dr n. med. Magdalena Witak-Jędra

Wdrożenie leczenia antyretrowirusowego (ARV – antiretroviral) zmieniło całkowicie naturalny przebieg zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus). Choroba dotychczas nieuleczalna stała się schorzeniem przewlekłym, z możliwością dobrego kontrolowania jego przebiegu. Nadrzędnym celem leczenia ARV jest uzyskanie supresji wirusologicznej (wiremia HIV RNA <50 kopii/ml) oraz odbudowy immunologicznej (wzrost liczby bezwzględnej oraz odsetka limfocytów T CD4). Aktualnie leczenie ARV jest zalecane u wszystkich osób zakażonych HIV, a schematy terapii powinny być zindywidualizowane. Podstawową zasadą leczenia ARV było stosowanie trzech leków z dwóch różnych grup, natomiast w ostatnich latach pojawiła się nowa strategia postępowania – terapia dwulekowa.

Epidemiologia zakażenia HIV/AIDS i zarys historii leczenia ARV

Od początku trwania epidemii zakażenia HIV minęło już ponad 40 lat. O ile początkowo wydawało się, że choroba dotyczy tylko nielicznych, wynalezienie w 1985 r. testu immunoenzymatycznego (ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay) pozwoliło na zbadanie zakresu i ewolucji epidemii zakażeń HIV najpierw w USA, a następnie w innych krajach. Z biegiem lat okazało się, że jest to pandemia zagrażająca milionom ludzi na całym świecie^1,2.

Według danych epidemiologicznych opublikowanych przez World Health Organization (WHO) oraz Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) na koniec 2020 r. na świecie żyło około 37,7 mln ludzi zakażonych HIV, z czego 53% stanowią kobiety i dziewczynki. Szacuje się, że ok. 0,7% ludzi w wieku 15-49 lat żyje z HIV, choć ciężar epidemii nadal znacznie się różni w zależności od regionu czy kraju występowania. Według WHO region afrykański pozostaje najbardziej dotknięty chorobą – prawie 1 na 25 dorosłych (3,6%) żyje z HIV, co stanowi ponad dwie trzecie osób żyjących z tym zakażeniem na całym świecie^2,3.

W 2020 r. odnotowano 1,5 mln nowych zakażeń HIV; liczba ta zmniejszyła się o 53% w porównaniu ze szczytem odnotowanym w 1997 r. i o 31% w porównaniu z 2010 r. W danych epidemiologicznych podkreśla się redukcję liczby nowych zakażeń HIV oraz zgonów związanych z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS – acquired immunodeficiency syndrome), a najważniejszym czynnikiem decydującym o tym jest większy dostęp do diagnostyki i leczenia antyretrowirusowego (według stanu z 30.06.2021 r. z terapii antyretrowirusowej korzystało 28,2 mln osób – 73% zakażonych HIV w porównaniu z 2010 r., kiedy było to 7,8 mln, i w porównaniu z 2015 r. – 17 mln, 46%)^2,3.

W Polsce od początku trwania epidemii (1985 r.) do 31 grudnia 2020 r. potwierdzono 26 486 zakażeń HIV, z czego u 3815 osób stwierdzono AIDS. Na koniec października 2021 r. leczeniem ARV objętych było około 14 326 pacjentów, w tym 96 dzieci^4,5.

Na początku epidemii HIV/AIDS, kiedy nie poznano jeszcze wirusa powodującego AIDS, nie dysponowaliśmy lekami ARV, a ponadto technicznie trudne było poszukiwanie leków działających bezpośrednio na HIV. Pierwszym (1987 r.) zarejestrowanym lekiem antyretrowirusowym blokującym replikację tego wirusa była azydotymidyna (AZT; nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy [NRTI – nucleoside reverse transcriptase inhibitor]). Z jednej strony lek ten budził nadzieję na powstrzymanie choroby, z drugiej jednak powodował wiele działań niepożądanych (m.in. bóle mięśni, bóle głowy, bezsenność, nudności oraz znaczne obniżenie stężenia hemoglobiny) – szczególnie w dawkach stosowanych początkowo, a ponadto jego przyjmowanie stwarzało wiele trudności (konieczność przyjmowania dawek w nocy, ze znaczną ilością płynu). W kolejnych badaniach wykazano, że stosowanie azydotymidyny powoduje krótkotrwałą poprawę ciężkiego stanu pacjenta, natomiast nie zmienia przebiegu klinicznego zakażenia, zwłaszcza jeśli lek podawano osobom z bezobjawową infekcją z poziomem limfocytów CD4 >350/µl – działo się tak głównie z powodu ewolucji lekooporności wirusa^6,7.

Bardzo szybko pojawiały się kolejne leki z grupy NRTI, ale także nowe grupy leków hamujące zarówno replikację, uwalnianie się wirusów potomnych z komórek zakażonych, jak i wnikanie do komórek docelowych. Wkrótce okazało się jednak, że pojedynczy lek nie jest w stanie trwale zahamować namnażania HIV. Po kilku miesiącach spektakularnych wyników terapii HIV zmieniał się, selekcjonując mutacje lekooporności, co w nieunikniony sposób prowadziło do utraty skuteczności leczenia.

Pierwszą skojarzoną terapię HIV wprowadzono w 1996 r. Rok ten datuje początek ery intensywnej terapii antyretrowirusowej (HAART – highly active antiretroviral therapy). W kolejnych latach leczenie HAART otrzymywała coraz większa liczba pacjentów, w większości były to osoby z krajów rozwiniętych z uwagi na wysokie koszty terapii. Ponadto kolejne badania pokazywały, że nie jest możliwe całkowite wyeradykowanie wirusa z organizmu osób zakażonych, jego replikacja stale utrzymuje się na niskim poziomie^8-10 i rozpoczęte leczenie musi być prowadzone do końca życia. HAART jest schematem leczenia zazwyczaj obejmującym kombinację trzech lub więcej leków przeciwretrowirusowych. Można ją również nazwać terapią antyretrowirusową (ART – antiretroviral therapy) lub skojarzoną terapią antyretrowirusową (cART – combination ART). Podstawę HAART stanowi jednoczesne podawanie różnych leków, które hamują replikację wirusa na dwóch etapach tego procesu, tak że propagacja wirusa z opornością na jeden czynnik zostaje zahamowana przez działanie dwóch pozostałych.

Osoby zakażone HIV, szczególnie w kontekście przewlekłej terapii antyretrowirusowej, są narażone na rozwój wielu działań niepożądanych, m.in. zaburzeń czynności nerek, przewodu pokarmowego, wątroby, układu krążenia (prowadzących do chorób sercowo-naczyniowych), a także powikłań metabolicznych spowodowanych bezpośrednim działaniem wirusa, co jest jednym z kluczowych problemów w przypadku tej grupy chorych. Dodatkowo coraz lepsza skuteczność wirusologiczna i immunologiczna leczenia ARV oraz wydłużający się czas życia pacjentów powodują konieczność dokładnego monitorowania działań niepożądanych leków antyretrowirusowych oraz działań długofalowych, które mogą się przyczyniać do rozwoju chorób przewlekłych^11,12.

Rycina 1. Osoby kwalifikujące się do leczenia antyretrowirusowego zgodnie z wytycznymi World Health Organization wydawanymi w kolejnych latach²

W czasie trwania pandemii HIV wytyczne leczenia antyretrowirusowego znacząco się zmieniały w związku z uzyskiwanymi wynikami kolejnych badań klinicznych oraz wzrostem doświadczenia ekspertów zajmujących się leczeniem pacjentów z zakażeniem HIV. Rekomendacje leczenia powstawały m.in. w USA, ich autorami byli eksperci Department of Health and Human Services (DHHS), i w Europie sygnowane przez European AIDS Clinical Society (EACS). W rekomendacjach WHO promowano zróżnicowane podejście do wytycznych leczenia, w zależności od możliwości finansowych regionu (kraju), tak by można było osiągnąć maksymalne korzyści przy ograniczonych środkach¹³. Powstały też grupy eksperckie w poszczególnych krajach, co wynikało z konieczności dostosowania zaleceń ogólnych do możliwości każdego państwa (ekonomicznych, laboratoryjnych, farmaceutycznych). Pierwsze polskie rekomendacje powstały w 2006 r. i są uaktualniane co roku. Od początku tworzenia zaleceń eksperci zadawali sobie pytanie: kiedy należy rozpocząć leczenia antyretrowirusowe? Jego włączenie niosło pewne korzyści, ale także – co już zostało wspomniane – ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leków oraz niedogodności związane z ich przyjmowaniem, rozwój lekooporności oraz transmisję wirusów lekoopornych. Na rycinie 1 można prześledzić, jak zgodnie z rekomendacjami WHO zmieniały się wytyczne leczenia pacjentów zakażonych HIV. Widać stopniowo podwyższający się próg poziomu komórek CD4 będący wskazaniem do leczenia antyretrowirusowego u pacjentów bez objawów. Należy podkreślić, że od początku wprowadzenia HAART należało leczyć wszystkich pacjentów z objawami, u których występowały symptomy związane z niedoborem odporności oraz choroby definiujące AIDS.

Początkowo w tworzonych zaleceniach podawane były grupy leków i ich przedstawiciele, które należy stosować. Wraz z pojawianiem się nowych informacji dotyczących leczenia, poszczególnych leków oraz ich działań niepożądanych zaczęto podawać preferowane schematy terapii, leki, których nie należy łączyć, a część preparatów usuwano ze stosowania. Zaczęto zwracać uwagę na interakcje lekowe nie tylko pomiędzy poszczególnymi lekami antyretrowirusowymi, lecz także pomiędzy tymi lekami a innymi powszechnie dostępnymi preparatami. Kolejnym etapem rozwoju leczenia antyretrowirusowego była poprawa jakości życia pacjentów z HIV stosujących ART. Zastosowanie w ostatnich latach nowoczesnych leków ARV, które charakteryzują się wysoką skutecznością oraz bezpieczeństwem, pozwala na leczenie pacjentów efektywnie pod względem wirusologicznym (utrzymanie poziomu wiremii HIV RNA <50 kopii/ml) i immunologicznym (zapobieganie destrukcji układu immunologicznego, a tym samym rozwojowi ciężkich zakażeń oportunistycznych, nowotworów)^14,15.

Cele leczenia antyretrowirusowego u pacjentów z zakażeniem HIV to:

• zmniejszenie ilości wirusowego RNA w osoczu (zahamowanie replikacji HIV)
• poprawa wydolności układu odpornościowego (odbudowa immunologiczna)
• redukcja zachorowalności i śmiertelności (choroby związane z AIDS)
• poprawa jakości życia
• zapobieganie przenoszeniu HIV na innych (partnerów seksualnych, partnerów dzielących igły, z matki na niemowlę)
• przeciwdziałanie lekooporności.

Wybór opcji terapeutycznej

Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (PTN AIDS) przy wyborze pierwszego schematu leczenia antyretrowirusowego istotne znaczenie mają: