Zespół Turnera – postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne

narządami płciowymi), u której jednocześnie stwierdza się cechy zespołu (tab. 1) współistniejące z charakterystycznym kariotypem w badaniu cytogenetycznym ¹ (tab. 2).

Tabela 1. Częstość występowania cech fenotypowych w populacji chorych z zespołem Turnera (na podstawie Gravholt i wsp.¹ i modyfikacji własnej)

Tabela 2. Rodzaje kariotypów upoważniające do rozpoznania zespołu Turnera oraz ich powiązanie z prezentacją kliniczną

Badanie cytogenetyczne potwierdzające rozpoznanie ZT

Zgodnie z zaleceniami American College of Medical Genetics badanie kariotypu powinno zostać wykonane na podstawie analizy co najmniej 20 komórek ⁶ . W przypadku rozpoznań/podejrzeń prenatalnych kariotyp należy ocenić po urodzeniu dziecka. Z uwagi na znaczny postęp w technikach badania sugeruje się również powtórzenie oznaczenia kariotypu u tych pacjentek, u których badanie to wykonano wiele lat temu ¹ .

Nie każda częściowa utrata materiału genetycznego jednego z chromosomów X pozwala na rozpoznanie ZT. W przypadku delecji niewielkiej części ramienia długiego dystalnie do Xq24 możemy spodziewać się izolowanego pierwotnego lub wtórnego braku miesiączki, co nie daje podstawy do rozpoznania ZT. U około 50% pacjentek z ZT w klasycznym badaniu cytogenetycznym z limfocytów krwi obwodowej potwierdza się monosomię 45,X. U prawie 1/3 stwierdza się kariotyp mozaikowy z obecną prawidłową linią 46,XX. U pozostałych występują inne anomalie strukturalne ¹ chromosomu X (tab. 2).

Prawidłowy wynik badania cytogenetycznego z limfocytów krwi obwodowej u pacjentki z cechami turnerowskimi powinien skłaniać do poszerzenia diagnostyki o kariotyp z fibroblastów skóry ¹ .

Choć nie potwierdzono ścisłej korelacji genotyp–fenotyp, to niektóre rodzaje kariotypów mogą sugerować specyficzny przebieg kliniczny ZT i większe ryzyko chorób współistniejących (tab. 2).

Fenotyp pacjentki z ZT

Rozpoznanie ZT może zostać ustalone przez różnych specjalistów, co wynika z wielu współistniejących problemów zdrowotnych, oraz na różnym etapie życia pacjentki, co z kolei jest związane z różnym nasileniem fenotypu (tab. 1). Wystąpienie cech fenotypowych (tzw. stygmatów), które składają się na zespół objawów ZT, tłumaczy się haploinsuficjencją genu/genów (obecnością tylko jednej prawidłowej kopii genu/genów) zlokalizowanych na chromosomie X ⁷ . W prenatalnym badaniu ultrasonograficznym podejrzenie ZT budzą: obrzęk płodu, wodniak torbielowaty, wada układu krążenia czy układu moczowego. Nieprawidłowe stężenia w surowicy α-fetoproteiny, gonadotropiny kosmówkowej, inhibiny A czy wolnego estriolu (test potrójny, test poczwórny) również mogą nasuwać podejrzenie ZT ¹ . Po urodzeniu się dziecka uwagę zwracają: mała urodzeniowa masa i długość ciała, obrzęki limfatyczne stóp i dłoni, płetwistość szyi, deformacja małżowin usznych oraz ich niskie osadzenie, wysoko wysklepione podniebienie oraz zmarszczka nakątna.

W przypadku obecności opisanych cech fenotypowych u noworodka płci żeńskiej konieczne jest wykluczenie typowych wad układu krążenia, w tym przede wszystkim dwupłatkowej zastawki aorty (BAV – bicuspid aortic valve) oraz koarktacji aorty (CoA – coarctation of the aorta), występujących odpowiednio u 16% i 11% pacjentek z ZT. Zasady postępowania w przypadku stwierdzenia wad układu sercowo-naczyniowego zostały bardzo precyzyjnie przedstawione w ostatnio opublikowanych zaleceniach. Poza klasyczną konsultacją kardiologiczną z badaniem elektrokardiograficznym oraz echokardiograficznym, monitorowaniem ciśnienia tętniczego konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego (MR) w celu pomiaru aorty i oszacowania ryzyka wystąpienia tętniaka rozwarstwiającego aorty. Jest to szczególnie istotne w przypadku młodych kobiet z ZT, u których pęknięcie tętniaka jest najczęstszą przyczyną nagłego zgonu (ryzyko pęknięcia tętniaka znacznie wzrasta w okresie ciąży – spontanicznej lub po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu). Problem nadciśnienia tętniczego narasta z wiekiem (u blisko 30% dziewcząt i 50% dorosłych z ZT) i podobnie jak w przypadku CoA oraz BAV istotnie zwiększa ryzyko rozwarstwienia aorty. Współistniejące wady układu moczowego (nerka podkowiasta czy zdwojenie układu kielichowo-miedniczkowego) mogą przyczyniać się do nawracających zakażeń w drogach moczowych oraz wystąpienia lub nasilenia nadciśnienia tętniczego.

Od okresu przedszkolnego u chorych z ZT charakterystyczne jest zwolnienie tempa wzrastania i niedobór wzrostu. U nastolatek uwagę zwracają brak cech dojrzewania płciowego lub opóźnione dojrzewanie czy zaburzenia miesiączkowania, często pod postacią pierwotnego lub wtórnego braku miesiączki ² . ZT predysponuje do dysgenezji gonad i jest klasycznym przykładem hipogonadyzmu hipergonadotropowego. Ponad 90% dziewcząt i kobiet wymaga hormonalnej terapii zastępczej. Gonadotropiny monitoruje się od 10-11 roku życia. Ich wysoka wartość (stężenie hormonu folikulotropowego (FSH – follicle-stimulating hormone) >10 j.m./ml) przy braku rozwoju gruczołów piersiowych może wskazywać na potrzebę indukcji dojrzewania (11-12 rok życia) z zastosowaniem bardzo małych dawek naturalnych estrogenów. W celu zoptymalizowania terapii proponuje się estradiol w formie transdermalnej lub doustnej w dawkach początkowych stanowiących 1/8-1/10 dawki docelowej, do której dochodzi się stopniowo przez 2-3 lata. Dołączenie w odpowiednim momencie progestagenów jest konieczne, aby zapobiec przerostom endometrium ^{1, 8} .

ZT często kojarzy się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób autoimmunizacyjnych, stąd zarówno w chwili rozpoznania zespołu, jak i w trakcie obserwacji konieczne jest wykonanie badań i monitorowanie w kierunku: choroby Hashimoto (autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy), celiakii, cukrzycy, bielactwa, łysienia plackowatego czy nieswoistego zapalenia jelit ^{9, 10} . Częstym i narastającym z wiekiem problemem są zaburzenia słuchu, w dzieciństwie występujące głównie wskutek nawracających zapaleń ucha środkowego (niedosłuch przewodzeniowy), natomiast w życiu dorosłym mające charakter niedosłuchu odbiorczego.

Diagnoza ZT zobowiązuje do przeprowadzania u chorych regularnych badań kontrolnych, w dużej mierze wykonywanych cyklicznie jako badania profilaktyczne, oraz w przypadku potwierdzenia chorób współistniejących wymaga objęcia pacjentek stałą opieką wielospecjalistyczną (tab. 3).

Tabela 3. Proponowany schemat monitorowania pacjentek z zespołem Turnera (na podstawie Gravholt i wsp.¹ oraz schematu postępowania w ośrodku autorki)

Stopień nasilenia dysmorfii może być różny i niekoniecznie wpływa na szybkość postawienia diagnozy. Średni wiek rozpoznania ZT w populacji polskiej szacuje się na 9-10 rok życia, czyli 2 lata później niż w populacji amerykańskiej ^{12, 13} . Najczęstszymi powodami zlecenia wykonania badania cytogenetycznego są niedobór wzrostu stwierdzany u prawie wszystkich pacjentek oraz objawy związane z niewydolnością gonad obserwowane w różnym nasileniu u około 90% zdiagnozowanych.

Spontaniczne wzrastanie w ZT

Niedobór wzrostu jest głównym objawem ZT i dotyczy 95-100% badanych ¹ . Ich spontaniczne wzrastanie w ZT ma charakterystyczny przebieg i w ciągu życia wyróżnia się kilka jego faz:

• okres wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania (IUGR – intrauterine growth restriction)
• okres od urodzenia do 3 roku życia z prawidłowym tempem wzrastania i spowolnioną progresją wieku kostnego w stosunku do wieku metrykalnego
• okres od 3 do 12 roku życia z opóźnionym tempem wzrastania i prawidłową progresją wieku kostnego
• okres po 12 roku życia z opóźnionym tempem wzrastania i spowolnioną progresją wieku kostnego.

Konsekwencją opóźnienia wieku kostnego jest wydłużenie okresu wzrastania nawet do początku trzeciej dekady życia. Nie wiąże się to jednak z poprawą prognozy wzrostu ostatecznego. Wzrost końcowy nieleczonych pacjentek jest przeciętnie o 18-20 cm niższy od prognozowanego (ryc. 1). W celu wiarygodnej oceny spontanicznego tempa wzrastania zaleca się używanie siatek centylowych dla ZT, a w przypadku stwierdzenia odchylania się od dotychczasowego kanału centylowego ważne jest poszukiwanie dodatkowej przyczyny nieprawidłowego wzrastania (np. niedoczynności tarczycy w przebiegu przewlekłego zapalenia, celiakii czy nieswoistego zapalenia jelit).

Rycina 1. Przykładowy spontaniczny przebieg tempa wzrastania u nieleczonej pacjentki z zespołem Turnera

Niskorosłość w ZT nie wynika z niedoboru hormonu wzrostu. Za zwolnienie tempa wzrastania oraz niski wzrost w dużej mierze odpowiada haploidalność genu SHOX (short stature homeobox-containing gene) zlokalizowanego w pseudoautosomalnym regionie ramienia krótkiego chromosomów płciowych. Gen ten koduje czynnik transkrypcyjny, kluczowy dla prawidłowego rozwoju układu kostnego, w szczególności kości kończyn.

Terapia hormonalna poprawiająca wzrost końcowy

W Polsce ZT jest jednym ze wskazań do refundacji leczenia hormonem wzrostu. Historia stosowania hormonu wzrostu w terapii niedoboru wzrostu sięga lat 60. XX wieku, a jego skuteczność w populacji z ZT potwierdzono w opublikowanym w 2005 roku badaniu kanadyjskim (ryc. 2), które było badaniem randomizowanym kontynuowanym do osiągnięcia niemalże wzrostu ostatecznego ¹⁴ . Pacjentki były leczone od 5,5-7,6 roku życia i w porównaniu z obserwowaną w tym czasie grupą kontrolną ich wzrost końcowy poprawił się o 5-8 cm. Podobne efekty obserwowano też w innych badaniach ¹⁵ .

Rycina 2. Rys historyczny wykorzystania hormonu wzrostu w terapii niskorosłości u pacjentek z zespołem Turnera

Uwzględniając profil spontanicznego wzrastania (ryc. 1), leczenie rekombinowanym hormonem wzrostu (rGH – recombinant growth hormone) dziewcząt z ZT optymalnie należałoby rozpoczynać w 4-6 roku życia, aby uzyskać wzrost w granicach normy wiekowej i uniknąć dużych różnic w rozwoju fizycznym w porównaniu z rówieśniczkami. Oczywiście czas rozpoczęcia terapii w dużej mierze zależy od wieku, w którym postawiono diagnozę. Dla uzyskania oczekiwanych korzyści z leczenia powinno ono zostać zainicjowane przed 12-13 rokiem życia. W polskich warunkach refundacja leczenia w ramach programu terapeutycznego przysługuje tylko w przypadku wzrostu poniżej 3 pc (percentyla) według siatek centylowych dla zdrowej populacji żeńskiej. Międzynarodowe towarzystwa rekomendują rozpoczęcie terapii także w przypadku zwolnienia tempa wzrastania (<50 pc na podstawie 6-miesięcznej obserwacji), jak również w przypadku niekorzystnej prognozy wzrostowej wynikającej np. z niskiego wzrostu rodziców czy zaawansowanego dojrzewania (dojrzewające spontanicznie dziewczęta z ZT mają bardziej zaawansowany wiek kostny, co skraca okres wzrastania i ostatecznie skazuje na niski wzrost końcowy) ¹ .

Leczenie rGH rozpoczyna się od dawki 45-50 µg/kg/24 h (odpowiednik około 1 j.m./kg/tydzień lub 1,3-1,5 mg/m ² / 24 h bądź 4-4,5 j.m./m ² /24 h) stosowanej w codziennych wieczornych podskórnych iniekcjach. Szkolenie rodziców/opiekunów oraz pacjentek w zakresie obsługi penów do podawania leku w warunkach domowych odbywa się w ośrodkach prowadzących programy terapeutyczne. Dawka rGH jest systematycznie modyfikowana przez lekarza prowadzącego podczas wizyt kontrolnych odbywających się najczęściej co 3-6 miesięcy. Poza masą/powierzchnią ciała bierze się pod uwagę efekty terapeutyczne (tempo wzrastania) oraz stężenie insulinopodobnego czynnika typu 1 (IGF1 – insulin-like growth factor type 1). W większości krajów kryterium zakończenia terapii rGH jest wiek kostny 14 lat oraz wyhamowanie wzrastania poniżej 2-3 cm w skali roku, a według standardów polskich również osiągnięcie wysokości 158 cm (10 pc według siatek dla zdrowej populacji).

Czynnikami predykcji wyższego wzrostu końcowego po zakończeniu terapii rGH są:

• wyższy wzrost w chwili inicjacji leczenia
• wyższy wzrost rodziców (większa średnia wysokość ciała rodziców [MPH – mid-parental height])
• młodszy wiek rozpoczęcia leczenia
• dłuższy czas stosowania rGH przed rozpoczęciem dojrzewania
• dłuższy czas leczenia i większa dawka rGH ¹ .

Za wiarygodny wskaźnik odpowiedzi na leczenie przyjmuje się tempo wzrastania w pierwszych 2 latach terapii. Znaczenie mają też kontrolowanie i leczenie chorób towarzyszących – w każdym przypadku niewystarczającej odpowiedzi na rGH należy wykluczyć współistnienie chorób przewlekłych (np. zaburzeń wchłaniania w przebiegu celiakii, niedoboru witaminy D₃, niedoczynności tarczycy).

Przed rozpoczęciem terapii należy poinformować o potencjalnie mogących wystąpić działaniach niepożądanych. Włączenie leczenia nakłada obowiązek ścisłego monitorowania gospodarki węglowodanowej, zwrócenia uwagi na objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego oraz złuszczenia głowy kości udowej ¹⁶ , obserwacji w kierunku rozwoju skoliozy bądź pogłębiania się już istniejącej ¹⁷ , objawów zapalenia trzustki ¹ . W trakcie leczenia należy unikać zbyt dużych stężeń IGF1 (oznaczenia kontrolne wykonywane są przynajmniej raz w roku), tj. powyżej 2 odchyleń standardowych (SD – standard deviation). W przypadku podwyższonych stężeń IGF1 wskazana jest redukcja dawki rGH. Dane z dużego rejestru nie potwierdziły związku stosowania rGH ze zwiększonym ryzykiem rozrostu nowotworowego w populacji ZT ^{17, 18, 19} .

W przypadku znacznego deficytu wzrostowego i słabej prognozy wzrostu końcowego u dziewcząt powyżej 10 roku życia można rozważyć dołączenie steroidu anabolicznego (oksandrolonu; w Polsce sprowadzany w ramach importu docelowego). Większe dawki tego leku mogą niekorzystnie wpływać na rozwój gruczołów piersiowych, być przyczyną objawów wirylizacji (powiększenie łechtaczki, niski głos, trądzik, hirsutyzm) oraz przyspieszenia wieku kostnego, dlatego rekomenduje się podawanie niższych dawek – 0,03 mg/kg/24 h. W trakcie leczenia wskazane jest monitorowanie enzymów wątrobowych. Korzyść wynikająca z zastosowania tego leku w terapii skojarzonej z rGH to wzrost końcowy wyższy o 2-5 cm w porównaniu z osobami leczonymi jedynie rGH ^{1, 20, 21} . Dołączanie bardzo małych dawek estrogenów do leczenia rGH przed okresem fizjologicznego dojrzewania pacjentki w celu poprawy wzrostu nie jest aktualnie rekomendowane i wymaga dalszych badań ¹ .

Artykuł powstał we współpracy z Sandoz Polska Sp. z o.o. SPEAK/MED/61/06-2020