well-documented short- and long-term health consequences, which translate into reduced quality of life, poor social functioning, increased morbidity and mortality. Of relevance to the diagnosis is the assessment of sex hormones, ultrasound examination of the ovaries and the determination of anti-Müllerian hormone. An adequate management of women encompasses prevention, identification as well as therapy of concomitant diseases and adverse health consequences. An individualized and multidisciplinary approach is required. For POF/EM women, it is recommended that lifestyle habits be modified, adequate supplementation be assured and, in the absence of contraindications, hormonal replacement therapy be used until the age of natural menopause.

Piśmiennictwo
  1. 1. Yela DA, Soares PM, Benetti-Pinto CL. Influence of Sexual Function on the Social Relations and Quality of Life of Women with Premature Ovarian Insufficiency. Rev Bras Ginecol Obstet 2018;40(2):66-71
  2. 2. Podfigurna-Stopa A, Czyzyk A, Grymowicz M, et al. Premature ovarian insufficiency: the context of long-term effects. J Endocrinol Invest 2016;39(9):983-90
  3. 3. Hernandez-Angeles C, Castelo-Branco C. Early menopause: A hazard to a woman’s health. Indian J Med Res 2016;143(4):420-7
  4. 4. Tao XY, Zuo AZ, Wang JQ, et al. Effect of primary ovarian insufficiency and early natural menopause on mortality: a meta-analysis. Climacteric 2016;19(1):27-36
  5. 5. Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, et al. Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(12):3864-72
  6. 6. Sassarini J, Lumsden MA, Critchley HO. Sex hormone replacement in ovarian failure – new treatment concepts. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015;29(1):105-14
  7. 7. Szeliga A, Maciejewska-Jeske M, Meczekalski B. Bone health and evaluation of bone mineral density in patients with premature ovarian insufficiency. Prz Menopauzalny 2018;17(3):112-6
  8. 8. Faubion SS, Kuhle CL, Shuster LT, et al. Long-term health consequences of premature or early menopause and considerations for management. Climacteric 2015;18(4):483-91
  9. 9. Calik-Ksepka A, Grymowicz M, Rudnicka E, et al. Signs and symptoms, evaluation, and management of genitourinary tract consequences of premature ovarian insufficiency. Prz Menopauzalny 2018;17(3):131-4
  10. 10. Maciejewska-Jeske M, Szeliga A, Meczekalski B. Consequences of premature ovarian insufficiency on women’s sexual health. Prz Menopauzalny 2018;17(3):127-30
  11. 11. Yan G, Schoenfeld D, Penney C, et al. Identification of premature ovarian failure patients with underlying autoimmunity. J Womens Health Gend Based Med 2000;9(3):275-87
  12. 12. Qin Y, Jiao X, Simpson JL, et al. Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities. Hum Reprod Update 2015;21(6):787-808
  13. 13. Kruszynska A, Slowinska-Srzednicka J. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a good predictor of time of menopause. Prz Menopauzalny 2017;16(2):47-50
  14. 14. Vabre P, Gatimel N, Moreau J, et al. Environmental pollutants, a possible etiology for premature ovarian insufficiency: a narrative review of animal and human data. Environ Health 2017;16(1):37
  15. 15. Mishra GD, Chung HF, Cano A, et al. EMAS position statement: Predictors of premature and early natural menopause. Maturitas 2019;123:82-8
  16. 16. Iwase A, Osuka S, Goto M, et al. Clinical application of serum anti-Mullerian hormone as an ovarian reserve marker: A review of recent studies. J Obstet Gynaecol Res 2018;44(6):998-1006
  17. 17. Podfigurna A, Meczekalski B. Cardiovascular health in patients with premature ovarian insufficiency. Management of long-term consequences. Prz Menopauzalny 2018;17(3):109-11
  18. 18. Podfigurna A, Stellmach A, Szeliga A, et al. Metabolic Profile of Patients with Premature Ovarian Insufficiency. J Clin Med 2018;7(10):374
  19. 19. Roeters van Lennep JE, Heida KY, Bots ML, et al., collaborators of the Dutch Multidisciplinary Guideline Development Group on Cardiovascular Risk Management after Reproductive D. Cardiovascular disease risk in women with premature ovarian insufficiency: A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2016;23(2):178-86
  20. 20. Wu X, Cai H, Kallianpur A, et al. Impact of premature ovarian failure on mortality and morbidity among Chinese women. PLoS One 2014;9(3):e89597

Następny artykuł:

Bezsenność – diagnostyka i leczenie farmakologiczne

dr hab. n. med. Ewelina Szczepanek-Parulska
dr hab. n. med. Ewelina Szczepanek-Parulska
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych