Możliwości leczenia schizofrenii lekoopornej z objawami pozytywnymi

na stosowane leczenie przeciwpsychotyczne ¹ .

Tak zwana schizofrenia oporna na leczenie (TRS – treatment-resistant schizophrenia) nie jest odrębną kategorią diagnostyczną (chociaż spór w tej kwestii trwa). Według najprostszej definicji TRS to brak odpowiedzi na optymalne leczenie ² , co oczywiście pozostawia otwartym pytanie o definicję „optymalnego leczenia” schizofrenii.

Bardziej precyzyjna wydaje się starsza definicja autorstwa Kane’a, pioniera badań nad klozapiną. Zgodnie z nią TRS można stwierdzić po nieskutecznym leczeniu co najmniej 3 różnymi lekami przeciwpsychotycznymi stosowanymi przez co najmniej 6 tygodni w dawkach odpowiadających 1000 mg na dobę chloropromazyny ¹ (dyskusyjne pozostaje jednak przeliczanie na ekwiwalenty chloropromazyny poszczególnych leków, zwłaszcza atypowych i długo działających w iniekcjach).

Dobrą, bo prostą i funkcjonalną, definicję stworzył Meltzer: TRS to nieosiągnięcie przedchorobowego poziomu funkcjonowania mimo zastosowanego leczenia ³ – chociaż w tym przypadku problemem jest sposób retrospektywnej oceny funkcjonowania.

Z kolei nowsza definicja wg Suzukiego jest oparta na definicji Kane’a: TRS to niepowodzenie 2 kuracji przeciwpsychotycznych ekwiwalentem chloropromazyny w dawce 600 mg na dobę przez 6 kolejnych tygodni ⁴ .

Odpowiedź na leczenie definiuje się zwykle na podstawie kryteriów zaproponowanych przez Nancy Andreasen: redukcja o 20% nasilenia objawów w wybranej skali klinicznej (np. PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale; BPRS – Brief Psychiatric Rating Scale).

Swego rodzaju kompilacją tych różnych ujęć są rekomendowane obecnie kryteria TRS wg International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP):

• brak okresu dobrego funkcjonowania w ciągu ostatnich 5 lat
• nieskuteczne leczenie co najmniej 2 lekami przeciwpsychotycznymi z 2 różnych klas chemicznych, stosowanymi przez co najmniej 4-6 tygodni w dawkach odpowiadających 400 mg chloropromazyny lub 5 mg rysperydonu
• umiarkowane do ciężkiego nasilenie objawów psychopatologicznych
  • objawy pozytywne, negatywne, poznawcze
  • zaburzenia nastroju
  • zachowania lub myśli suicydalne
  • zachowania agresywne.

Ponadto IPAP wyróżnia 2 podtypy TRS:

• schizofrenia „kraepelinowska”, z głęboką i trwałą deterioracją funkcji poznawczych
• schizofrenia „deficytowa”, z nasilonymi i utrzymującymi się objawami negatywnymi.

W przebiegu schizofrenii mogą przewlekle utrzymywać się objawy psychopatologiczne, a trwała remisja lub wyzdrowienie są rzadkie. Jednak w przeciwieństwie do TRS przewlekłość schizofrenii nie wyklucza pozytywnej odpowiedzi na leczenie, co przejawia się lepszą kontrolą objawów choroby przez co najmniej 6 miesięcy lub częściowym powrotem do przedchorobowego poziomu funkcjonowania. Ważne jest również określenie, czy brak skuteczności leczenia nie wynika z niestosowania się do zaleceń. Aż 50% pacjentów przerywa leczenie w pierwszym roku po zakończeniu hospitalizacji; w ciągu kolejnych 2 lat dotyczy to aż 75% chorych ⁵ .

Dlaczego niektórzy pacjenci są oporni na leki przeciwpsychotyczne?

Potencjalnych przyczyn nieskuteczności leczenia jest wiele:

• niestosowanie się do zaleceń, przerywanie lub modyfikowanie leczenia (jedynie 40% pacjentów przyjmuje leki regularnie)
• niewłaściwie postawione rozpoznanie (np. zaburzenia osobowości, choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenia lękowe)
• interakcje z lekami nasilającymi metabolizm leków przeciwpsychotycznych
  • omeprazol, ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina indukują CYP1A2 – dawka olanzapiny i klozapiny powinna być zwiększona o 50%
  • ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina indukują CYP3A – dawka kwetiapiny, rysperydonu, arypiprazolu i zyprazydonu wymaga znacznego zwiększenia (nawet do 5 × dla kwetiapiny)
• osłabiona absorpcja leków lub ich szybki metabolizm
• używanie alkoholu, narkotyków, które nasilają objawy i ograniczają stosowanie się do zaleceń
• palenie papierosów, które indukuje CYP, zmniejszając stężenie leków nawet o połowę (haloperydol, klozapina, olanzapina)
• picie dużych ilości kawy (kofeina poprzez receptory dla adenozyny nasila przekaźnictwo dopaminowe)
• szereg mniej zbadanych odmiennych właściwości patofizjologicznych.

U niektórych pacjentów z TRS poziom syntezy dopaminy może nie być podwyższony, co powoduje, że antagoniści receptora postsynaptycznego D₂ wykazują mniejszą skuteczność. Demjaha i wsp. ocenili (metodą pozytonowej tomografii emisyjnej z użyciem znacznika [ ¹⁸ F]-DOPA) syntezę dopaminy w prążkowiu u 12 chorych z TRS, 12 pacjentów odpowiadających na leki przeciwpsychotyczne i 12 osób zdrowych. Okazało się, że u pacjentów z dobrą odpowiedzią na leki przeciwpsychotyczne utrzymuje się wzmożona produkcja dopaminy, a leki nie powodują jej redukcji; tłumaczy to, dlaczego u tych osób dochodzi do nawrotu psychozy po odstawieniu leku. Z kolei u pacjentów z TRS synteza dopaminy była jak u zdrowych (mniejsza niż u osób odpowiadających na leki przeciwpsychotyczne). Być może zatem u podłoża TRS leżą odmienne procesy patofizjologiczne niż w przypadku schizofrenii reagującej na leczenie ⁶ .

Niska skuteczność leków przeciwpsychotycznych może być cechą choroby obecną już podczas pierwszego epizodu psychozy lub rozwinąć się w trakcie kolejnych epizodów. Zatem istnieją być może 2 podtypy lekooporności:

• obecna od początku choroby i rozwijająca się w trakcie progresji schizofrenii – wynikająca ze zmian neurorozwojowych (10-15% pacjentów ze schizofrenią)
• powstająca na różnych etapach choroby – w przebiegu okresów nieleczonej psychozy lub podczas kolejnych epizodów psychotycznych na podłożu patologicznych procesów adaptacyjnych.

Czynniki wpływające na rozwój lekooporności mogą mieć również efekt addytywny – w celu powstania TRS konieczne jest przekroczenie ich krytycznej liczby. Alternatywnie pacjenci mający liczne czynniki ryzyka lekooporności to chorzy cierpiący na cięższą postać schizofrenii, słabiej reagującą na leki przeciwpsychotyczne.

Czynniki predykcyjne

Chociaż żadnego objawu psychopatologicznego schizofrenii nie można uznać za predyktor braku odpowiedzi na leczenie, to szereg czynników może zmniejszać prawdopodobieństwo uzyskania zadowalającego efektu terapeutycznego. Większość spośród nich można również określić jako czynniki neurorozwojowe oporności na leczenie:

• płeć męska
• wczesny początek choroby (przed 20 r.ż.)
• duża liczba epizodów psychotycznych i hospitalizacji
• dłuższy okres nieleczonej psychozy
• używanie substancji psychoaktywnych
• większe nasilenie objawów negatywnych i dysfunkcji poznawczych
• częstsze zachowania allo- i autoagresywne
• powikłania okołoporodowe
• brak objawów afektywnych
• obecność tzw. miękkich objawów neurologicznych
• wczesne pojawienie się polekowych zaburzeń ruchowych
• niska aktywność monoaminooksydazy A (MAO-A) i katecholo-O-metylotransferazy (COMT)
• większego stopnia zaniki korowe, poszerzenie komór bocznych i komory trzeciej, torbiel przegrody przezroczystej.

Do czynników predykcyjnych dobrej odpowiedzi na leczenie zalicza się kilka oczywistych czynników determinujących ogólnie lepszy przebieg procesu chorobowego (np. dobry poziom funkcjonowania przedchorobowego) lub kilka bardziej egzotycznych parametrów, mających zastosowanie jedynie w badaniach naukowych (niskie stężenie kwasu homowanilinowego [HVA] i 5-hydroksyindolooctowego [5-HIAA] w płynie mózgowo-rdzeniowym, redukcja objętości jądra ogoniastego lub poprawa bramkowania składowej P50 potencjałów wywołanych po leczeniu).

Leczenie TRS

Mimo dekad badań i ogromnego postępu neurofarmakologii lekiem z wyboru w TRS pozostaje odkryta 60 lat temu klozapina ⁷ . Jej skuteczność wobec objawów pozytywnych potwierdzono w szeregu badań i metaanaliz, w tym zawartych w Cochrane Library ⁸ . Jak to zwykle bywa, dostępne są również wyniki negatywne ⁹ . Ponieważ zdecydowana większość dostępnych badań dotyczy objawów pozytywnych, nie wiemy, czy klozapina jest również bardziej skuteczna wobec objawów negatywnych.

Podejmując leczenie klozapiną, warto pamiętać (oraz w miarę możliwości uświadomić to pacjentowi), że powinno ono trwać od 8 tygodni do 6 miesięcy. Stosowana dawka powinna wynosić 300-900 mg na dobę, ale ważniejsze jest, aby umożliwiała uzyskanie terapeutycznego stężenia leku w osoczu – 350-450 µg/l ¹⁰ . Zalecany długi czas leczenia klozapiną wynika z tego, że ponad 50% pacjentów uzyskuje odpowiedź na lek po upływie ponad 1-2 miesięcy leczenia. Niedostateczne stężenie klozapiny może wynikać z nieprawidłowego dawkowania, słabej absorpcji lub szybkiego metabolizmu leku (CYP450 1A2, 2C, 2D6, 2E1 oraz 3A3/4). Do czynników wpływających na stężenie klozapiny zalicza się więc:

• dawkę
• wiek
• płeć (stężenie dla tej samej dawki: kobiety >mężczyźni)
• masę ciała
• palenie papierosów (↓ do 40-50%)
• picie kawy (↑)
• inne induktory/inhibitory CYP450 1A2, 2C, 2D6, 2E1 oraz 3A3/4
• polimorfizm 164C>A genu CYP1A2 (silniejsza indukcja u osób palących).

Strategie augmentacji klozapiny

Niestety nawet do 40% pacjentów z TRS nie reaguje na leczenie klozapiną. Z tego powodu poszukuje się strategii pozwalających na augmentację leku; ich aktualne podsumowanie można znaleźć m.in. w pracy Siskinda i wsp. ¹¹ Należy podkreślić liczne ograniczenia metodologiczne dostępnych badań (w większości są to badania otwarte, małe grupy, różne definicje TRS); wyniki pozytywne wskazują co najwyżej na niewielką skuteczność interwencji. W analizie Cochrane Library stwierdzono, że nie ma dowodów potwierdzających przewagę którejś kombinacji leków ¹² . Podsumowanie części dostępnych badań przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Strategie leczenia schizofrenii lekoopornej (TRS)

Psychoterapia

W 2 metaanalizach potwierdzono skuteczność oddziaływań psychoterapeutycznych (głównie terapii poznawczo-behawioralnej [CBT – cognitive-behavioural therapy]) u pacjentów z utrzymującymi się objawami psychotycznymi ^{13, 14} . Korzystny efekt psychoterapii może być związany z:

• poprawą rozumienia choroby i wglądu
• wzmacnianiem mechanizmów radzenia sobie z objawami psychotycznymi i depresyjnymi
• wzmacnianiem umiejętności psychospołecznych
• poprawą jakości życia
• zmniejszeniem ryzyka zachowań agresywnych i suicydalnych
• większą skutecznością terapii długoterminowej.

Nie potwierdzono natomiast skuteczności CBT w leczeniu ostrych objawów psychotycznych lub upośledzenia funkcji poznawczych.

Podsumowanie

Uwzględniając dostępne dane, można stwierdzić, że:

• klozapina pozostaje lekiem z wyboru w leczeniu TRS
• w przypadku schizofrenii opornej na leczenie klozapiną zasadne może być (ze względu na ich komplementarny profil receptorowy) połączenie klozapiny z sulpirydem, amisulprydem, arypiprazolem, zyprazydonem, rysperydonem lub leczeniem elektrowstrząsami, przy czym nie ma dowodów wskazujących na przewagę którejś kombinacji leków
• w przypadku opornych na leczenie objawów negatywnych i depresyjnych skuteczne może być połączenie klozapiny z lekiem przeciwdepresyjnym (z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny/inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny/mirtazapiną lub mianseryną)
• brak jest mocnych dowodów wskazujących na skuteczność leczenia skojarzonego klozapiną z lekami stabilizującymi nastrój (wyjątek: lamotrygina)
• deficyty poznawcze pozostają największym wyzwaniem w leczeniu schizofrenii.

Biorąc pod uwagę niewielkie różnice w skuteczności leków przeciwpsychotycznych innych niż klozapina, należy postawić pytanie, czy powinna ona być zarezerwowana jako leczenie „trzeciego rzutu”. Opóźnienie włączenia klozapiny naraża pacjenta na nieskuteczne próby terapii innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Wczesne wykrycie wskaźników lekooporności powinno być przesłanką do zmiany leczenia na klozapinę. Pomimo 60 lat badań nadal nie wiadomo, jakie właściwości klozapiny odpowiadają za jej większą skuteczność przeciwpsychotyczną.