Artykuł
Depresja i inne zaburzenia psychiczne u pacjentów żyjących z HIV Jaki wpływ na zdrowie psychiczne ma terapia antyretrowirusowa?
27.11.2023
Tabela 1. Zarejestrowane i aktualnie stosowane w Polsce leki antyretrowirusowe i ich symbole
Wybór schematu leczenia jest zawsze indywidualizowany15. Tabela 1 zawiera zarejestrowane i aktualnie stosowane leki antyretrowirusowe.
Przez ćwierćwiecze doświadczeń stosowania terapii antyretrowirusowej podstawową zasadą leczenia było podawanie trzech leków: dwóch nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) w połączeniu z inhibitorem proteazy wzmacnianym tak zwanym boosterem stabilizującym właściwości farmakokinetyczne (PI/b – boosted protease inhibitor) – rytonawirem (r) lub kobicystatem (COBI); inhibitora integrazy (InSTI – integrase inhibitor) lub nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI – non-NRTI). Podstawą takiej terapii jest hamowanie replikacji wirusa na dwóch różnych etapach, tj. NRTI hamują zależną od RNA polimerazę DNA (odwrotną transkryptazę), PI – hamują enzym proteazę, co powoduje powstawanie niedojrzałych i niezakaźnych cząstek wirusa, InSTI – hamują integrację prowirusowego DNA z DNA gospodarza.
Tabela 2. Zalecane schematy (pierwszego wyboru) leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych antyretrowirusowo*15
W tabeli 2 przedstawiono schematy leczenia pierwszego wyboru pacjentów zakażonych HIV. Jak do tej pory podstawę leczenia antyretrowirusowego nadal stanowi terapia trójlekowa. Niemniej po uwzględnieniu skuteczności terapii dwulekowej nie gorszej niż trójlekowej, wykazanej w 7 różnych randomizowanych badaniach klinicznych (GEMINI 1; GEMINI 2; TANGO; SWORD 1; SWORD 2; ATLAS i FLAIR), w leczeniu pierwszego wyboru można zastosować terapię dwulekową – połączenie dolutegrawiru (DTG) z lamiwudyną (3TC).
Dla rejestracji dwulekowej terapii dolutegrawirem z lamiwudyną kluczowe były wyniki wieloośrodkowych badań GEMINI 116 i GEMINI 217, w których uczestniczyło ponad 1400 dorosłych zakażonych HIV1. W badaniach zaobserwowano co najmniej równoważną skuteczność schematu leczenia obejmującego dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną, którą wykazano na podstawie odsetka pacjentów z mianem wiremii HIV RNA <50 kopii/ml w 48 tygodniu w porównaniu z trójlekowym schematem opartym na dwóch NRTI (dizoproksyl tenofowiru/emtrycytabina) w połączeniu z dolutegrawirem stosowanym u pacjentów dotychczas nieleczonych. Dodatkowo w grupie otrzymującej dwulekową terapię rzadziej obserwowano działania niepożądane związane z leczeniem oraz lepsze parametry funkcji nerek i markerów obrotu kostnego17,18. Wyniki z przedłużonej fazy badań GEMINI 1 i 2 po 144 tygodniach potwierdzają wcześniejsze wnioski dotyczące skuteczności terapii dwulekowej. Wykorzystany w leczeniu InSTI II generacji – dolutegrawir – cechuje się wysoką barierą genetyczną (nawet w przypadku niepowodzenia wirusologicznego rzadko jest obserwowane pojawienie się mutacji warunkujących lekooporność)18-20, wysoką skutecznością wirusologiczną (hamowanie replikacji HIV) oraz bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa.
Obiecujące wydają się wnioski z badania STAT, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dolutegrawiru z lamiwudyną u pacjentów nowo zdiagnozowanych w modelu „test and treat” (testuj i lecz) – leczenie antyretrowirusowe rozpoczyna się w ciągu 14 dni od ustalenia rozpoznania, przed uzyskaniem wyniku dotyczącego statusu koinfekcji wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV – hepatitis B virus), wydolności nerek oraz lekooporności21. Dane z badania wskazują na użyteczność, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania DTG + 3TC jako schematu pierwszego wyboru z zastosowaniem strategii „test and treat”21, co może być argumentem przemawiającym za wprowadzaniem terapii dwulekowej u pacjentów rozpoczynających leczenie antyretrowirusowe. Co więcej, w omawianym badaniu wykazano dobrą skuteczność terapii dwulekowej w różnych przedziałach wiremii HIV, a wskaźnik konieczności modyfikacji leczenia był niski (6%, n = 8/131); w przypadku stwierdzenia wcześniejszej lekooporności lub koinfekcji HBV modyfikację leczenia antyretrowirusowego można przeprowadzić bezpiecznie22.
W innym badaniu klinicznym TANGO wzięło udział ponad 700 dorosłych zakażonych HIV uprzednio leczonych schematem trójlekowym opartym na alafenamidzie tenofowiru (TAF). W czasie trwania badania u części pacjentów zmieniono dotychczasowy schemat leczenia na terapię dwulekową – DTG + 3TC. Po 96 tygodniach wykazano równoważność skuteczności wirusowej terapii dwu- i trójlekowej (porównywalny był też profil bezpieczeństwa oraz liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych). Jest to istotna opcja zmiany schematu leczenia pozwalająca na ograniczenie toksyczności leków oraz redukcję kosztów23,24.
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi PTN AIDS terapia dwulekowa może być stosowana po uwzględnieniu historii leczenia, skuteczności wirusologicznej i wyników lekooporności15. Jak już wcześniej wspomniano, jako terapia pierwszego wyboru może być zastosowany schemat DTG + 3TC. Terapia dwulekowa może być sposobem optymalizacji leczenia antyretrowirusowego u pacjentów zakażonych HIV. Zarówno wytyczne PTN AIDS, jak i europejskie25 wskazują, że terapie dwulekowe, których skuteczność wykazano w dużych, randomizowanych badaniach klinicznych, mogą być wdrażane u pacjentów, którzy osiągnęli supresję wiremii (HIV RNA <50 kopii/ml) w ciągu ostatnich 6 miesięcy i u których nie udokumentowano lekooporności oraz koinfekcji HBV.
Dopuszczalne schematy terapii dwulekowej to:
Na szczególną uwagę zasługuje terapia kabotegrawirem z rylpiwiryną o przedłużonym działaniu (terapia iniekcyjna). W czasie konferencji HIV Glasgow 2020 zaprezentowano wnioski ze 124 tygodnia 3 fazy badania FLAIR, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo CAB i RPV podawanych raz w miesiącu w iniekcjach domięśniowych w porównaniu z codzienną, doustną terapią trójlekową abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną (ABC/DTG/3TC). Leczenie kabotegrawirem i rylpiwiryną było dobrze tolerowane, skuteczne i bezpieczne u pacjentów, u których po 100 tygodniach badania zastąpiono schemat doustny ABC/DTG/3TC. W porównaniu z poprzednimi danymi przedstawianymi w czasie konferencji CROI 2019 (wyniki z 48 tygodnia obserwacji) oraz CROI 2020 (wyniki z 96 tygodnia badania) został utrzymany poziom supresji wirusologicznej26.
Natomiast dane przedstawione na konferencji CROI 2021 z badania fazy IIIb ATLAS 2M oceniającego schemat terapeutyczny CAB + RPV w iniekcjach co 2 miesiące wskazują, że skuteczność długoterminowego podawania zarówno w schemacie raz na miesiąc, jak i raz na 2 miesiące była równoważna u pacjentów zakażonych HIV z wcześniejszą supresją wiremii. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty w 48 tygodniu badania (odsetek pacjentów z HIV RNA ≥50 kopii/ml wskazuje, że dawkowanie raz na 8 tygodni wiązało się z podobną skutecznością wirusologiczną jak dawkowanie raz na 4 tygodnie). Ocena drugorzędowego punktu końcowego badania ATLAS 2M przeprowadzona po 96 tygodniach wykazała, że odsetki supresji wiremii w obu grupach były podobne27.
Terapia dwulekowa nie powinna być stosowana: u pacjentów z wiremią >500 000 kopii/ml, w przypadku wystąpienia oporności na 3TC lub InSTI, u osób z koinfekcją HBV oraz przy nieskuteczności profilaktyki przedekspozycyjnej zakażenia HIV (PreP – pre-exposure prophylaxis)15,25.
Zaletą terapii dwulekowej jest redukcja liczby składników i całkowitej ekspozycji na leki antyretrowirusowe. Dzięki temu mamy możliwość zachowania przyszłych opcji terapeutycznych, ryzyko działań niepożądanych zarówno krótko-, jak i długoterminowych jest mniejsze, występuje mniej interakcji lekowych, a koszty leczenia są niższe. Terapia antyretrowirusowa jest prowadzona do końca życia, dlatego też bardzo ważne jest ograniczenie długoterminowej toksyczności stosowanego leczenia.
Proponowane schematy terapii dwulekowej zachowują działanie na dwóch etapach replikacji wirusa – transkrypcji i integracji. Ponadto ograniczając liczbę substancji aktywnych, zmniejszamy toksyczność leczenia, redukujemy interakcje lekowe i obniżamy koszty leczenia. Jest to o tyle istotne, że leczenie antyretrowirusowe jest terapią na całe życie, pacjenci starzeją się i występują u nich choroby współistniejące. Schemat leczenia z wykorzystaniem 3TC + DTG jest wśród metod zalecanych u pacjentów naiwnych (tj. pierwszy raz przyjmujących terapię ARV), natomiast pozostałe są rekomendowane jedynie u pacjentów uprzednio skutecznie leczonych antyretrowirusowo. Terapii dwulekowej nie można włączać w niektórych sytuacjach klinicznych, tj. u pacjentów z wysoką wiremią, obecnością mutacji lekooporności, koinfekcji HBV oraz u kobiet w ciąży.
