Uszkodzenia wątroby i dróg żółciowych u pacjentów z COVID-19

sytuacją, była tzw. hiszpanka, czyli epidemia grypy w czasie I wojny światowej, a więc ponad 100 lat temu.

SARS-CoV-2 i COVID-19. Możliwości zakażenia komórek wątrobowych i dróg żółciowych

Zakażenie SARS-CoV-2 dotyczy przede wszystkim układu oddechowego i objawy z jego strony dominują w obrazie klinicznym COVID-19. Niemniej od początku pandemii obserwowane są objawy chorobowe oraz odchylenia w badaniach laboratoryjnych także w zakresie innych narządów i układów. Zaburzenia czucia smaku i węchu w niektórych kohortach chorych występowały u ponad 1/3 pacjentów zgłaszających się do lekarza, a w niektórych populacjach u 30% były głównym objawem chorobowym. Podobnie często obserwowana jest biegunka i objawy dyspeptyczne. W ostatnim czasie bardzo dużo mówi się o możliwym związku przyczynowo-skutkowym pomiędzy objawami i zespołami neurologicznymi, które występują u osób zakażonych SARS-CoV-2 ¹ . Naturalnie konieczna jest weryfikacja takich zależności, ponieważ przy skali pandemii nie da się wykluczyć możliwości zakażenia koronawirusem u osoby, u której rozwija się inna ostra lub przewlekła choroba.

Zasadnicze znaczenie w analizie tych zależności wydaje się mieć tropizm wirusa. Zarówno obserwacje historyczne dotyczące SARS-CoV (odpowiedzialnego za zakażenia w latach 2002-04), jak i liczne już, dostępne od kilku miesięcy wyniki badań w zakresie SARS-CoV-2 w sposób jednoznaczny wskazują, że podstawowym i prawdopodobnie jedynym receptorem łączącym się z wirusem i pozwalającym na zakażenie komórki jest receptor enzymu konwertazy angiotensyny 2 (ACE2 – angiotensin-converting enzyme 2). Badania z 2004 r. bezspornie wykazały ekspresję receptora ACE2 na powierzchni nabłonka pęcherzyków płucnych oraz enterocytów jelita cienkiego. Równocześnie stwierdzono obecność białka ACE2 na komórkach śródbłonka naczyń tętniczych i żylnych oraz mięśni gładkich naczyń tętniczych we wszystkich badanych narządach, między innymi skóry, węzłów chłonnych, grasicy, szpiku kostnego, śledziony, wątroby, nerek i mózgu ² .

Badania immunohistochemiczne tkanki wątrobowej jednoznacznie pokazały, że pomimo niebudzącej wątpliwości obecności ACE2 w licznych drobnych naczyniach zatoki nie wykazywały ekspresji tego białka. Podobnie same hepatocyty i komórki Kupffera były histochemicznie ujemne przy barwieniu na ACE2. Stwierdzono natomiast sporadyczną reaktywność w przewodach żółciowych ² .

Obecność receptora ACE2 w pneumocytach typu I i II oraz w nabłonkach jelita cienkiego tłumaczy fakt infekcji tych narządów, co potwierdzają zarówno badania wirusologiczne z materiału pochodzącego z dróg oddechowych i stolca, jak i badania metodą hybrydyzacji in situ dokumentujące lokalne występowanie wirusa SARS-CoV oraz SARS-CoV-2 ³ . Więcej kontrowersji budzi wszechobecność ACE2 w śródbłonkach naczyń i mięśni gładkich tętniczek w pozostałych układach i narządach. Krwiopochodny rozsiew wirusa oznacza bowiem możliwość, przynajmniej teoretyczną, infekcji poza układem oddechowym i jelitem. Wyniki dotychczasowych badań przeczą jednak takim teoretycznym rozważaniom, ponieważ nie wykazano w sposób jednoznaczny obecności wirusa w tych narządach. Wyjaśnienia tej sytuacji obejmują liczne możliwe teorie. Wśród nich szczególnie wielu zwolenników ma pogląd, że infekcja komórki przez SARS-CoV-2 wymaga obecności koreceptora, który występuje jedynie w nielicznych typach komórek, przede wszystkim w nabłonku dróg oddechowych i jelit. Wyniki ostatnich badań wskazują, że funkcję takiego koreceptora mogą pełnić proteazy ANPEP, DPP4 i ENPEP, z których dwie pierwsze były już wcześniej identyfikowane jako białka funkcjonalne w zakażeniach innymi koronawirusami ³ .

Od początku pandemii sygnalizowano podwyższone wartości aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej [AlAT – alanine aminotransferase] i aminotransferazy asparaginowej [AspAT – aspartate aminotransferase]), a u części chorych również podwyższony poziom bilirubiny całkowitej. Analizy baz danych pokazują, że uszkodzenie wątroby u pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2 występuje u 30-75% chorych ⁴ . Oczywiście zależy to od charakterystyki kohorty chorych, przy czym u osób z cięższym przebiegiem zakażenia, hospitalizowanych, odsetek ten jest wyższy. Różnice te wynikają zapewne także z występowania chorób współistniejących i prowadzonych terapii.

Co najmniej kilka badań tkanek zarówno pochodzących od osób chorych, jak i niezakażonych SARS-CoV-2 potwierdziło obecność receptorów ACE2 w cholangiocytach i brak ich ekspresji w hepatocytach. Te wyniki oraz cytowane powyżej próby wyjaśnienia znaczenia ekspresji w śródbłonku naczyń wskazują, że obserwowane powszechnie nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych w przebiegu COVID-19 nie wynikają z bezpośredniej infekcji wirusowej. W maju 2020 r. ukazała się wprawdzie pierwsza praca chińska, w której wykazano obecność cząstek wirusowych w hepatocytach, ale sami autorzy przyznają, że znaczenie tego faktu pozostaje nieznane ⁵ .

Uszkodzenie wątroby i hipertransaminazemia w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2

Podstawową przyczyną wysokich wartości enzymów wątrobowych oraz uszkodzenia wątroby jest prawdopodobnie ogólnoustrojowa reakcja zapalna, która wiąże się z wydzielaniem cytokin prozapalnych. Nie bez znaczenia jest też zapewne hepatotoksyczne działanie leków. Nie wyjaśniono jednoznacznie znaczenia dysfunkcji cholangiocytów. Opublikowane dane kliniczne nie wykazują znaczącego wzrostu wskaźników związanych z uszkodzeniem dróg żółciowych (tj. fosfatazy alkalicznej, transpeptydazy γ-glutamylowej i bilirubiny całkowitej) ^{6, 7} .

Wpływ czynników ogólnoustrojowych na funkcję wątroby w przebiegu COVID-19 był przedmiotem licznych badań. Autorzy są zgodni, że aktywność aminotransferaz jest istotnie wyższa u osób z ciężkim przebiegiem choroby. W jednym z chińskich badań wykazano, że u pacjentów z wysokimi wartościami aminotransferaz występują bardzo wysokie wartości pęcherzykowo-tętniczej różnicy ciśnień parcjalnych tlenu (AaDO₂ – alveolar-arterial oxygen tension difference). Zatem niedokrwienie ogólnoustrojowe i niedotlenienie, u podstawy którego znajduje się zwiększona produkcja cytokin prozapalnych, mogą prowadzić do uszkodzenia wątroby. Charakterystyczną cechą niedokrwiennego uszkodzenia wątroby jest martwica środkowej części zrazika (centrilobular necrosis) objawiająca się ostrym i wyraźnym wzrostem aktywności transaminazy w surowicy ⁸ . Z drugiej strony badania histopatologiczne bioptatów wątroby pacjentów z COVID-19 nie potwierdzają tego typu zaburzeń. W związku z tym muszą istnieć również inne mechanizmy uszkodzenia wątroby w trakcie zakażenia SARS-CoV-2.

Nadmierna reakcja zapalna, która stanowi istotę zaawansowanego COVID-19, wiąże się z burzą cytokinową. W surowicy stwierdza się wysokie stężenia interferonu γ (IFNγ), czynnika martwicy nowotworu α (TNFα – tumor necrosis factor α), interleukiny 1β (IL1β), interleukiny 6 (IL6) i interleukiny 18 (IL18). Zespół objawów może być następstwem zespołu aktywacji makrofagów. Przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych może odzwierciedlać uogólnioną aktywację układu immunologicznego lub reakcję zapalną wywołaną krążącymi cytokinami. W takiej sytuacji jest on określany terminem „bystander hepatitis” ^{9, 10} .

Jednym z czynników mogących mieć znaczenie w procesie uszkodzenia wątroby jest sepsa, która stanowi istotne, choć niezbyt częste powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. W takiej sytuacji klinicznej mechanizmy uszkodzenia wątroby są dość złożone i obejmują patologię zarówno komórek wątrobowych, jak i dróg żółciowych.

Wywołane stresem uszkodzenie wątroby może być związane z niedotlenieniem, nadmierną aktywacją komórek Kupffera i stresem oksydacyjnym, endotoksemią jelitową oraz aktywacją współczulnego układu nerwowego i kory nadnerczy u pacjentów z COVID-19 ¹¹ .

Kolejnym elementem jest stosowana terapia i polekowe uszkodzenie wątroby (DILI – drug induced liver injury). Z jednej strony stosowanie leków o udowodnionym lub prawdopodobnym działaniu przeciwwirusowym zazwyczaj prowadzi do uszkodzenia wątroby w pewnej odległości czasowej, zatem nie powinno być obserwowane w okresie ostrym choroby. Z drugiej strony analiza zależności pomiędzy wzrostem aktywności enzymów wątrobowych a prowadzoną terapią pozwoliła wielokrotnie wskazać, które leki mogą odpowiadać za cechy uszkodzenia wątroby ¹² . Należą do nich przede wszystkim lopinawir/rytonawir oraz w mniejszym stopniu oseltamiwir – lek działający na wirusa grypy. Dodatkowo należy rozważyć hepatotoksyczne działanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, niektórych antybiotyków, a także leków pochodzenia roślinnego, szczególnie popularnych w medycynie chińskiej, ale również stale stosowanych przez wiele osób i nadużywanych w Polsce.

W ostatnim czasie pojawiło się kilka prac opisujących drobnokropelkowe stłuszczenie wątroby o umiarkowanym zaawansowaniu u pacjentów z COVID-19. Takie sugestie powstały po analizie kilku biopsji wątroby pacjentów z COVID-19, głównie pochodzących z Chin. Nie ma przekonujących danych pozwalających wiązać stłuszczenie wątroby z działaniem wirusa. Sugeruje się, że może być ono albo konsekwencją działania leków, albo wykładnikiem wcześniej istniejącej choroby wątroby ¹² . Przy skali rozpowszechnienia niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease) takie wnioski wydają się w pełni uzasadnione.

Postępowanie w przewlekłych chorobach wątroby w trakcie pandemii COVID-19

Problem przewlekłych chorób wątroby w czasach pandemii COVID-19 wymaga osobnego omówienia. Obserwowane w wielu krajach, w tym w Polsce, zamknięcie systemu opieki medycznej dla pacjentów z chorobami innymi niż COVID-19 w sposób negatywny wpłynęło na monitorowanie i leczenie osób również z przewlekłymi chorobami wątroby. Ograniczenie dostępności diagnostyki oraz terapii dotyczy pacjentów zarówno z przewlekłymi zakażeniami wirusami hepatotropowymi (wirusem zapalenia wątroby typu B i typu C), jak i chorobami metabolicznymi czy też schorzeniami o podłożu autoimmunologicznym. Zaangażowanie specjalistów chorób zakaźnych w walkę z pandemią COVID-19 oraz wynikające z rozporządzenia Ministerstwa Zdrowia ograniczenia kontaktu z pacjentami niezakażonymi SARS-CoV-2 sprawiły, że działalność wielu poradni hepatologicznych ograniczała się do kontynuowania programów terapeutycznych w zakresie przewlekłych zapaleń wątroby typu B i C. Problem ten dotyczy nie tylko Polski, ale został też zauważony na poziomie międzynarodowym, czego wyrazem był dokument wydany wspólnie przez European Association for the Study of the Liver (EASL) oraz European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) ¹³ . Zgadzając się z ogólnie obowiązującym zaleceniem ograniczającym niepotrzebne osobiste wizyty pacjentów w przychodniach, eksperci obu organizacji zalecili wprowadzenie zasady priorytetyzacji, zwłaszcza uważne postępowanie z pacjentami z zaawansowaną chorobą wątroby. Dotyczy to szczególnie pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby, znajdujących się na listach oczekujących do przeszczepienia narządu. Osoby ze złym rokowaniem w perspektywie krótkoterminowej powinny być kwalifikowane do transplantacji z zachowaniem ogólnie przyjętych zasad oraz zaleceniem ograniczenia niepotrzebnych procedur i przedłużonej hospitalizacji. Jednocześnie konieczne jest wykonanie testów genetycznych w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 zarówno u biorcy, jak i dawcy narządu.

W przypadku osób ze stabilną chorobą wątroby konieczne jest prowadzenie rzetelnej oceny za pomocą narzędzi telemedycznych, ale także badań w lokalnych laboratoriach.

Wobec informacji o wpływie przewlekłych chorób wątroby na ryzyko zakażenia lub ciężkiego przebiegu COVID-19 stanowisko większości ekspertów jest bardzo ostrożne z uwagi na małą liczbę twardych dowodów naukowych ¹³ . Niemniej uważa się, że:

• Przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby nie wiążą się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19.
• Pacjenci z NAFLD lub niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH – non-alcoholic steatohepatitis) znajdują się w grupie ryzyka ciężkiego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 z uwagi na często współistniejące choroby stanowiące uznane czynniki ryzyka, przede wszystkim takie jak: cukrzyca, nadciśnienie tętnicze czy otyłość ¹⁴ .
• W przypadku autoimmunologicznych chorób wątroby nie zaleca się redukcji immunosupresji, aczkolwiek przewlekła steroidoterapia może zwiększać ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19. Negatywne konsekwencje niewłaściwej kontroli przewlekłej choroby wątroby i skutki gwałtownej redukcji terapii immunosupresyjnej stanowią jednak większe zagrożenie niż trudny do przewidzenia przebieg zakażenia SARS-CoV-2.
• Pacjenci z marskością wątroby wymagają indywidualnego podejścia, zwłaszcza w kwestii badań endoskopowych czy obrazowych.

Wszystkim pacjentom z przewlekłą chorobą wątroby zaleca się szczepienia przeciw Streptococcus pneumoniae oraz grypie. Wskazana jest także kontynuacja przyjmowania wszystkich leków niezbędnych w terapii choroby wątroby. Nie wykazano żadnego związku stosowanych terapii (z wyjątkiem wymienionej powyżej steroidoterapii) ze zwiększonym ryzykiem zakażenia i/lub ciężkiego przebiegu choroby wywołanej przez SARS-CoV-2 ¹³ .

Szczególnej uwagi wymaga problem stosowania leków w terapii COVID-19 u pacjenta z przewlekłą chorobą wątroby. Wzrost wartości enzymów wątrobowych obserwuje się w trakcie leczenia remdesiwirem, chlorochiną, lopinawirem/rytonawirem, tocylizumabem i baricytynibem ^{15, 16} . W przypadku dwóch ostatnich leków nie zaleca się ich stosowania u chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby. Chlorochina nie może być podawana osobom z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Ponadto należy brać pod uwagę możliwe interakcje lekowe, szczególnie silnie wyrażone w przypadku lopinawiru/rytonawiru i chlorochiny, które mogą zmieniać stężenie leków immunosupresyjnych (cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu, ewerolimusu) stosowanych po przeszczepieniu wątroby. W trakcie terapii tocylizumabem należy pamiętać o możliwości reaktywacji/zaostrzenia zakażenia HBV ¹⁷ .

Możliwości terapii uszkodzenia wątroby w przebiegu COVID-19

Stosowanie leków hepatoprotekcyjnych zawsze było przedmiotem sporów. Większość tych preparatów znajduje się w kategorii suplementów diety i nie ma udowodnionej skuteczności w leczeniu chorób wątroby. Wiele preparatów pochodzenia ziołowego może nie tylko nie wpływać na przebieg choroby, ale nawet negatywnie wchodzić w interakcje z ważnymi lekami. Najlepszym przykładem jest tu ziele dziurawca, przeciwwskazane właśnie z powodu możliwych interakcji u osób z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C stosujących leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA – direct-acting antivirals).

U pacjentów ze stłuszczeniową chorobą wątroby oraz w przypadku chorób o podłożu autoimmunologicznym (pierwotna marskość żółciowa [PBC – primary biliary cirrhosis], pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych [PSC – primary sclerosing cholangitis]) od lat ustaloną pozycję ma kwas ursodeoksycholowy. Jego właściwe dawkowanie jest kluczowe w tych chorobach. Może być bezpiecznie stosowany w przypadku zakażenia SARS-CoV-2. Co więcej, ukazały się nieliczne na razie prace sugerujące jego rolę w redukowaniu skutków aktywacji komórek Th2 oraz hamowaniu apoptozy komórek nabłonka dróg oddechowych ¹⁸ . To wstępny sygnał i wymaga sprawdzenia.

Spośród leków stosowanych w terapii NAFLD na uwagę zasługują także statyny. Analizy pacjentów leczonych w szpitalach na całym świecie wykazały, że ich przyjmowanie stanowi czynnik redukujący śmiertelność. I choć chodzi tu o działanie w chorobie niedokrwiennej serca, a nie w schorzeniach wątroby, to dysponujemy dowodem, że leki z tej grupy mogą być bezpiecznie stosowane ¹⁹ .

W przypadku pacjentów ze stabilną, a zwłaszcza ze zdekompensowaną marskością wątroby konieczne jest kontynuowanie dotychczasowych terapii. Wobec możliwego negatywnego wpływu dodatkowego uszkodzenia wątroby w trakcie COVID-19 stosowanie terapeutycznych i profilaktycznych dawek leków, zmniejszających ciśnienie wrotne (β-adrenolityki), zapobiegających rozwojowi encefalopatii wątrobowej (ryfaksymina, laktuloza, ornityna) czy wreszcie powikłaniom infekcyjnym, takim jak samoistne zapalenie otrzewnej, nabiera szczególnego znaczenia.

Podsumowanie

Nieprawidłowe poziomy enzymów wątrobowych w przebiegu COVID-19 są faktem. Mimo że istnieje wiele czynników, które mogą warunkować uszkodzenie wątroby, monitorowanie i leczenie w tym zakresie może poprawić rokowanie pacjentów. Pojawiające się sugestie zależności patogenetycznych wymagają sprawdzenia, podobnie jak zastosowanie niektórych leków. Natomiast bezsporny jest fakt, że szczególnej uwagi wymagają osoby z przewlekłą chorobą wątroby – zarówno pod kątem możliwości pogorszenia przebiegu choroby, jak i konieczności zapewnienia kontynuacji terapii i opieki lekarskiej w czasie pandemii.