Neurologiczne powikłania stosowania leków przeciwpsychotycznych

leki przeciwpsychotyczne mogą stać się podłożem wielu działań niepożądanych, które ze względu na swój charakter stoją niejako na pograniczu psychiatrii oraz neurologii. Niektóre z tych działań mogą stanowić nawet stany zagrożenia życia. Powikłania leczenia przeciwpsychotycznego doprowadzają nierzadko do obniżenia jakości życia, wpływają na funkcjonowanie społeczne, a także skutkują odstawianiem leków, co podwyższa ryzyko nawrotu choroby podstawowej oraz hospitalizacji – jest to szczególnie widoczne u pacjentów ze schizofrenią ² .

Do zaburzeń o charakterze neurologicznym, które mogą wystąpić w następstwie stosowania leków przeciwpsychotycznych, należą m.in.:

• zaburzenia pozapiramidowe
• zwiększenie ryzyka incydentów naczyniowo-mózgowych
• drgawki
• złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS – neuroleptic malignant syndrome).

Zaburzenia pozapiramidowe

Zaburzenia

Tabela 1. Zaburzenia pozapiramidowe – podsumowanie podstawowych informacji

pozapiramidowe należą do najbardziej typowych powikłań związanych ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Zalicza się do nich (tab. 1):

• parkinsonizm polekowy
• dystonie zarówno ostre, jak i późne
• dyskinezy późne
• akatyzję.

Profil działań niepożądanych leków przeciwpsychotycznych I generacji (nazywanych również typowymi lub klasycznymi) różni się znacząco od profilu leków II generacji (atypowych). Częstość występowania zaburzeń pozapiramidowych jest znacząco wyższa w przypadku pierwszej grupy (np. haloperydolu) i występuje nawet u 50% leczonych, chociaż należy pamiętać, że środki atypowe stosowane w wysokich dawkach również mogą być przyczyną tych zaburzeń. Niektóre analizy wskazują, że klasyczne preparaty o słabszej sile działania, zwłaszcza stosowane w niskich dawkach, charakteryzują się podobnym ryzykiem indukowania zaburzeń pozapiramidowych jak leki atypowe. W związku z tym kwestię ryzyka wywoływania powikłań pozapiramidowych należy raczej rozpatrywać w odniesieniu do poszczególnych produktów leczniczych niż w odniesieniu do przynależności do grupy leków klasycznych lub atypowych. Niektóre leki przeciwwymiotne o działaniu antagonistycznym względem receptorów dopaminowych, takie jak metoklopramid, mogą powodować zaburzenia pozapiramidowe, które w jego przypadku występują nawet u 25% leczonych pacjentów.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych jest zależne nie tylko od generacji leków i ich dawek. Istotne znaczenie ma także droga podania i występowanie tych zaburzeń w wywiadzie. Zarówno pozajelitowa podaż, jak i występowanie zaburzeń pozapiramidowych w wywiadzie są czynnikami ryzyka wystąpienia objawów.

Patofizjologia zaburzeń pozapiramidowych

Działania niepożądane obserwowane w następstwie stosowania leków przeciwpsychotycznych są najczęściej związane z ich podstawowym mechanizmem, tzn. działaniem antagonistycznym względem receptorów dopaminowych, głównie D2. Uważa się, że objawy pojawiają się w następstwie zablokowania większości (>80%) receptorów w szlaku mezokortykalnym i mezolimbicznym, a także w zwojach podstawy (np. w jądrze ogoniastym) ³ . Zablokowanie receptorów D2 prowadzi do nierównowagi między układem dopaminowym a cholinergicznym, z nadmierną aktywnością tego drugiego, co w efekcie prowadzi do zaburzeń pozapiramidowych. Dlatego też leki przeciwpsychotyczne, które nie tylko blokują receptory D2, lecz także działają antagonistycznie względem receptorów układu cholinergicznego (takie jak olanzapina, kwetiapina i klozapina), mają niższy potencjał wywoływania zaburzeń pozapiramidowych. Przypuszcza się ponadto, że objawy pozapiramidowe – poza zablokowaniem znaczącego odsetka receptorów D2 – mogą być związane z szybkością oddysocjowywania leków od rreceptora; te charakteryzują się szybszym odłączaniem i mają niższy potencjał wywoływania zaburzeń pozapiramidowych. Niemniej stosunkowo niedawne odkrycia wskazują, że większą korelację z ryzykiem zaburzeń ma wskaźnik uwzględniający nie tylko szybkość odłączania leku od receptora D2, lecz także szybkość wiązania ⁴ . Istotne znaczenie korelujące z niższym niebezpieczeństwem wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych ma także równoczesne działanie leków przeciwpsychotycznych na receptory 5-HT2, co jest jedną z cech części farmaceutyków atypowych (np. klozapiny i olanzapiny).

Reasumując, wskazywane mechanizmy nie wyjaśniają w pełni przyczyn pojawiania się zaburzeń pozapiramidowych. Grupa środków przeciwpsychotycznych jest ponadto zróżnicowana i poszczególne leki mogą charakte­ryzować się specyficznymi dla siebie mechanizmami wywoływania działań niepożądanych ⁵ .

Charakterystyka polekowych zaburzeń pozapiramidowych

Parkinsonizm polekowy

Objawy parkinsonizmu zazwyczaj charakteryzują się powolnym początkiem i pojawiają się po kilku tygodniach terapii lekami przeciwpsychotycznymi, częściej u osób starszych niż w pozostałej populacji. Wśród objawów klinicznych notowane są m.in.:

• bradykinezja
• sztywność mięśniowa o typie „rura ołowiana" i „koło zębate"
• drżenie – spoczynkowe, zazwyczaj w obrębie kończyn górnych, niemniej może obejmować inne części ciała, np. głowę
• zaburzenia posturalne – charakterystyczna pochylona sylwetka
• zaburzenia chodu – tzw. przymrożenia, brak balansowania rękami podczas chodu
• zwiększenie aktywności gruczołowej objawiające się łojotokiem, zwiększeniem wydzielania śliny.

Manifestacja objawów w typowym parkinsonizmie polekowym jest częściej obustronna, symetryczna ze słabiej wyrażonym drżeniem spoczynkowym niż w przypadku parkinsonizmu idiopatycznego ⁶ . Dodatkowo przy rozpoznaniu pierwszego z wymienionych powinno się wziąć pod uwagę negatywne objawy schizofrenii, do których należy również spowolnienie ruchowe.

Dystonie

Dystonie są zaburzeniami ruchowymi polegającymi na pojawianiu się silnych, niepodlegających kontroli skurczów mięśni, prowadzących do przyjmowania nienaturalnej postawy ciała. Częściej dochodzi do nich po lekach I generacji, chociaż występują także po preparatach atypowych (np. olanzapinie).

Ostre dystonie pojawiają się zazwyczaj w pierwszym tygodniu (nawet po kilku godzinach; blisko połowa przypadków ma miejsce w ciągu pierwszych 48 godz.) po włączeniu terapii lub po zwiększeniu dawki leków przeciwpsychotycznych. Częściej mają miejsce u młodszych pacjentów oraz przy stosowaniu wysokich dawek. Czas trwania skurczów mięśni może być zróżnicowany i wynosić kilka minut do kilku godzin. Skurcze najczęściej dotyczą mięśni szyi, ale mogą obejmować mięśnie krtani, kończyn i języka, prowadząc do ich nienaturalnej pozycji, np. wysuwania języka, szczerzenia zębów bądź silnego zgięcia w stawach nadgarstkowych. Innym przykładem są napady wejrzeniowe związane ze skurczem mięśni gałkoruchowych.

Dystonie późne – w przeciwieństwie do dystonii ostrych – są powikłaniem będącym następstwem długoterminowego przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Podstawowa różnica symptomatologiczna związana jest z przetrwałym charakterem skurczów mięśni w dystoniach późnych, które w przypadku dystonii ostrych są przejściowe. Skurcze mięśni w obu przypadkach mogą obejmować różne grupy mięśni, z preferencją mięśni szyi. Pewnym problemem może być odróżnienie dystonii indukowanych leczeniem od przypadków idiopatycznych. W zaburzeniach polekowych odstawienie preparatów przeciwpsychotycznych zazwyczaj daje stabilizację lub poprawę objawów, natomiast przypadki idiopatyczne mają tendencję do pogarszania się.

Dyskinezy późne

Dyskinezy późne są zaburzeniami rozpoczynającymi się zazwyczaj po dłuższym okresie stosowania leków przeciwpsychotycznych. W obrazie klinicznym obserwuje się ruchy mimowolne, najczęściej w obrębie twarzy, języka i warg, które wraz z trwaniem terapii mają tendencję do rozprzestrzeniania się na pozostałe części ciała. Dyskinezy oznaczają ruchy dystoniczne, pląsawicze, skurcze miokloniczne. Cechą charakterystyczną jest ich nasilanie przy pobudzeniu emocjonalnym oraz ustępowanie podczas snu. Konsekwencje dyskinez późnych mogą być zróżnicowane, począwszy od zaburzeń odżywiania, w tym nawet kacheksji (wynikającej z dyskinez w obrębie twarzy i języka), poprzez zachłystowe zapalenia płuc, aż do zwiększenia ryzyka urazów oraz upadków (dyskinezy tułowia i kończyn).

W odróżnieniu od dystonii większym ryzykiem pojawienia się dyskinez późnych są obarczeni starsi pacjenci, a ryzyko to jest nawet kilkukrotnie wyższe niż w przypadku młodych osób. Wpływ płci nie jest jasny – istnieją dane wskazujące na większą skłonność do pojawienia się tych powikłań u kobiet, niemniej dostępne są także dane o wręcz przeciwnej tendencji.

Akatyzja

Akatyzja jest zespołem objawów niepokoju ruchowego, z nieprzyjemnymi doznaniami mięśniach, który manifestuje się:

• przymusem poruszania dolnymi kończynami (przestępowanie, krzyżowanie, prostowanie)
• niemożnością usiedzenia w miejscu z ciągłym wstawaniem, siadaniem, poprawianiem pozycji, przymusowym chodzeniem (tazykinezją).

Objawom ruchowym towarzyszą inne, takie jak lęk i niepokój. Czas wystąpienia symptomów jest zróżnicowany – od bardzo wczesnych (w ciągu pierwszego dnia leczenia) do późniejszych (po kilku tygodniach leczenia) i późnych (po kilkunastu tygodniach leczenia).

Powikłanie to pojawia się częściej w przypadku stosowania leków klasycznych o wysokiej dawce i o dużej sile działania. Występuje rzadko po środkach atypowych. Niemniej warto zauważyć, że wspomniane symptomy mogą się pojawić także po preparatach z innych grup terapeutycznych, np. selektywnych inhibitorach wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors) – najczęściej po fluoksetynie, bądź antagonistach kanałów wapniowych – po werapamilu.

Akatyzja jest powikłaniem, którego konsekwencje mogą być bardzo poważne. Wykazano związek między nasileniem jej objawów a zachowaniami agresywnymi, a nawet myślami samobójczymi. Sama akatyzja może być ponadto mylona z nasileniem objawów psychotycznych, co z kolei nierzadko prowadzi do podwyższania dawki stosowanego leku przeciwpsychotycznego, a w konsekwencji do pogorszenia stanu pacjenta.

Postępowanie przy polekowych zaburzeniach pozapiramidowych

Postępowanie terapeutyczne związane z wystąpieniem zaburzeń pozapiramidowych polega na działaniach zarówno niespecyficznych, jak i specyficznych. W każdym przypadku, zwłaszcza przy objawach ostrych i o dużym nasileniu, należy zweryfikować, czy nie wpływają one negatywnie na drożność dróg oddechowych – zaburzenia pozapiramidowe mogą bowiem prowadzić do obstrukcji tych dróg i w konsekwencji do niewydolności oddechowej. Obserwuje się ponadto zwiększenie ryzyka odwodnienia, infekcji dróg oddechowych, rabdomiolizy i zatorowości płucnej. W sytuacji, w której objawy pozapiramidowe były konsekwencją zastosowania leków I generacji, należy rozważyć ich zamianę na preparaty atypowe. Dodatkowo w niektórych zaburzeniach pozapiramidowych znajdują zastosowanie cholinolityki, takie jak benzatropina, procyklidyna, difenhydramina i biperyden. Warto ponadto zauważyć, że mimo iż ta grupa leków jest często wymieniana w kontekście leczenia zaburzeń pozapiramidowych, to ich zastosowanie profilaktyczne u chorych leczonych preparatami przeciwpsychotycznymi nie jest uzasadnione, zwłaszcza ze względu na istotne działania niepożądane. Niemniej kwestia profilaktycznego ich stosowania ciągle nie jest w pełni rozstrzygnięta – zdaniem niektórych autorów prewencyjne stosowanie leków cholinolitycznych powinno być rozważone u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń pozapiramidowych, np. u młodych leczonych dużymi dawkami leków o wysokiej efektywności i u tych, u których z powodu wystąpienia powikłań dochodziło już do samowolnego odstawiania leków przeciwpsychotycznych. Sugeruje się przy tym, że stosowana prewencja w chwili rozpoczęcia leczenia powinna być stopniowo odstawiana, o ile w ciągu pierwszych 7-10 dni terapii nie pojawią się objawy pozapiramidowe.

Jak wspomniano wyżej, w razie wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych należy – po wykluczeniu stanów wymagających pilnej interwencji – wdrożyć postępowanie specyficzne dla poszczególnych zaburzeń. W przypadku parkinsonizmu polekowego podstawowa interwencja bazuje na redukcji dawki stosowanego leku przeciwpsychotycznego. Utrzymywanie się objawów pomimo zmiany dawkowania uzasadnia podanie leków przeciwparkinsonowskich, w tym amantadyny, agonistów receptorów dopaminowych lub lewodopy. W kolejnym kroku zaleca się zmianę stosowanego preparatu przeciwpsychotycznego na atypowy (lub o niskim potencjale wywoływania zaburzeń pozapiramidowych) ^{5, 6} .

Postępowanie terapeutyczne w dystoniach różni się w zależności od rodzaju dystonii (tzn. ostrych/wczesnych lub późnych). W ostrej zastosowanie znajdują cholinolityki (np. biperyden lub difenhydramina), podawane stosownie do nasilenia objawów dystonicznych doustnie (przypadki łagodne) lub w iniekcjach domięśniowych bądź dożylnych (przypadki o dużym nasileniu). Zaletą podaży pozajelitowych jest szybkość uzyskiwanej poprawy, która zazwyczaj pojawia się po kilku, kilkunastu minutach. Dodatkowo można rozważyć podanie benzodiazepin – lorazepamu lub diazepamu. Z kolei w dystoniach późnych dobre efekty obserwowano po zastosowaniu benzodiazepin, baklofenu, a także iniekcjach toksyny botulinowej (dystonia w obrębie twarzy), w przypadkach opornych na leczenie natomiast trzeba rozważyć głęboką stymulację mózgu ⁷ .

Przy pojawieniu się dyskinez późnych do standardów postępowania również należy redukcja dawki stosowanego leku albo zamiana na preparaty atypowe (lub o mniejszym potencjale wywoływania zaburzeń pozapiramidowych). Odmienna niż w przypadku innych zaburzeń jest rola leków cholinolitycznych. Chociaż opisywano w literaturze pozytywne efekty stosowania cholinolityków (triheksyfenidylu), to jednak zaleca się raczej ich odstawienie. Można ponadto rozważyć stosowanie iniekcji toksyny botulinowej (dyskinezy mięśni twarzy), benzodiazepin, amantadyny, klonidyny i tetrabenazyny. Istnieją także doniesienia o pozytywnym wpływie lewetyracetamu, zonisamidu i pregabaliny ^{8, 9} .

Leczenie akatyzji jest do pewnego stopnia zbliżone do tego stosowanego w przypadkach dystonii oraz parkinsonizmu polekowego i obejmuje przede wszystkim zredukowanie dawki stosowanego leku, zamianę klasycznych leków na atypowe. Odnotowano pozytywny wpływ stosowania propranololu (β-adrenolityku przechodzącego przez barierę krew–mózg). W kolejnym kroku można rozważyć zastosowanie cholinolityków (benzatropiny lub biperydenu). Dodatkowo wskazuje się na możliwy pozytywny wpływ leków z różnych grup terapeutycznych, w tym amantadyny, klonidyny, benzodiazepin, mirtazapiny, mianseryny, cyproheptadyny oraz propoksyfenu, niemniej dowody na skuteczność wymienianych interwencji są ograniczone ¹⁰ .

Zaburzenia naczyniowe

U znacznej liczby chorych w przebiegu chorób otępiennych, zwłaszcza w zaawansowanych stadiach choroby – w terapii których mogą być stosowane leki o działaniu przeciwpsychotycznym, zazwyczaj atypowe – obserwuje się objawy psychotyczne z pobudzeniem psychoruchowym lub zachowaniami agresywnymi. Ich skuteczność w zmniejszaniu nasilenia symptomów została potwierdzona w wielu randomizowanych badaniach klinicznych są także ujęte w wytycznych klinicznych leczenia pobudzenia oraz agresji u osób z otępieniem ¹¹ . Stosowanie tych leków może się jednak wiązać z poważnymi powikłaniami związanymi z zaburzeniami krążenia mózgowego.

Na początku XXI w. pojawiły się pierwsze doniesienia (2002 i 2003 r.) o niepokojącym zwiększeniu częstości występowania incydentów naczyniowo-mózgowych w populacji chorych, którzy otrzymywali leki przeciwpsychotyczne ¹² . Dotyczyły one przypadków pacjentów z otępieniem, u których stosowano olanzapinę lub rysperydon (leki atypowe) z powodu pobudzenia, agresji i objawów psychotycznych towarzyszących otępieniu. W kolejnych analizach stwierdzono, że w następstwie przyjmowania leków atypowych dochodzi do wzrostu częstości mózgowych incydentów naczyniowych pod postacią udarów mózgu i epizodów przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA – transient ischaemic attack), z wyraźniejszym wzrostem ryzyka związanego ze stosowaniem rysperydonu. Epizody naczyniowe stwierdzono u blisko 3,3% chorych przyjmujących rysperydon (placebo 1,1%) oraz blisko 1,3% stosujących olanzapinę (placebo 0,4%). Zwiększonemu ryzyku incydentów towarzyszył także wzrost liczby zgonów w populacji leczonej preparatami przeciwpsychotycznymi (w grupie rysperydonu – 5 zgonów na 1009 uczestników badania, placebo – 1 zgon na 712; w grupie olanzapiny – 15 zgonów na 1178, placebo – 2 zgony na 478) ¹² . Następne badania potwierdziły to zjawisko. Jedna z metaanaliz dotyczących badań, w których stosowano arypiprazol, olanzapinę, kwetiapinę lub rysperydon, wykazała podwyższenie ryzyka incydentów naczyniowych u chorych przyjmujących leki przeciwpsychotyczne ¹³ , a także zwiększenie ryzyka zgonu. Pomimo tego że istnieje niedobór wysokiej jakości badań z lekami klasycznymi, to jednak dane pochodzące z analiz kohortowych wskazują, że wzrost ryzyka jest podobny w przypadku stosowania leków zarówno klasycznych, jak i atypowych, chociaż w bezwzględnych wartościach jest on większy przy atypowych ⁵ .

Mechanizm, w którym leki przeciwpsychotyczne zwiększają ryzyko incydentów naczyniowych, pozostaje niejasny. Większość badań opisujących to zjawisko miała charakter krótkoterminowy (z reguły kilku-, kilkunastotygodniowe), co wskazuje, że proces prawdopodobnie nie jest związany z postępem zmian naczyniowych ani zaburzeniami w stężeniach lipidów i glukozy. Podejrzewa się, że obserwowany efekt wynika z wpływu hipotensyjnego leków, co w kontekście uprzednio istniejących zmian naczyniowych może się przyczyniać do pojawienia powikłań niedokrwiennych. Wskazuje się ponadto na wzrost tendencji do agregacji płytek krwi, zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i jej powikłań oraz tendencji do wydłużania odstępu QT z ryzykiem wystąpienia istotnych zaburzeń rytmu ^{14, 15} .

W związku z tymi doniesieniami leczenie przeciwpsychotyczne chorych z otępieniem powinno być stosowane w przypadku objawów uporczywej agresji niereagujących na inne metody leczenia i co do zasady powinno być krótkotrwałe (maksymalnie kilkutygodniowe). Stosowany środek należy ponadto odstawić po ustąpieniu zaburzeń behawioralnych. Dodatkowo przed włączeniem terapii wskazana jest uważna ocena elementów ryzyka zaburzeń naczyniowych. Należy wziąć też pod uwagę wiek (>65 r.ż.), płeć (męska), obecność i nasilenie objawów otępienia, a także klasyczne czynniki, takie jak obecność migotania przedsionków ^{11, 16, 17} . W aktualnych wytycznych klinicznych obserwuje się także rosnący udział innych grup leków, w szczególności z grupy SSRI w leczeniu zaburzeń behawioralnych związanych z otępieniem ¹¹ .

Drgawki

Zjawisko obniżania progu drgawkowego przez leki przeciwpsychotyczne jest znane niemal od początku ich wprowadzenia na rynek ¹⁸ . Przyczyny obniżania progu drgawkowego przez tę grupę medykamentów, nie zostały w pełni wyjaśnione, prawdopodobnie po części z powodu znacznego zróżnicowania zarówno ich struktury, jak i mechanizmów działania. Przypuszcza się, że te mechanizmy są związane z antagonizmem względem receptorów D4, H1 lub wpływie na aktywność układu cholinergicznego. Wskazuje się także na możliwość modulacji aktywności zarówno układu glutaminianergicznego, jak i GABA-ergicznego.

Spośród leków I generacji wysokim ryzykiem pojawienia się napadów charakteryzuje się chlorpromazyna. Ryzyko związane jest z wielkością dawki i współistnieniem zmian organicznych w OUN. W przypadku leków atypowych najwyższe niebezpieczeństwo drgawek jest związane ze stosowaniem klozapiny. Nawet 10% pacjentów stosujących ten lek w perspektywie kilku lat doświadcza napadów drgawek ¹⁹ . Ryzyko ich pojawienia się jest skorelowane z dawką i wynosi <1% dla <300 mg/24 godz., 2,7% dla 300-600 mg/24 godz. i sięga 4,4% dla >600 mg/24 godz. ²⁰ Również w przypadku innych preparatów atypowych, takich jak olanzapina i kwetiapina, obserwowano częstsze występowanie napadów drgawek oraz zaburzeń obrazu elektroencefalograficznego (EEG). W badaniach populacyjnych wykazano, że ryzyko wystąpienia drgawek podczas terapii lekami przeciwpsychotycznymi jest >3,5-krotnie wyższe niż w okresach bez stosowania leków ²¹ . Co istotne, stwierdzono, że było najwyższe podczas pierwszego miesiąca leczenia (plateau osiągnięto ok. szóstego miesiąca terapii) oraz u pacjentów stosujących wysokie dawki. Podobne zjawisko dotyczyło polekowych zaburzeń ruchowych. Warto wspomnieć, że kwetiapina i olanzapina charakteryzowały się wyższym ryzykiem wywoływania napadów drgawek niż rysperydon, co wydaje się związane z ich strukturalnym podobieństwem do klozapiny ²¹ .

W związku ze zwiększonym niebezpieczeństwem pojawienia się drgawek zalecana jest ostrożność w przypadku chorych ze współistniejącymi uszkodzeniami mózgu, otępieniem oraz napadami w wywiadzie. U pacjentów z napadami drgawek wywołanymi przez leki przeciwpsychotyczne w wywiadzie i tych z padaczką nie zaleca się stosowania leków depot ze względu na brak możliwości szybkiej redukcji dawki w sytuacji pojawienia się napadów lub zwiększenia ich częstości.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest groźnym powikłaniem związanym ze stosowaniem leków nie tylko przeciwpsychotycznych, lecz także innych, których mechanizm działania jest związany z blokowaniem receptorów dopaminowych (np. metoklopramid i tietylperazyna). Pojawienie się NMS zazwyczaj jest związane z rozpoczęciem terapii lub ze znaczącym zwiększeniem dawki stosowanych leków. U pacjentów w starszym wieku jego przyczyną może nie być włączenie leków o działaniu blokującym receptory układu dopaminowego, ale nagłe odstawienie leków dopaminergicznych (np. stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona), takich jak lewodopa lub agoniści receptorów dopaminowych.

Częstość występowania NMS sukcesywnie się zmniejsza, a obecne szacunki mówią, że występuje u blisko 0,01-3,2% populacji przyjmujących leki przeciwpsychotyczne. Od czasu pierwszego opisania tej jednostki chorobowej zmniejsza się także śmiertelność w jej przebiegu. Niemal 80% śmiertelność wskazywana w pierwszych raportach aktualnie jest szacowana na ok. 10-20% ²² . Wynika to prawdopodobnie ze znacznie większej świadomości dotyczącej czynników ryzyka wystąpienia NMS, wczesnego wdrażania odpowiedniego postępowania, a także zwiększania udziału leków atypowych w leczeniu zaburzeń psychicznych. Złośliwy zespół neuroleptyczny dotyka częściej osoby młode (co prawdopodobnie odzwierciedla początek stosowania leków przeciwpsychotycznych, a nie większą skłonność związaną z wiekiem), z przewagą płci męskiej (ok. 2:1).

Podłoże patofizjologiczne NMS nie jest w pełni jasne. Czynnikiem sprawczym wydaje się silne zablokowanie aktywności receptorów dopaminowych, o czym świadczy bezpośredni związek objawów tego zespołu z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. Symptomatologia NMS jest związana także z objawami silnego, wtórnego pobudzenia aktywności układu zarówno współczulnego, jak i innych neuroprzekaźnikowych (np. serotoninowego). Niektórzy autorzy wskazują wręcz, że leki działające antagonistycznie względem receptorów dopaminowych są czynnikiem zaburzającym dopaminową regulację aktywności układu współczulnego, a objawy kliniczne NMS, takie jak wzrost napięcia mięśniowego lub zaburzenia autonomiczne (np. labilność ciśnienia tętniczego, częstości skurczów, zaburzenia wydzielania potu), są już tylko konsekwencją nadaktywności układu współczulnego. Inni badacze postulują natomiast, że pierwotną przyczyną leżącą u podstaw NMS jest bezpośredni, toksyczny wpływ leków na energetykę komórek mięśniowych (zaburzenia mitochondrialne) ²³ . Niemniej większość danych wskazuje, że zahamowanie układu dopaminowego jest pierwotną przyczyną NMS, a wtórne rozregulowanie działania innych układów neuroprzekaźnikowych i procesów metabolicznych uzupełnia jego obraz kliniczny.

Początek objawów NMS następuje w ciągu kilku dni od włączenia leków, ale zdarzają się przypadki przebiegające szybciej – w ciągu kilkudziesięciu godzin, a nawet postacie piorunujące, które rozwijają się w kilka godzin od podania leku. Niemniej niemal wszystkie przypadki NMS występują w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia (lub znaczącego zwiększenia dawki) leczenia przeciwpsychotycznego. O ile objawy typowego NMS są bardzo charakterystyczne, o tyle względnie często opisywane są przebiegi atypowe, z umiarkowanie nasilonymi, fluktuującymi symptomami, a co za tym idzie, trudnymi do rozpoznania.

Do klasycznych kryteriów diagnostycznych (występujących u niemal wszystkich pacjentów z NMS) należą:

• sztywność mięśni – zwykle uogólniona o typie „rura ołowiana", o bardzo dużym nasileniu, ale także z przypadkami ograniczonymi do mięśni twarzy i języka bądź o innej manifestacji, np. typu „koło zębate "
• gorączka z wartościami przekraczającymi 38^°C, a nawet 40^°C
• zaburzenia świadomości – od łagodnej dezorientacji do śpiączki; występują u >80% chorych jako początkowy objaw
• zaburzenia autonomiczne, w tym:
  • pocenie
  • tachykardia
  • niestabilność ciśnienia tętniczego
  • ślinienie.

Dostępne dane wskazują, że typową sekwencją pojawienia się objawów jest występowanie zaburzeń świadomości, następnie sztywności, a później hipertermii oraz niestabilności autonomicznej ²⁴ . W znaczącej większości przypadków (ok. 80%) objawy neurologiczne i zaburzenia psychiczne poprzedzają wystąpienie zaburzeń somatycznych.

Zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual 5 (DSM-5) do rozpoznania NMS konieczne jest stwierdzenie wszystkich następujących kryteriów:

• ekspozycja na środki blokujące receptory dopaminowe w wywiadzie
• poważna sztywność mięśni i gorączka
• co najmniej 2 z następujących objawów:
  • pocenie
  • zaburzenia połykania
  • drżenie
  • nietrzymanie moczu
  • zaburzenia świadomości
  • mutyzm
  • tachykardia
  • podwyższone lub labilne ciśnienie tętnicze
  • podwyższona liczba leukocytów (nawet 30 tys.-40 tys. mm ³ z przesunięciem obrazu w lewo)
  • podwyższony poziom kinazy kreatynowej (z wartościami sięgającymi 1000 j.m./l, a w przypadku nasilonej rabdomiolizy nawet 100 tys. j.m./l).

Czułym (występuje w >90% przypadków NMS), choć mało specyficznym markerem biochemicznym jest również obniżenie stężenia żelaza. W badaniach diagnostycznych należy uwzględnić ocenę elektrolitów, gazometrii, transaminaz oraz parametrów wydolności nerek. Obrazowanie OUN nie wykazuje charakterystycznych zmian, niemniej powinno zostać przeprowadzone w celu wykluczenia organicznej przyczyny objawów. Zazwyczaj jest także wykonywane nakłucie lędźwiowe, by wykluczyć infekcyjne podłoże obserwowanych zaburzeń ²⁵ .

Sposób postępowania i jego intensywność w NMS są uzależnione od nasilenia zespołu. Należy pamiętać, że może ona być stanem zagrożenia życia i w cięższych przypadkach chory powinien być leczony w warunkach oddziału intensywnej terapii (OIT). W postępowaniu należy uwzględnić intensywne leczenie wspomagające nakierowane na kontrolę stanu ogólnego pacjenta, a także specyficznie związane z prawdopodobną patogenezą i manifestacją NMS.

Kluczowym elementem postępowania jest odstawienie leków, które wywołały złośliwy zespół neuroleptyczny – nie tylko przeciwpsychotycznych, lecz także mogących nasilać jego przebieg (np. preparaty o działaniu serotoninowym czy cholinolitycznym). Oczywiście, jeśli przyczyną objawów było nagłe odstawienie leków dopaminergicznych, należy ponownie je włączyć. Zazwyczaj konieczna jest intensywna płynoterapia, która w przypadkach znacznego podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej działa prewencyjnie przeciwko uszkodzeniu nerek. Kolejnym istotnym elementem jest intensywne fizykalne ochładzanie ciała (rola leków przeciwgorączkowych w NMS nie została zweryfikowana). Trzeba ponadto zapewnić kontrolę ciśnienia tętniczego (potwierdzono skuteczność klonidyny), częstości skurczów serca i innych podstawowych parametrów życiowych. W celu zapobieżenia zakrzepicy żylnej zaleca się podawanie heparyn.

Początkowe leczenie swoiste polega na podaży leków o działaniu GABA-ergicznym – lorazepamu (1 mg co 4-6 godz.) lub diazepamu (10 mg co 8 godz.) – w celu hamowania pobudzenia i zapobiegania drgawkom. W przypadku bardziej nasilonych objawów NMS koniecznym elementem terapii okazuje się dantrolen. Lek ten poprzez wpływ na receptory rianodynowe RyR1 blokuje uwalnianie wapnia z retikulum endoplazmatycznego, a w konsekwencji zmniejsza napięcie mięśni. Typowo stosuje się 2,5 mg/kg m.c. dożylnie jako początkową dawkę i powtarza w miarę potrzeby do dawki maksymalnej 10 mg/kg m.c./24 godz. Poza wpływem zmniejszającym napięcie dantrolen przyczynia się do obniżenia temperatury ciała. U pacjentów z dużym nasileniem NMS można rozważyć doustne (lub przez zgłębnik dożołądkowy) zastosowanie leków nasilających aktywność dopaminergiczną – amantadyny i/lub bromokryptyny. Ten drugi preparat zazwyczaj jest stosowany w dawce 2,5 mg co 6-8 godz., natomiast amantadyna – 100 mg co 12 godz. W piśmiennictwie znajdują się także pojedyncze doniesienia o innych lekach, m.in. karbamazepinie, bupropionie, apomorfinie – dowody na ich skuteczność w NMS są jednak bardzo słabe. Warto ponadto wspomnieć, że w przypadkach niereagujących na leczenie farmakologiczne opcją terapeutyczną są elektrowstrząsy ²⁵ .

Dostępne dane wskazują, że stosowanie wymienionych wyżej leków wiąże się ze skróceniem czasu występowania objawów, a także ze zmniejszeniem śmiertelności. Niemniej należy pamiętać, że wytyczne dotyczące różnych metod leczenia NMS nie są oparte na badaniach klinicznych wysokiej jakości, a raczej na doświadczeniu klinicznym i analizach przypadków.

Charakterystyka

Tabela 2. Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) – charakterystyka

tej jednostki chorobowej została ujęta w tabeli 2.

Podsumowanie

Neurologiczne działania niepożądane są immanentnym elementem terapii prowadzonej za pomocą leków przeciwpsychotycznych. Należą do nich opisane wyżej liczne skutki, które w przypadku niekorzystnego przebiegu mogą być groźne dla życia. Znajomość ich przebiegu i czynników ryzyka pozwala na odpowiednio wczesne rozpoznanie oraz wdrożenie odpowiedniego postępowania. Należy mieć na uwadze, że również stosowanie leków przeciwpsychotycznych II generacji (atypowych) – pomimo ich ogólnie korzystniejszego profilu bezpieczeństwa – nie jest pozbawione ryzyka. Szczególnie istotne jest więc wczesne rozpoznawanie działań niepożądanych, odpowiednie edukowanie pacjentów oraz wczesne wdrażanie odpowiednich metod zapobiegawczych, co niewątpliwie przyczyni się do poprawy skuteczności i bezpieczeństwa leczenia oraz jakości życia chorych.