Metabolizm kostny u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

immunologiczny

Wpływ witaminy D na układ immunologiczny ma charakter przeciwzapalny, a jej działanie polega m.in. na zwiększeniu stężenia interleukiny 10 (IL-10), zmniejszeniu IL-6, IL-17 oraz obniżeniu liczby limfocytów prozapalnych Th17 ¹ . Co więcej, dane z badań wskazują, że zarówno witamina D, jak i estrogeny oraz progesteron działają synergistycznie, stymulując korzystny przeciwzapalny efekt immunomodulujący. Wydaje się, że w kontekście powszechnej hipowitaminozy D w krajach o niskim poziomie nasłonecznienia zjawisko to nasiliło się w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat ze względu na zmianę stylu życia ² . Immunomodulacyjne synergie występują również między witaminą D i testosteronem ^{3, 4} . Mogą one mieć bardziej szkodliwy wpływ na kobiety niż na mężczyzn, a w konsekwencji przyczyniać się do dobrze znanej i rosnącej przewagi częstości występowania stwardnienia rozsianego u żeńskiej populacji ⁵ . Takie immunomodulujące synergie mogą też wyjaśniać bardziej korzystne działanie suplementacji witaminy D obserwowane u tej grupy ¹ .

Genetyczne czynniki ryzyka rozwoju stwardnienia rozsianego związane z metabolizmem kostnym

Stwardnienie rozsiane (SM – sclerosis multiplex) jest chorobą, u podłoża której leżą predyspozycje genetyczne i czynniki środowiskowe. Geny biorące udział w metabolizmie witaminy D₃, będące jednocześnie genami ryzyka SM, należą do enzymów CYP27B1 oraz CYP24A1. Pierwszy kontroluje syntezę kalcytriolu ⁶ , drugi zaś odpowiada za inicjację degradacji tego związku ⁷ .

Szczególną rolę wśród genetycznych czynników ryzyka stwardnienia rozsianego odgrywa allel DRB1^*1501 w układzie antygenu zgodności tkankowej (HLA – human leukocyte antigen). Odpowiada on za 11% genetycznego ryzyka choroby, podczas gdy inne allele, w tym HLA-A^*0201, mogą mieć działanie ochronne ⁸ . W obrębie genu HLA DRB1^*1501 w rejonie promotora znajduje się element reagujący na witaminę D (VDRE – vitamin D response element). W jednym z badań przeprowadzonych u dzieci i młodzieży allel HLA DRB1^*1501 był istotnie powiązany ze stężeniem 25-hydroksywitaminy D (25[OH]D) w surowicy i częstością rzutów SM ⁹ , podczas gdy w innym allel ten był powiązany z niską ekspozycją na słońce i otyłością ¹⁰ . Obecność VDRE zlokalizowanego w regionie promotora wielu, ale nie wszystkich, alleli HLA-DRB1 sugeruje, że to właśnie różnice środowiskowe dotyczące witaminy D mogą oddziaływać z HLA-DRB1, wpływając na ryzyko stwardnienia rozsianego ¹¹ . Wskazywałoby to, że czynniki związane ze zmiennością HLA mogą mieć większy wpływ na ryzyko SM niż regulacja ekspresji HLA-DR przez witaminę D.

W badaniu przeprowadzonym na populacji Australijczyków rasy białej, w którym porównano 466 przypadków SM z grupą kontrolną liczącą 498 osób, wykazano, że sama zmienność sekwencji VDRE nie była niezależnie powiązana z ryzykiem SM, chociaż zależna od witaminy D regulacja ekspresji HLA-DR może nadal odgrywać istotną rolę. Stwierdzono ponadto, że allele HLA-DRB1^*04/^*07/^*09 (DR53) wykazujące „niereagujący” wariant VDRE były powiązane ze znacznie zmniejszonym ryzykiem SM ¹² . Co więcej, w badaniu przeprowadzonym na Sardynii, gdzie częstość występowania SM jest wysoka, VDRE powiązane z kilkoma wariantami HLA-DRB1 łączonymi z ryzykiem tej choroby u Sardyńczyków były często zmutowane i niefunkcjonalne. Wyniki te pokazują, że na Sardynii brak jest wpływu witaminy D na ekspresję HLA-DRB1, w której pośredniczy VDRE ¹³ .

Wpływ witaminy D na ryzyko rozwoju oraz przebieg stwardnienia rozsianego

Niedobór witaminy D oraz zmniejszona ekspozycja na światło są uznanymi niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju stwardnienia rozsianego, co potwierdziły liczne badania ² . Zapadalność na SM jest niższa na obszarach większego nasłonecznienia, niemniej istnieją również badania pokazujące, że u młodzieży i dzieci spędzających aktywnie więcej czasu na świeżym powietrzu występuje mniejsze ryzyko rozwoju SM ¹⁴ . Te same czynniki mogą ponadto wpływać na postać oraz aktywność choroby ¹⁵ . Z drugiej strony w małych randomizowanych badaniach (co prawda o niewystarczającej mocy) z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MR) i innych pomiarów niepełnosprawności suplementacja witaminy D nie przyniosła korzyści w zmniejszaniu zmian w mózgu ani postępu choroby u pacjentów z SM ^{16, 17} . Mimo wielu sprzecznych danych eksperci zalecają oznaczanie stężenia cholekalcyferolu w surowicy i stosowanie jego suplementacji w dawce 2000-5000 j.m./24 godziny, chociaż niektóre osoby z niskim wyjściowym stężeniem w surowicy wymagają krótkotrwałego podawania witaminy D₃ w dawce 10 000 j.m./24 godziny lub 50 000 j.m. raz w tygodniu ^{17, 18} .

W opublikowanym w 2018 r. przeglądzie Cochrane stwierdzono, że dotychczasowe dowody o bardzo niskiej jakości wskazują na brak korzyści ze stosowania witaminy D w odniesieniu do wyników leczenia istotnych z punktu widzenia chorych z SM. Witamina ta nie ma wpływu na występowanie rzutów choroby, pogorszenie niepełnosprawności mierzone za pomocą rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności (EDSS – Expanded Disability Status Scale) ani na zmiany w obrazowaniu za pomocą MR. Wpływ na jakość życia związaną ze zdrowiem i zmęczenie jest niejasny. Witamina D₃ w dawkach i czasie trwania leczenia stosowanych we włączonych badaniach wydaje się bezpieczna, chociaż dostępne dane są ograniczone ¹⁹ . W podsumowaniu z komentarzem do powyższego przeglądu opublikowanym w 2019 r. podtrzymano wnioski, że suplementacja witaminy D, niezależnie od stosowanej formy i dawki, nie zapewnia korzyści w postaci zmniejszenia tempa narastania niepełnosprawności ani nawrotów SM ²⁰ .

Objawy zatrucia witaminą D

W 2019 r. grupa włoskich lekarzy z Modeny opublikowała opis przypadku 56-letniej pacjentki z SM, która przez 20 miesięcy stosowała witaminę D w dawce całkowitej 78 mln j.m. – średnio na dobę 130 000 j.m. Przy przyjęciu do szpitala stwierdzono u niej hiperkalcemię (3,23 mmol/l) i ostre uszkodzenie nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR – estimated glomerular filtration rate] 20 ml/min) związane z wysokim stężeniem 25(OH)D (920 nmol/l), co potwierdziło zatrucie witaminą D. Po tygodniu leczenia unormowało się stężenie wapnia, po blisko 6 miesiącach powróciła do normy funkcja nerek, a stężenie witaminy D – po 18 miesiącach. Przypadek ten potwierdza, że zatrucie witaminą D jest możliwe, choć przy dużej dawce. Te stosowane w praktyce klinicznej są znacznie niższe, dlatego też rzadko dochodzi do zatrucia, nawet u osób, którym nigdy nie oznaczono wyjściowego stężenia w surowicy. Potwierdza to wniosek, że powtarzane pomiary witaminy D nie są konieczne u pacjentów objętych standardową terapią ²¹ .

Zaburzenia metabolizmu kostnego u chorych ze stwardnieniem rozsianym

Witamina D jest również ważna dla metabolizmu kostnego. U pacjentów z SM występują dodatkowo inne czynniki ryzyka nieprawidłowego metabolizmu kostnego, w tym steroidoterapia, unikanie nasłonecznienia, zapalenie lub przewlekłe unieruchomienie. W pracy opublikowanej w 2016 r. przez polską grupę badawczą oceniono metabolizm kostny u tej grupy chorych. Do badania włączono 72 osoby, z czego 52 stanowiły kobiety. Średni wiek wyniósł 40,3 ±10,5 roku, a średni wynik EDSS 3,3 ±1,9 pkt. Stwierdzono, że 36,1% polskich pacjentów z SM miało osteopenię, a 15,3% osteoporozę. Densytometryczne parametry korelowały z nasileniem niesprawności mierzonej skalą EDSS ²² .

Podobne dane dostarczyło badanie wykonane na Śląskim Uniwersytecie Medycznym, gdzie obserwowano 82 chorych, z czego 73% stanowiły kobiety (średnia wieku 38,2 ±10,3 roku, EDSS 2,54 ±0,99 pkt). Osteopenia została stwierdzona u 11,4%, a osteoporoza – 40,5%. Potwierdzono korelację między niskim stężeniem witaminy D w krwi i nasileniem niesprawności w skali EDSS ²³ .

Dane wskazują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym są bardziej narażeni na osteoporozę w porównaniu z populacją ogólną, a czynnikami ryzyka redukcji gęstości mineralnej kości są długość trwania choroby >7 lat, przyjmowanie glikokortykosteroidów (GKS) oraz stopień niesprawności >3 pkt mierzonej skalą EDSS ²⁴ . Informacje te są niezwykle ważne w kontekście holistycznej opieki nad tą grupą chorych, zwłaszcza że u mniej więcej 70% z nasiloną niesprawnością stwierdza się niedobór witaminy D ²⁵ .

W kolejnej analizie przeprowadzonej na polskiej populacji stwierdzono, że stężenie witaminy D u pacjentów z długotrwałym przebiegiem choroby (5-6 lat) jest niższe w porównaniu z tymi na wczesnym jej etapie ²⁶ .

Krótkotrwałe stosowanie wysokich dawek GKS nie zwiększa ryzyka obniżenia masy kostnej ²⁷ . Natomiast chorzy z SM są bardziej narażeni na złamania kości, a ryzyko to jest większe w ostatnim czasie u stosujących doustne lub dożylne GKS bądź leki antydepresyjne ^{28, 29} .

Podsumowanie

Należy uznać, że suplementacja witaminy D u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym jest ważnym elementem holistycznej opieki i ma szczególne znaczenie w profilaktyce obniżania mineralizacji kostnej, zwłaszcza u kobiet narażonych na spadek stężenia estrogenów, obniżoną aktywność fizyczną w przebiegu narastania niesprawności, leczenie GKS, aktywny proces zapalny. Nie ma aktualnie dowodów na terapeutyczny wpływ suplementacji witaminy D na przebieg SM. Nie można również jednoznacznie stwierdzić, czy niskie stężenie tej witaminy jest czynnikiem patogenicznym dla SM, czy raczej wynikiem narastającej niesprawności chorych, zwłaszcza tych znajdujących się w izolacji. Obecnie należy przyjmować prawidłowe wartości witaminy D za ochronny czynnik ryzyka rozwoju SM, suplementacja cholekalcyferolu zaś ma znaczenie również w ograniczeniu powikłań choroby. Jest ona ponadto bezpieczna, dlatego nie jest uzasadnione klinicznie ani kosztowo monitorowanie jej stężenia. Podobnie nie ma uzasadnienia oznaczanie stężenia parathormonu. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi zaleca się natomiast wykonywanie badań densytometrycznych.