Citalopram – lek o prostym profilu interakcji i przewidywalnym działaniu

bo związane z doświadczaniem depresji przewlekły stres, cierpienie psychiczne oraz wspólne dla wielu schorzeń somatycznych i depresji podłoże zapalne usposabiają do wystąpienia chorób somatycznych. Pacjent w depresji zwykle nie jest w stanie prowadzić zdrowego, prozdrowotnego stylu życia, a samo pogorszenie psychiczne wiąże się zazwyczaj z zaostrzeniem przebiegu towarzyszących chorób somatycznych i nasileniem ich objawów. Jednocześnie takiemu pacjentowi trudno realizować zalecenia lekarskie i regularnie zgłaszać się na wizyty u różnych specjalistów. To wszystko przekłada się na konieczność multidyscyplinarnego podejścia, uwzględniającego wszelkie choroby, czynniki ryzyka oraz ograniczenia pacjenta i jego możliwości. Człowiek w pogorszeniu psychicznym, doświadczający z powodu depresji zaburzeń funkcji poznawczych, ma często trudności z realizacją skomplikowanych schematów dawkowania, przyjmowaniem rozlicznych preparatów, zwłaszcza jeśli musi to robić w określonych przedziałach godzinowych bądź porach dnia. W tej populacji szczególne znaczenie mają więc prostota oraz zaplanowanie dla pacjenta takiego leczenia, które jest dla niego zrozumiałe i możliwe do realizacji. Im więcej preparatów przyjmuje pacjent, tym większe ryzyko pomyłek, pominięcia dawki, ale także interakcji lekowych, które często w przypadku wielu pre­paratów działających wieloreceptorowo i wpływających wzajemnie na swój metabolizm stają się nie tylko trudne do przewidzenia, lecz także niebezpieczne.

Patrząc z perspektywy lat doświadczenia klinicznego, coraz bardziej doceniam pomijane często czynniki, jakimi są przewidywalność i dobra znajomość zarówno aspektów praktycznych podawania danego leku, jak i jego profilu bezpieczeństwa, możliwość zastosowania w specyficznych populacjach pacjentów z obciążeniami somatycznymi, łatwość podwyższania i redukcji dawki, szybkość działania oraz wynikająca z tej prostoty mniejsza liczba interakcji.

Leki z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitor) znane są psychiatrom od wielu dekad. W tej grupie citalopram został zarejestrowany jako przedostatni po fluoksetynie, sertralinie, fluwoksaminie, paroksetynie, a bezpośrednio przed escitalopramem ¹ . Mechanizm działania citalopramu opiera się wyłącznie na blokowaniu transportera serotoniny, co hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, a to z kolei przekłada się na działanie serotoninergiczne ^{1, 2} . Warto zauważyć, że pozostałe SSRI wykazują znaczące powinowactwo do transportera noradrenaliny (fluoksetyna, sertralina), receptorów: 5-HT2C (fluo­ksetyna), muskarynowego (paroksetyna), σ (fluwoksamina, sertralina), syntetazy tlenku azotu (paroksetyna). Citalopram zaś takiego powinowactwa jest pozbawiony ³ . Wykazuje on jedynie niewielkie działanie jako antagonista receptorów histaminowych H1, co przekłada się na efekt uspokajający. W przypadku pacjentów z innymi schorzeniami somatycznymi i przyjmujących z ich powodu wiele preparatów brak dodatkowego oddziaływania na wyszczególnione typy recep­torów pozwala z większym bezpieczeństwem prowadzić farmakoterapię. Okres półtrwania citalopramu w fazie eliminacji wynosi około 36 godzin (1,5 doby), co oznacza, że lek można stosować w jednorazowej dawce dobowej. Okres eliminacji citalopramu z surowicy może się wydłużyć u pacjentów w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby bądź nerek, jednak dalej mówimy o krótkich okresach biologicznego półtrwania i całkowitej eliminacji, co umożliwia nam szybkie odstawienie leku, jeśli wymaga tego sytuacja kliniczna ^{2, 3} . W porównaniu z fluoksetyną, która utrzymuje się w surowicy przez kilka tygodni po zaprzestaniu stosowania ² , terapia citalopramem wydaje się opcją dużo bezpieczniejszą.

Metabolizm citalopramu przez wiele izoenzymów CYP zmniejsza ryzyko istotnych interakcji lekowych, co jest szczególnie ważne u pacjentów stosujących politerapię.

Warto równocześnie zaznaczyć, że citalopram jako słaby inhibitor CYP2D6 jest metabolizowany przy udziale cytochromów CYP2C19 (ok. 38%), CYP3A4 (ok. 31%) i CYP2D6 (ok. 31%) ¹ . To, że citalopram jest metabolizowany przez więcej niż jeden izoenzym CYP, oznacza, że hamowanie jego biotransformacji jest mało prawdopodobne i możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych podczas jego stosowania w praktyce klinicznej w skojarzeniu z innymi lekami jest bardzo mała ^{1, 4} . Biorąc pod uwagę niewielkie ryzyko wywołania poważnych działań niepożądanych, można uznać citalopram za lek o korzystnym profilu bezpieczeństwa ^{1, 2, 3, 4} .

Przypadek kliniczny 1

Rzekoma lekooporność i konieczność rewizji dotychczas prowadzonego leczenia przeciwdepresyjnego

Pacjent w wieku 29 lat zgłosił się do lekarza psychiatry z powodu utrzymujących się od ponad pół roku objawów depresyjnych (obniżony napęd, nastrój, apatia, abulia, brak moty­wacji, lęk, niepokój, sen niedający wypoczynku, anhedonia, obniżone libido). Z trudem radził sobie z obowiązkami w pracy, w codziennym życiu był mało aktywny, po powrocie z pracy do domu zalegał na kanapie, nie miał sił na nic, ograniczył kontakty ze znajomymi i rodziną, przestał dbać o swój wygląd. Miał problemy z wykonywaniem czynności higie­nicznych oraz utrzymaniem czystości w gospodarstwie domowym. W wywiadzie czterokrotna zmiana lekarza prowadzącego i wielokrotne zmiany leczenia farmakologicznego. Jak dotąd pacjent był leczony (chronologicznie) citalopramem, sertraliną, wenlafaksyną, agomelatyną, bupropionem z trazodonem, ostatnio przyjmował amitryptylinę, którą odstawił z powodu nasilonych działań niepożądanych po 4 dniach. Pacjent do lekarza zgłosił się z powodu „depresji lekoopornej” w celu kwalifikacji do programu lekowego z zastosowaniem esketaminy. Po szczegółowej weryfikacji czasu trwania każdej kuracji oraz stosowanych dawek i czasu pozostawania na dawce terapeutycznej okazało się, że:

• citalopram był odstawiony po tygodniu w obawie przed działaniami niepożądanymi. Na początku leczenia pojawiły się niewielkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe i niepokój. Pacjent nie skonsultował ich z lekarzem, odstawił lek i udał się do kolejnego psychiatry
• sertralina była również odstawiona po tygodniu w tym samym mechanizmie
• wenlafaksyna była przyjmowana przez miesiąc w dawce 37,5 mg/24 h, bo pacjent obawiał się jej zwiększenia, a następnie odstawił lek z powodu „braku skuteczności”
• agomelatyna została przez pacjenta odstawiona z powodu obaw o uszkodzenie wątroby i konieczności zgłaszania się na częste kontrole transaminaz
• kuracja bupropion plus trazodon była prowadzona przez ponad miesiąc, obserwowano umiarkowaną poprawę kliniczną. Z uwagi na konieczność przyjmowania leków dwa razy dziennie (rano bupropion, a wieczorem trazodon) pacjent notorycznie zapominał o dawce leku, najczęściej wieczornej. Ponadto obawiał się leczenia 2 preparatami. Skończyły mu się leki, nie pojawił się na wizycie kontrolnej i… zmienił lekarza
• kolejny lekarz po zapoznaniu się z listą przyjmowanych leków (bez weryfikacji, czy i jak długo były przyjmowane) zdecydował z uwagi na „depresję lekooporną” o wdrożeniu terapii lekiem trójpierścieniowym – amitryptyliną, która jednak była przez pacjenta źle tolerowana i została odstawiona.

Po zebraniu wywiadu stwierdzono, że pacjent nie spełnia kryteriów rozpoznania depresji lekoopornej. Warunkiem usta­lenia takiego rozpoznania jest bowiem nieskuteczność leczenia co najmniej 2 lekami przeciwdepresyjnymi w odpowiednich dawkach i w odpowiednim czasie. Prowadzone kuracje były nieskuteczne z uwagi na stosowanie nieterapeutycznych dawek leków oraz zbyt krótki czas ich przyjmowania.

Potwierdzono rozpoznanie epizodu depresyjnego o nasileniu umiarkowanym i przeprowadzono z pacjentem odrębną wizytę psychoedukacyjną. W jej trakcie wyjaśniono zasady leczenia depresji i współpracy lekarz–pacjent oraz mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych. Ponadto przekazano pacjentowi materiały edukacyjne, które mógł zabrać do domu. Za tydzień, podczas kolejnej wizyty udzielono odpowiedzi na pytania i wątpliwości pacjenta. Wspólnie z nim zdecydowano o włączeniu terapii citalopramem.

Zdecydowano się na citalopram ze względu na jego bardzo dobrą tolerancję, niski potencjał interakcji oraz prosty, jednokrotny schemat dawkowania (raz na dobę), co jest szczególnie istotne u pacjentów z lękiem przed działaniami niepożądanymi oraz trudnościami we współpracy terapeutycznej.

Dlaczego wybrano citalopram?

Problemem w leczeniu tego pacjenta nie była nieskuteczność któregokolwiek z leków, ale niemożność oceny ich działania z uwagi na trudną współpracę z chorym oraz samowolne odstawianie leków spowodowane lękiem i obawami o skutki terapii.

Rozpoczynając nowy proces terapeutyczny, potraktowano całą dotychczasową historię leczenia jak tabula rasa z uwagi na brak rzeczywistej wiedzy na temat działania wyszcze­gólnionych leków. Po dokładnym objaśnieniu pacjentowi celowości terapii oraz działania leku i możliwych działań niepo­żądanych, a także tego, co należy robić w przypadku ich pojawienia się, włączono lek z grupy SSRI o możliwie najprostszym schemacie dawkowania – raz na dobę, zaczynając od dawki 20 mg/24 h. Po miesiącu u pacjenta obserwowano niepełną poprawę. Zwiększono więc dawkę leku do 40 mg/24 h i stwierdzono ustąpienie wszystkich objawów depresyjnych.

Przedstawiony przypadek dowodzi, że nawet pacjent przyjmujący w przeszłości leki przeciwdepresyjne z różnych grup może zareagować na lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI i uzyskać pełną remisję podczas jego stosowania. Należy również zauważyć, że w trakcie terapii citalopramem nie obserwowano u niego zaburzeń funkcji seksualnych, wręcz przeciwnie. Obniżone libido było u niego częścią obrazu depresji, a po włączeniu skutecznego leczenia przeciwdepresyjnego mężczyzna zaczął się cieszyć życiem, w tym seksualnym.

Przypadek kliniczny 2

Pacjentka, lat 66, obciążona cukrzycą typu 2, otyłością III stopnia, nadciśnieniem tętniczym, hipercholesterolemią oraz chorobą wieńcową, zgłosiła się do lekarza rodzinnego z powodu bliżej nieokreślonych dolegliwości kardiologicznych („serce mi jakoś kołacze”, „ciężko mi jakoś w klatce”, „jakoś nie mogę oddychać”, „zatyka mnie”). Przy próbie dokładniejszego opisania uczucia „zatykania” pacjentka mówiła: „Zatyka mnie i chce mi się płakać, jakbym miała się rozpaść”. Dalsza rozmowa ujawniła, że dolegliwości nasiliły się pół roku temu, po nagłej śmierci męża na zawał. Od tej pory pacjentka nie mogła znaleźć sobie miejsca w domu. Zaczęła bardzo obawiać się o swoje zdrowie. W ostatnich miesiącach wielokrotnie zgłaszała się na szpitalny oddział ratunkowy z powodu złego samopoczucia, jednak przeprowadzane badania nie wskazywały na zaostrzenie choroby wieńcowej. Również wykonywane w ramach opieki kardiologicznej regularne badania EKG, echokardiograficzne, holter RR i holter EKG nie wykazały istotnych odchyleń. W opinii kardiologa choroba wieńcowa i nadciśnienie tętnicze były dobrze kontrolowane. W ostatnich 2 miesiącach masa ciała pacjentki zwiększyła się o niemal 10 kg. Jak sama mówiła: „Nie mam na nic siły, tylko leżę, śpię, płaczę i jem”. Obraz dolegliwości pacjentki sugerował depresję z hipersomnią i nadmiernym apetytem. Wykonane badania laboratoryjne oraz EKG również nie wskazywały na inne niż psychiczne podłoże odczuwanych dolegliwości. W obrazie depresji zaznaczone były: płacz­liwość, smutek, skupienie na objawach somatycznych i obawach o swoje zdrowie, a także o przyszłość. Pacjentka negowała myśli samobójcze, jednak potwierdzała poczucie bezradności, beznadziejności i braku perspektyw.

Jakie postępowanie terapeutyczne wdrożono?

Z uwagi na wiek pacjentki oraz obciążenia somatyczne zastosowano leczenie citalopramem. Citalopram należy do leków z grupy SSRI, dlatego ma dodatkowo korzystne działanie w cukrzycy – obniża poziom glikemii. Dzięki wdrożeniu tej terapii udało się zredukować dawkę przyjmowanego doustnie leku przeciwcukrzycowego (metforminy). Po włączeniu citalopramu pacjentka stała się bardziej aktywna, co pozwoliło na wdrożenie działań terapeutycznych – zalecenia dotyczące codziennej aktywności fizycznej (spacer, wchodzenie na pierwsze piętro po schodach, zwiększenie codziennej liczby kroków), oraz stopniowo na wprowadzenie modyfikacji w sposobie żywienia (ograniczenie ilości spożywanych cukrów, zmiana diety na bardziej zbilansowaną). Kobieta przyjmowała citalopram w dawce 20 mg/24 h i dzięki tej terapii doszło do całkowitego ustąpienia objawów depresyjnych.

Komentarz

Oba przypadki kliniczne pokazały szerokie zastosowanie citalopramu, który ze względu na prostotę działania (inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny) jest lekiem przewidywalnym i łatwym w stosowaniu zarówno u pacjentów w podeszłym wieku, z wielochorobowością, jak i u osób młodych, u których chcemy szybko osiągnąć oczekiwany efekt przeciwdepresyjny, wykorzystując stabilny, zrównoważony profil działania preparatu. Działania niepożądane citalopramu są związane z jego działaniem serotoninergicznym i najczęściej (dotyczą >10% pacjentów) obejmują: nasilone pocenie się, nudności, suchość w ustach i zaburzenia snu – zarówno senność, jak i bezsenność. Do częstych działań niepożądanych należą również: zaburzenia łaknienia, pobudzenie, niepokój, nerwowość, stany splątania, drżenie, parestezje, szumy uszne, ziewanie, biegunka, wymioty, świąd, bóle mięśni i stawów oraz dysfunkcje seksualne (zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn) – należy jednak pamiętać, że citalopram w tym zakresie ma najlepszy profil tolerancji w grupie SSRI. Dla pacjentów zwykle najdotkliwsze są występujące na początku leczenia zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Warto jednak mieć na uwadze, że podobnie jak pozostałe działania niepożądane pojawiające się w trakcie terapii citalopramem zwykle są one łagodne i mają charakter przemijający.

Podsumowanie praktyczne

Sytuacje, w których citalopram może być optymalnym wyborem

• Lek pierwszego wyboru u pacjenta z depresją.
• Prosty w stosowaniu dla mało doświadczonego lekarza niepsychiatry, poszukującego łatwego w przyjmowaniu leku dla pacjenta z depresją lub zaburzeniami lękowymi.
• Lek przeciwdepresyjny o zrównoważonym profilu działania – może się sprawdzić, jeśli chcemy uprościć leczenie psychiatryczne (politerapia, ryzyko interakcji).
• Pacjenci z wielochorobowością – prosty mechanizm działania i niewielka liczba interakcji.
• Osoby w podeszłym wieku – citalopram jest najlepiej tolerowanym SSRI w tej grupie wiekowej.
• Choroby nerek – bez ograniczeń w łagodnych i umiarkowanych dysfunkcjach nerek.
• Pacjenci z cukrzycą – leki z grupy SSRI wpływają korzystnie na profil glikemii.

Sytuacje kliniczne, w których należy zachować szczególną ostrożność

• Choroby wątroby – nie należy przekraczać dawki 20 mg/24 h.
• Choroby serca – nie należy przekraczać dawki 40 mg/24 h. U pacjentów obciążonych kardiologicznie należy pamiętać o konieczności kontroli EKG i jonogramu. Nie należy łączyć citalopramu z lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT. W przypadku gdy takie połączenie jest jednak niezbędne, należy wykonywać częste badania kontrolne z oceną odstępu QT.
• Ciąża – doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania citalopramu u kobiet w ciąży jest ograniczone, ale jak na razie nie ma doniesień, które mogłyby budzić swoisty niepokój. Wyniki badań nie wskazują na konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania citalopramu u kobiet w wieku rozrodczym ¹ . W przypadku leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI i SNRI według danych z metaanalizy przeprowadzonej przez Thomasa Einarsona i Adrienne Einarson, obejmującej badania od 1996 roku, nie wykazano związku między stosowaniem u kobiet citalopramu a zwiększonym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych u ich dzieci ^{6, 7} . Jeśli matka kontynuuje stosowanie citalopramu w późniejszych etapach ciąży (zwłaszcza w trzecim trymestrze), noworodka należy poddać obserwacji w kierunku zespołu słabej adaptacji. Niemniej należy mieć na uwadze, że wystąpienie tego zespołu w przypadku leczenia citalopramem jest bardzo rzadkie i prawdopodobnie wiąże się z obecnością zespołu odstawiennego lub zespołu związanego z rozregulo­waniem stężenia serotoniny, dlatego podczas ciąży i przed porodem należy unikać nagłego odstawiania leku ⁶ . Jeżeli chodzi o ryzyko związane z karmieniem piersią i przenikaniem citalopramu do mleka matki, lek ten został zaklasyfikowany zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towa­rzy­stwa Psychiatrycznego jako umiarkowanie bezpiecz­ny ^{6, 8, 9, 10} .
• W przypadku łącznego stosowania citalopramu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, pochodnymi fenotiazyny, kwasem acetylosalicylowym, warfaryną – zwiększone ryzyko krwawienia. Mechanizmem tej dotyczącej wszystkich SSRI interakcji jest hamowanie wychwytu serotoniny z krwiobiegu przez płytki krwi związane z lekami oddziałującymi na przekaźnictwo serotoninergiczne, czego rezultatem jest zmniejszenie zawartości serotoniny w płytkach. Skutkiem mogą być zaburzenia hemostazy. Ryzyko krwawień jest większe, gdy poza wymienionymi lekami przeciwdepresyjnymi pacjent stosuje również inne leki wpływające na hemostazę.
• Działania niepożądane mogą występować częściej podczas jednoczesnego stosowania citalopramu i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca. W związku z tym zawsze należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący wszystkich preparatów przyjmowanych przez pacjenta, w tym suplementów diety i leków bez recepty.
• Citalopram cechuje się również neutralnością metaboliczną, co ma znaczenie u pacjentów z otyłością lub zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Jest także skuteczny w leczeniu profili lękowo-depresyjnych dzięki stabilnemu działaniu serotoninergicznemu.