Możliwości terapii rzadkich chorób neurologicznych

niniejszej pracy zaprezentowane są ogólne informacje na temat dostępnych strategii immunomodulujących w wybranych rzadkich chorobach neurologicznych.

W Europie za chorobę rzadką uznaje się taką, która występuje u mniej niż 1 osoby na 2000 osób populacji ogólnej. Szacuje się, że chorób rzadkich jest 5000-8000. Ten duży rozrzut uzmysławia, jak trudno czasem ustalić rozpoznanie. Mnogość różnych schorzeń powoduje, że liczba chorych, nawet jeśli niedoszacowana, jest znaczna – ok. 350 milionów osób na świecie, ok. 30 milionów w Europie, ok. 6 milionów w Polsce. Choroby rzadkie mogą dotyczyć każdego układu i narządu.

Jeśli chodzi o grupę chorób neurologicznych, szacuje się, że w Europie dotyczą one ponad 500 000 osób, ale 60% spośród nich pozostaje niezdiagnozowanych. Jest to bowiem grupa schorzeń bardzo różnorodna i w swym obrazie klinicznym, i pod względem etiologii. Część jest uwarunkowana genetycznie, część ma charakter chorób sporadycznych. Wśród tych ostatnich znajduje się stale rosnąca grupa schorzeń o charakterze autoimmunizacyjnym, które mogą dotyczyć ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. zespół Devica (NMO – neuromyelitis optica), zapalenie układu limbicznego, zespół Susaca, zespół sztywnego człowieka (SMS – stiff man syndrome), miastenia rzekomoporaźna, zespół Guillaina-Barrégo, przewlekła zapalna demielinizacyjna polineuropatia (CIDP – chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), zapalenie wielomięśniowe czy zapalenie skórno-mięśniowe.

Ponieważ szczegółowe omówienie każdej z rzadkich chorób neurologicznych, w których możliwe jest stosowanie leczenia immunomodulującego, znacznie przekracza ramy niniejszej pracy, zostaną raczej zasygnalizowane pewne możliwości terapeutyczne w wybranych jednostkach chorobowych u osób dorosłych. Nie są to wytyczne ani algorytmy postępowania. Po szczegółowe informacje należy sięgnąć do aktualnie obowiązujących zaleceń, o ile takie istnieją. Wskazane jest także zapoznanie się z charakterystyką produktu leczniczego – wskazaniami rejestracyjnymi. Często w chorobach rzadkich mamy do czynienia z sytuacją, że to, co chcemy zaproponować pacjentowi, jest terapią poza wskazaniami. Należy też zaznaczyć, że istnieje program lekowy obejmujący podawanie immunoglobulin w chorobach neurologicznych, który określa także sposób ich stosowania w określonych jednostkach chorobowych. Program ten dotyczy: CIDP, zespołu Guillaina-Barrégo, wieloogniskowej neuropatii ruchowej z blokiem przewodzenia, miastenii, zespołów paranowotworowych (takich jak zespół miasteniczny Lamberta-Eatona [LEMS – Lambert-Eaton myasthenic syndrome], zapalenie układu limbicznego, polineuropatia ruchowa lub ruchowo-czuciowa), miopatii zapalnych (zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe), NMO, zapalenia mózgu z przeciwciałami przeciw antygenom neuronalnym. We wszystkich przypadkach obowiązuje dożylna droga podawania. Kody ICD-10 schorzeń ujętych w programie to: G61.8, G62.8, G63.1, G70, G04.8, G73.1, G72.4, G61.0, G36.0, M33.0, M33.1, M33.2. Nietrudno zauważyć, że część jednostek chorobowych nie została w programie ujęta.

Miastenia rzekomoporaźna

Wybór leku i jego sposobu dawkowania zależy m.in. od aktualnego stanu chorego. Ogólnie w postaciach o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, przy progresji objawów, powinno się rozważyć zastosowanie leczenia glikokortykosteroidami (GKS) lub immunosupresantami. Włączając GKS (zwykle prednizon), należy pamiętać, że u ok. 30% chorych dochodzi do przejściowego nasilenia objawów miastenii przy rozpoczynaniu leczenia od dużych dawek. Dlatego wielu ekspertów proponuje jako dawkę początkową 10-20 mg, którą następnie należy stopniowo zwiększać, dochodząc do docelowej ¹ . Leki immunosupresyjne swoją skuteczność osiągają zazwyczaj po kilku miesiącach. W długoterminowej terapii można stosować: azatioprynę, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę A, cyklofosfamid. Przy czym ten ostatni jest raczej propozycją dla chorych z ciężką postacią choroby, którzy nie reagują na inne leki bądź ich nie tolerują. U pacjentów, którzy wymagają pilnej interwencji, z zaburzeniami oddychania czy połykania, z ciężką uogólnioną postacią, w okresie okołooperacyjnym w przypadku tymektomii, wskazane są zastosowanie immunoglobulin dożylnie bądź plazmafereza. Wybór zależy m.in. od dostępności terapii i stanu chorego oraz współistniejących schorzeń ¹ .

Wskazania, sposób dawkowania i monitorowania stanu chorego przy podawaniu immunoglobulin określone są przez program lekowy. Jeżeli chodzi o leki biologiczne, to najwięcej danych mamy o rytuksymabie i ekulizumabie. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw antygenowi CD20, czyli powoduje deplecję krążących limfocytów B. Dotychczasowe wyniki badań sugerują, że może być szczególnie skuteczny u chorych z przeciwciałami anty-MuSK. Inne przeciwciała działające na limfocyty B (CD20, CD19) o potencjalnym znaczeniu w miastenii, ale bez udokumentowanej efektywności, to m.in. okrelizumab, ofatumumab, obinutuzumab, ublituksymab, ibalizumab. Dwa ostatnie są dopiero w różnych fazach badań klinicznych.

Z kolei ekulizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw składowej C5 układu dopełniacza. Jego działanie polega na blokowaniu konwersji składowej C5a do C5b, a tym samym na hamowaniu końcowej części aktywacji układu dopełniacza i tworzenia MAC (membrane attack complex). Wyniki m.in. badania REGAIN wskazują, że lek jest efektywny przede wszystkim u chorych z przeciwciałami anty-AChR ² . Koszt leczenia jest bardzo wysoki. Obecnie funkcjonują dwa programy lekowe z ekulizumabem, ale we wskazaniach nieneurologicznych.

Efgartigimod (ARGX-113) jest natomiast pochodną fragmentu Fc immunoglobuliny IgG1 będącą antagonistą noworodkowego receptora Fc (FcRn), której celem działania są immunoglobuliny IgG. Wyniki badania II fazy u chorych z miastenią były na tyle zachęcające, że zaplanowane jest badanie III fazy ^{1, 3} . Jeśli chodzi o potencjalną skuteczność inhibitora proteasomu – bortezomibu – został opisany przynajmniej jeden przypadek korzystnego działania tego leku u chorej z ciężką postacią miastenii z przeciwciałami anty-MuSK ⁴ .

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona

W przypadku paranowotworowego tła zespołu postępowaniem z wyboru jest leczenie choroby nowotworowej. W pozostałych przypadkach leczenie immunomodulujące jest zbliżone do postępowania w miastenii. Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu immunoglobulin należy pamiętać o zasadach określonych w programie lekowym. W ciężkich przypadkach można rozważyć też plazmaferezę i rytuksymab. Częściej stosowane są GKS, azatiopryna, mykofenolan mofetylu ⁵ .

Zespół Guillaina-Barrégo

Do skutecznych metod leczenia immunomodulującego należą plazmafereza i immunoglobuliny. Zasady włączania i stosowania tych ostatnich są określone przez program lekowy. Nie ma dowodów, by łączenie tych dwóch metod leczenia przynosiło dodatkowe korzyści chorym ^{6, 7} .

Przewlekła zapalna demielinizacyjna poliradikuloneuropatia

W CIDP stosowane są GKS (prednizon, metyloprednizolon), zwykle jako leczenie pierwszej linii ⁸ . Immunoglobuliny można stosować zgodnie z wytycznymi programu lekowego. U chorych z szybko narastającymi objawami można także rozważyć plazmaferezę ^{9, 10} . W leczeniu drugiej linii mamy do dyspozycji azatioprynę, mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid, cyklosporynę A, metotreksat ¹¹ . U niektórych chorych z bardzo nasiloną ataksją i przeciwciałami przeciw antygenom okołowęzłowym (neurofascyna 155, kontaktyna 1) dobrą opcją terapeutyczną wydaje się rytuksymab ¹² .

Wieloogniskowa neuropatia ruchowa z blokiem przewodzenia

W przypadku wieloogniskowej neuropatii ruchowej z blokiem przewodzenia (MMN-CB – multifocal motor neuropathy with conduction block) lekami z wyboru są immunoglobuliny. Zasady ich stosowania reguluje obecnie program lekowy. Na temat skuteczności cyklofosfamidu jest niewiele danych, szczególnie jeśli chodzi o leczenie długofalowe, natomiast informacje zawarte w opublikowanych pracach sugerują efektywność stosowania rytuksymabu. Z kolei plazmafereza może pogarszać przebieg choroby ^{13, 14, 15, 16} .

Neurosarkoidoza

Informacje na temat leczenia neurosarkoidozy pochodzą przede wszystkim z doświadczeń klinicznych. Ponieważ spontaniczna remisja zdarza się bardzo rzadko, leczenie immunomodulujące powinno rozpoczynać się jak najwcześniej. Za leki pierwszego rzutu uważane są GKS, prednizon doustnie lub – w ciężkich postaciach – metyloprednizolon dożylnie. W przypadku braku zadowalającej odpowiedzi lub planowania przewlekłego leczenia wskazane są leki immunosupresyjne (możliwe jest ich łączenie z GKS). Wybór leku zależy m.in. od stanu chorego, współistnienia innych schorzeń, tolerancji leku. Jak zawsze należy pamiętać, że pełnej odpowiedzi klinicznej można oczekiwać zwykle po upływie kilku miesięcy. Do wyboru mamy azatioprynę, metotreksat, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę A, cyklofosfamid, chlorochinę. Jako leczenie trzeciej linii skuteczne mogą być leki z grupy antagonistów TNFα. Najwięcej danych dotyczy infliksymabu, mniej adalimumabu. Można też znaleźć w piśmiennictwie pojedyncze opisy dobrej odpowiedzi na rytuksymab ^{17, 18, 19, 20} .

Zespół Susaca

Również w przypadku tego schorzenia nie ma żadnych badań randomizowanych dotyczących leczenia. Ponieważ zespół ma tło autoimmunizacyjne, leczenie to przede wszystkim immunomodulacja. Jako początkowa terapia zalecane jest podawanie GKS (raczej metyloprednizolonu w postaci dożylnej) z następowym przejściem na leczenie doustne ze stopniowym zmniejszaniem dawki. W przypadkach o ciężkim przebiegu do rozważenia są immunoglobuliny, przy czym nie jest to obecnie wskazane w obowiązującym programie lekowym. Jako leki potencjalnie skuteczne wymienia się też cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, rytuksymab, azatioprynę, metotreksat, cyklosporynę A, etanercept, a także plazmaferezę ^{21, 22, 23} .

Autoimmunizacyjne zapalenie mózgu

Autoimmunizacyjne zapalenie mózgu należy w zasadzie do dość heterogennej grupy schorzeń pod względem obrazu klinicznego i autoprzeciwciał odpowiedzialnych za proces zapalny dotyczący ośrodkowego układu nerwowego ²⁴ . Podobnie jak w LEMS, w przypadku paranowotworowego charakteru zapalenia mózgu podstawę stanowi leczenie choroby nowotworowej. Jeżeli chodzi o terapię immunomodulującą, to eksperci są zgodni, że lekami pierwszej linii są metyloprednizolon podawany dożylnie i immunoglobuliny lub plazmafereza. Stosowanie immunoglobulin jest określone przez program lekowy. Przy braku odpowiedzi jako leki drugiego rzutu stosuje się rytuksymab lub cyklofosfamid. W leczeniu podtrzymującym, długoterminowym proponowane są azatiopryna i mykofenolan mofetylu. Jako terapie alternatywne, związane z cytokinami zaangażowanymi w proces autoimmunizacji i zapalenia, w piśmiennictwie wymieniane są tocylizumab (humanizowane przeciwciało monoklonalne wiążące się z receptorami dla interleukiny 6) i aldesleukina (lek o aktywności biologicznej zbliżonej do interleukiny 2) ^{25, 26} . Natomiast próby stosowania bortezomibu nie przyniosły dotąd jednoznacznej odpowiedzi na temat skuteczności leku w zapaleniu mózgu z przeciwciałami anty-NMDAR ²⁷ .

Zespół sztywnego człowieka

Zespół sztywnego człowieka, nazywany też zespołem sztywności uogólnionej, w ok. 80% przypadków nie jest procesem paranowotworowym. Oprócz leczenia objawowego jako leczenie immunomodulujące proponowane są w zasadzie strategie już wcześniej wymienione. Wybór zależy od stanu chorego, nasilenia objawów, współistniejących schorzeń. Najczęściej jako leczenie początkowe proponowane są GKS. Zlecając immunoglobuliny, należy pamiętać, że jest to leczenie poza aktualnie obowiązującym programem lekowym. Z pozostałych opcji terapeutycznych wspomnieć należy plazmaferezę, azatioprynę, mykofenolan mofetylu, rytuksymab, cyklofosfamid ²⁵ .

Podsumowanie

W wielu rzadkich chorobach neurologicznych lekiem pierwszego rzutu są GKS. W większości przypadków podobne efekty można także osiągnąć za pomocą leków immunosupresyjnych, które mogą być podstawą skutecznej farmakoterapii. Należy jednak pamiętać, że w niektórych schorzeniach część z tych leków jest nieskuteczna czy wręcz szkodliwa. Odkrywanie nowych przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw różnym antygenom i coraz lepsze poznanie patomechanizmów molekularnych chorób rzadkich dają nadzieję na skuteczniejsze i bezpieczniejsze leczenie chorych. Warto także pamiętać, że w przypadku części z tych chorób stosowanie immunoglobulin jest możliwe w ramach programu lekowego.