Okryplazmina w zespole trakcji szklistkowo-plamkowej

r adhesion), często związane z trakcją szklistkowo-plamkową (VMT – vitreomacular traction) i otworem w plamce (MH – macular hole). Najlepsze wyniki leczenia VMT za pomocą okryplazminy uzyskiwano w przypadkach, gdy VMA nie przekraczało 1500 μm, a MH był mniejszy niż 250 μm.

Wprowadzenie

Spojrzenie na choroby siatkówki i naczyniówki zmienia się wraz z rozwojem nowych metod diagnostycznych. Wprowadzenie na rynek wzierników bezpośrednich czy pośrednich umożliwiło ocenę dna oka i opisanie nowych patologii, a badanie w biomikroskopie, pozwalające na obrazowanie stereo, stworzyło nowe możliwości tej oceny. Natomiast wprowadzenie na rynek optycznej koherentnej tomografii zrewolucjonizowało obrazowanie w okulistyce. Spektralna optyczna koherentna tomografia (SOCT – spectral optical coherence tomography) wizualizuje zmiany siatkówki i jej powierzchni, a jej kolejna odmiana – SDOCT – umożliwia badanie dotychczas niepoznanej naczyniówki.

Obrazy SOCT ujawniły, jak złożona i zmienna jest relacja styku ciała szklistego z siatkówką, a także jakie zmiany śródsiatkówkowe im towarzyszą. Nowe metody obrazowania pozwoliły na stworzenie nowej klasyfikacji chorób plamki, ponieważ dotychczas obowiązujące okazały się niewystarczające. Nowa klasyfikacja chorób pogranicza szklistkowo-siatkówkowego, oparta na obrazach OCT, użyteczniejsza w codziennej praktyce, ułatwia kwalifikowanie chorych do leczenia, a następnie monitorowanie pooperacyjnych efektów.

Wstrzyknięcia okryplazminy jako alternatywa dla witrektomii

Objawowa trakcja szklistkowo-plamkowa, powodująca pogorszenie ostrości widzenia, falowanie obrazu, jego zniekształcenie i różnego stopnia dyskomfort odczuwany przez pacjenta, może w konsekwencji prowadzić do powstania otworu w plamce i trwałego upośledzenia widzenia. W przypadkach nasilenia trakcji i pojawienia się objawów standardem postępowania było dotychczas wykonanie witrektomii. Wprowadzenie i udoskonalenie OCT znacząco poszerzyło naszą wiedzę na temat interfejsu szklistkowo-plamkowego. Pozwoliło to na poszukiwanie nowych możliwości terapii, być może mniej inwazyjnych niż witrektomia, i skrupulatne monitorowanie obrazami OCT ich rezultatów.

Taką alternatywną metodą leczenia może być terapia z zastosowaniem enzymu prowadzącego do witreolizy. Wraz ze starzeniem się organizmu żel ciała szklistego upłynnia się i kurczy, a przez to oddala od połączeń tylnych z siatkówką, nerwem wzrokowym oraz naczyniami krwionośnymi. Proces ten to tylne odłączenie ciała szklistego (PVD – posterior vitreous detachment). Dochodzi do niego u połowy osób po 50 r.ż. oraz u większości osób po 80 r.ż. ¹ . Kolagenowe włókienka tworzą rdzeń tylnej części ciała szklistego i są najściślej połączone z błoną graniczną wewnętrzną (ILM – internal limiting membrane) obszaru plamki za pomocą proteoglikanów (fibronektyny i lamininy). Przyleganie szklistkowo-siatkówkowe można zaobserwować podczas częściowego tylnego odłączenia ciała szklistego, kiedy część przylegająca do plamki jest nieodłączona. Stan ten przekształca się w objawowy, kiedy trakcje narastają w odpowiedzi na działające siły przednio-tylne i/lub styczne, co powoduje tworzenie się trakcji szklistkowo-siatkówkowych.

Do niedawna istniały tylko dwie metody radzenia sobie z tym problemem: obserwacja i oczekiwanie na samoistne uwolnienie trakcji lub witrektomia przez pars plana (TPPV – trans-pars plana vitrectomy), polegająca na mechanicznym oddzieleniu ciała szklistego. Obserwacja, a więc zaniechanie przerwania przewlekłego procesu zniekształcania komórek siatkówki, może skutkować nieodwracalną utratą ich funkcji. Chirurgiczne leczenie niesie zaś ryzyko infekcji, krwotoku, odwarstwienia siatkówki, wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego i rozwoju zaćmy.

Obawy chorych przed interwencją chirurgiczną – witrektomią – skłoniły do podjęcia próby farmakologicznego leczenia chorób pogranicza szklistkowo-siatkówkowego. W odpowiedzi na to zainteresowanie w 2014 roku na rynek wprowadzono okryplazminę, która miała zrewolucjonizować leczenie otworów plamki i zespołu trakcji szklistkowo-siatkówkowej.

Witreoliza z użyciem enzymu wykazującego aktywność wobec cząsteczkowych składników odpowiedzialnych za przyleganie szklistkowo-siatkówkowe jest możliwym niechirurgicznym sposobem leczenia tego zaburzenia. Dotychczas badano wiele substancji mogących działać przeciwko biochemicznym składnikom interfejsu szklistkowo-siatkówkowego, takim jak chondroitynaza, dyspaza, hialuronidaza, nie znalazły one jednak zastosowania z powodu niewystarczającej skuteczności klinicznej i/lub powikłań.

Wykazano, że plazmina oraz jej skrócona forma – okryplazmina (poprzednio mikroplazmina) – są skuteczne w badaniach dotyczących witreolizy ex vivo u zwierząt i ludzi. Wymieniony sposób postępowania w objawowym zespole trakcji szklistkowo-siatkówkowej może się okazać skuteczny w połączeniu z leczeniem chirurgicznym ² . Wyniki badań fazy przedklinicznej wykazały skuteczność okryplazminy w upłynnianiu i oddzielaniu ciała szklistego od siatkówki. Badania II fazy dowiodły, że doszklistkowe podanie pojedynczej dawki 125 μg okryplazminy lub maksymalnie 3 iniekcje pojedynczej dawki 125 μg okryplazminy stosowane w odstępach comiesięcznych mogą spowodować uwolnienie trakcji szklistkowo-plamkowej i zamknięcie otworu plamki bez powodowania istotnych działań niepożądanych.

Najwięcej wiedzy na temat skutecznego leczenia okryplazminą wniosły wieloośrodkowe badania pod kierunkiem Petera Stalmansa. Do badania zrekrutowano 652 osoby: 464 pacjentów przydzielono losowo do grupy, w której stosowano doszklistkowe wstrzyknięcia okryplazminy, a 188 osób otrzymywało placebo. Pierwotny punkt końcowy (uwolnienie VMA w 28 dniu po wstrzyknięciu) osiągnęło 26,5% pacjentów, którzy byli leczeni okryplazminą, i 10,1% osób z grupy placebo. Odsetek pacjentów z uwolnieniem trakcji w pierwotnym punkcie końcowym różnił się w zależności od stanu soczewki. W oczach z soczewką własną 34,2% w grupie okryplazminy i 12,6% w grupie placebo uzyskało uwolnienie przylegania szklistkowo-siatkówkowego, natomiast w przypadku oczu z pseudosoczewkowością odpowiednio 13,4 i 3,8%. Ponadto uwolnienie VMA obserwowano częściej u młodszych pacjentów (<65 r.ż.), z obszarem styku szklistkowo-siatkówkowego ≤1500 μm i pełnościennym otworem plamki o szerokości ≤250 μm, bez obecności błony przedsiatkówkowej ³ . Podczas badania część osób została zakwalifikowana do witrektomii z powodu przetrwałych trakcji szklistkowo-siatkówkowych. Po 6 miesiącach do leczenia chirurgicznego włączono niższy odsetek osób z grupy okryplazminy niż z grupy placebo (17,7 vs 26,6%). Poprawa ostrości widzenia o 3 linie lub więcej została wykazana u 12,3% pacjentów, którym wstrzyknięto okryplazminę, i u 6,4% osób z grupy placebo (p <0,001). Wśród osób nieleczonych za pomocą witrektomii odpowiadające wartości wynosiły 9,7 i 3,7%. Nie odnotowano istotnych działań niepożądanych związanych z lekiem, większość tych, które wystąpiły, można określić jako łagodne i przejściowe. Najczęstszym działaniem niepożądanym było pojawienie się mętów w ciele szklistym (16,8% okryplazmina vs 7,5% placebo). Badanie Stalmansa wykazało skuteczność enzymatycznej witreolizy w leczeniu trakcji szklistkowo-siatkówkowej i zamykaniu otworów plamki.

Niezależnie od wyników tego badania większość chirurgów witreoretinalnych stoi na stanowisku, że bezobjawowe przypadki VMA i VMT wymagają obserwacji. Obserwowane i kontrolowane mogą być przypadki tzw. objawowe, ponieważ w części z nich dochodzi do samoistnego odłączenia ciała szklistego, ustąpienia objawów i poprawy morfologii siatkówki. W badaniach Johna i wsp. z 2012 r. w ciągu 23-miesięcznej obserwacji do samoistnego uwolnienia przylegania doszło w 32% spośród 106 oczu z objawami związanymi z VMA ⁴ . Inni autorzy zwracają uwagę na fakt, że mimo spontanicznego uwolnienia VMT czas, jaki minie, zanim do tego dojdzie, działa bardzo niekorzystnie i prowadzi do uszczerbku widzenia ⁵ .

W przypadku otworów w plamce decyzja o leczeniu wydaje się o wiele bardziej oczywista. Z dostępnych w piśmiennictwie danych wiadomo, że ok. 75% otworów w plamce w stadium 2 przejdzie w stadium 3 lub 4. Ezra i wsp. zwrócili uwagę, że chociaż 30-50% otworów w plamce w stadium 1 ulega samoistnemu zamknięciu, to czas, w jakim do tego dochodzi, odgrywa znaczącą rolę. W przypadku otworów utrzymujących się krócej niż rok jest to 94%, a w przypadku otworów obecnych ponad rok odsetek spontanicznego zamknięcia spada do 47% ⁶ .

Biorąc pod uwagę powyższe dane, można by postawić hipotezę, że wcześniejsze wkroczenie z witreolizą farmakologiczną, przerywające okres obserwacji, mogłoby poprawić rezultaty funkcjonalne.

Ze względu na istotę enzymatycznej witreolizy, prowadzącej do tylnego odłączenia ciała szklistego przez uwolnienie adhezji między ciałem szklistym a błoną graniczną wewnętrzną siatkówki, wydaje się, że koncepcja leczenia może dotyczyć zarówno terapii izolowanej, jak i łączonej z witrektomią. Zastosowanie enzymu przed witrektomią powoduje zmianę struktury ciała szklistego, a także osłabienie przylegania ciała szklistego do siatkówki, przez co może znacznie skrócić czas witrektomii, pozwolić na zastosowanie instrumentów o coraz mniejszych średnicach, zmniejszyć poziom aspiracji, co z kolei może się przełożyć na ograniczenie powikłań w postaci otworów jatrogennych w siatkówce.

Dotychczasowe badania nad wskazaniami do zastosowania okryplazminy koncentrowały się na próbie ich optymalizacji, a dotyczyły głównie VMT i początkowych stadiów otworu plamki. Większość autorów jest zgodna, że optymalne wskazanie do enzymatycznej witreolizy przy użyciu okryplazminy to VMT o średnicy <1500 μm (ryc. 1A i B) i MH o średnicy <250 μm. Obecność błony nasiatkówkowej (ERM – epiretinal membrane) znacznie zmniejsza skuteczność leczenia ⁷ .

Być może w przyszłości wskazania do witreolizy enzymatycznej mogłyby zostać rozszerzone o te schorzenia, w których PVD odgrywa istotną rolę w patogenezie, a więc o cukrzycowy obrzęk plamki (DME – diabetic macular edema), proliferacyjną retinopatię cukrzycową (PDR – proliferative diabetic retinopathy), zakrzep żyły środkowej siatkówki oraz zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD – age-related macular degeneration). Chociaż wstępne obserwacje są zachęcające, to potwierdzenie tej hipotezy wymaga z pewnością dalszych badań ⁸ .

Rycina 1A i B. Obrazy OCT. A. VMT <1500 µm – stan przed podaniem okryplazminy. B. Widoczne PVD, uwolnienie trakcji – stan 7 dni po podaniu okryplazminy

Rycina 1A i B. Obrazy OCT. A. VMT <1500 µm – stan przed podaniem okryplazminy. B. Widoczne PVD, uwolnienie trakcji – stan 7 dni po podaniu okryplazminy

Interesującym tematem jest zastosowanie witreolizy enzymatycznej w patologiach szklistkowo-siatkówkowych u dzieci. Część autorów donosi o jej pozytywnym działaniu w roli adiuwanta w leczeniu retinopatii wcześniaków, pourazowych otworów w plamce czy młodzieńczego rozwarstwienia siatkówki ⁹ .

Po opublikowaniu wyników wieloośrodkowych badań nad skutecznością witreolizy enzymatycznej za pomocą okryplazminy w leczeniu zespołu trakcji szklistkowo-plamkowej i otworu w plamce prowadzonych pod kierunkiem Petera Stalmansa kolejne prace wniosły nowe doświadczenia i pozwoliły dokonać oceny w codziennej praktyce klinicznej, a także zoptymalizować wskazania do leczenia.

Tabela 1. Klasyfikacja przestrzeni witreoretinalnej – klasyfikacjia wg Gassa vs International Vitreomacular Traction Study Classification of Vitreomacular Adhesion, Traction and Macular Hole

Na podstawie opublikowanych w piśmiennictwie wyników, a także wstępnych doświadczeń własnych i w oparciu o nową klasyfikację przestrzeni witreoretinalnej (tab. 1) wydaje się, że można wyodrębnić dwa profile chorych kwalifikujących się do leczenia okryplazminą. Do pierwszego profilu można zaliczyć chorych z trakcją szklistkowo-plamkową, bez błony nasiatkówkowej, u których obszar adhezji nie przekracza 1500 μm (VMA ogniskowe). Należy zwrócić szczególną uwagę na VMA w grupie ogniskowych, gdzie obszar przylegania nie przekracza 500 μm, w tych przypadkach bowiem siły trakcyjne działające na jednostkę powierzchni są większe i mogą prowadzić do powstania ogniskowych patologii plamki, takich jak otwór w plamce (pełnościenny lub warstwowy) i VMT. Obszary przylegania >1500 μm (VMA rozlane) powodują zmiany bardziej rozlane, charakteryzujące się pogrubieniem plamki lub rozciągnięciem, jak błona nasiatkówkowa. Drugi profil kwalifikujących się do leczenia okryplazminą to chorzy z otworem w plamce o średnicy nieprzekraczającej 400 μm i z trakcją szklistkowo-plamkową, bez błony nasiatkówkowej, u których obszar adhezji nie przekracza 1500 μm (tzw. otwór średni). Zdecydowanie największa skuteczność w leczeniu okryplazminą obserwowana jest w przypadku tzw. otworów małych, których średnica nie przekracza 250 μm.

Należy jednak zaznaczyć, że terapia z zastosowaniem okryplazminy nie jest pozbawiona ryzyka powikłań. Wśród nich należy wymienić krótkotrwałe pogorszenie widzenia bezpośrednio po wstrzyknięciu, fotopsje, nieregularność źrenicy, podwichnięcie soczewki wtórne do uszkodzenia więzadełek ¹¹ . Willekens i wsp. obserwowali u chorych po podaniu okryplazminy zmianę współczynnika c/d tarczy nerwu wzrokowego ¹² . U pacjentów z przetrwałym po iniekcji VMT następowało zmniejszenie c/d, średnia grubość włókien nerwowych siatkówki była jednak większa u wszystkich badanych ¹² .

Opisywano także przypadek jałowego zapalenia wnętrza gałki ocznej, które wystąpiło 24 godziny po wstrzyknięciu doszklistkowym okryplazminy ¹³ , a także jej toksyczny wpływ na siatkówkę ¹⁴ . Obserwowano zmiany strukturalne naczyń, zaburzenia warstw siatkówki (ścieńczenia, nieregularność, ubytki), zaburzenia autofluorescencji, gromadzenie płynu podsiatkówkowego, skroniowe odłączenie siatkówki od nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE – retinal pigment epithelium), poszerzenie otworu w plamce, odwarstwienie siatkówki w plamce. Co ciekawe, centralną surowiczą chorioretinopatię z gromadzeniem się płynu podsiatkówkowego obserwowano 17 miesięcy po wstrzyknięciu okryplazminy mimo zamknięcia się otworu w plamce ^{15, 16, 17, 18, 19} . Ocena czynnościowa wykazała zmniejszenie odpowiedzi w elektroretinogramie (ERG) siatkówki, trudności adaptacji światła, występowanie nyktalopii, fotopsji, ubytków w polu widzenia ^{18, 19, 20} .

Podsumowanie

Mimo pierwotnego zachwytu nad nową możliwością zastosowania mniej inwazyjnej metody leczenia zespołu trakcji szklistkowo-plamkowej z użyciem okryplazminy doświadczenia kliniczne – nasze i innych ośrodków – oceniają skuteczność tej terapii na <50%, czyli znacznie mniej niż witrektomii. Czy więc wstrzyknięcia okryplazminy mogą być alternatywą dla witrektomii w leczeniu tych patologii? Biorąc pod uwagę skuteczność, a także koszty terapii, wydaje się, że witreoliza z użyciem okryplazminy nie stanie się alternatywą dla witrektomii.

Warto podkreślić, że niezwykle istotna w kwalifikacji chorych do leczenia okryplazminą jest obecność subiektywnych objawów towarzyszących obecności zmian w plamce (tzw. chorzy objawowi), która może świadczyć o aktywności procesu trakcyjnego. Wstępna obserwacja wskazuje, że u tych chorych sukces terapeutyczny jest większy. Być może dla tej grupy leczenie zespołu trakcji szklistkowo-plamkowych okryplazminą jest godne rozważenia.

Niewykluczone, że leczenie okryplazminą otworów w plamce z trakcją szklistkowo-siatkówkową należy postrzegać jako terapię pierwszego rzutu, a w przypadku jego niepowodzenia – wykonywać witrektomię. Dugel podkreśla istotną rolę właściwej klasyfikacji chorych do leczenia okryplazminą. Wydaje się, że zastosowanie tego enzymu rozpoczęło nową erę w myśleniu o leczeniu chorób pogranicza szklistkowo-siatkówkowego. To nowe spojrzenie poszerza horyzonty, wskazując na nowoczesne możliwości leczenia, nakazuje wnikliwszą diagnostykę chorych, a przez to wpływa na rozwój nowych konkurencyjnych technologii.