Postępowanie okołooperacyjne z pacjentem przyjmującym leki przeciwkrzepliwe

okołoproceduralnego, jak i możliwości pojawienia się potencjalnych powikłań po odstawieniu leków przeciwkrzepliwych u osób wymagających stosowania takiej terapii. Każdorazowo kluczowa pozostaje indywidualna ocena prawdopodobieństwa wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego, w tym także zakończonego zgonem, w odniesieniu do ryzyka krwawienia, również ciężkiego i potencjalnie śmiertelnego. Należy pamiętać, że stosowanie antykoagulantów w przewlekłej terapii przeciwzakrzepowej najczęściej dotyczy pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), migotaniem lub trzepotaniem przedsionków oraz chorych z mechanicznymi protezami zastawkowymi. Obecność wrodzonych lub nabytych zaburzeń czynników krzepnięcia będzie dodatkowo wpływała na ryzyko okołozabiegowe i musi być uwzględniana przy wyborze leczenia.

W niniejszym artykule poruszamy zagadnienia związane z okołooperacyjną opieką nad pacjentami przyjmującymi leki przeciwkrzepliwe z uwzględnieniem czynników związanych z indywidualnym stanem zdrowia, stosowanym leczeniem oraz rodzajem i trybem procedury zabiegowej. Szczegóły dotyczące samej kwalifikacji kardiologicznej do operacji chirurgicznych pozostają poza zakresem omawianych w tym artykule zagadnień i aby się z nimi zapoznać, należy sięgnąć do innych źródeł.

Rodzaje leków przeciwkrzepliwych

W niniejszej pracy będziemy się posługiwać nazwami kilku preparatów z rozróżnieniem sposobu postępowania w zależności od grupy leków, dlatego pokrótce przypominamy mechanizmy działania poszczególnych substancji.

Najczęściej stosowane leki przeciwkrzepliwe to tzw. doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K (NOAC – non-vitamin K antagonist oral anticoagulants). Do NOAC wykorzystywanych w polskiej praktyce klinicznej zaliczamy dabigatran będący bezpośrednim antagonistą czynnika IIa oraz rywaroksaban i apiksaban, które są bezpośrednimi antagonistami czynnika Xa (tzw. ksabany). Dabigatran i api­ksaban przyjmowane są 2 ×/24 h. Ich czasy półtrwania przy prawidłowej funkcji nerek i wątroby wynoszą odpowiednio 12-14 h oraz 12 h. Z kolei czas półtrwania rywaroksabanu wynosi 5-9 h u młodszych dorosłych oraz 11-13 h u osób w podeszłym wieku. Mimo że leki z grupy NOAC mogą zmieniać wartości mierzonych składowych układu krzepnięcia (najczęściej w niewielkim stopniu), w powszechnym użyciu nie ma parametrów laboratoryjnych wiarygodnie określających ich skuteczność przeciwkrzepliwą. Badania stężeń tych leków są dostępne najczęściej w wyspecjalizowanych ośrodkach, a ich oznaczanie pozostaje poza ogólnymi standardami postępowania. Działanie rywaroksabanu i apiksabanu można także ocenić na podstawie aktywności anty-Xa z użyciem odpowiednich kalibratorów, lecz testy te nie są powszechnie dostępne w Polsce.

Obecnie coraz rzadziej w praktyce klinicznej stosowane są leki będące antagonistami witaminy K (VKA – vitamin K antagonists), które hamują zależną od witaminy K syntezę czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX, X). Do wykorzystywanych w praktyce VKA należą warfaryna, występująca w formie 2 izomerów, których czas półtrwania jest bardzo długi i wynosi odpowiednio 18-35 h oraz 40-70 h, a także acenokumarol z czasem półtrwania 8-11 h. Uznanym wskazaniem do stosowania VKA, a nie NOAC, jest obecność mechanicznej protezy zastawkowej. Skuteczność terapii VKA jest oceniana poprzez pomiar znormalizowanego międzynarodowego wskaźnika protrombinowego (INR – international normalized ratio). Zakres terapeutyczny INR wynosi najczęściej 2,0-3,0, a w przypadku obecności protez zastawkowych jest niekiedy wyższy, tj. 2,5-3,5.

Obecnie w przewlekłej terapii coraz rzadziej stosowane są heparyny. Preparatem referencyjnym jest heparyna niefrakcjonowana (HNF) o czasie półtrwania 1-1,5 h, działająca głównie poprzez aktywację antytrombiny, podawana dożylnie we wlewie ciągłym lub głęboko podskórnie, ale obecnie HNF wybierana jest sporadycznie. Znacznie częściej w użyciu są heparyny drobnocząsteczkowe (HDCz) będące antagonistami czynnika Xa, podawane podskórnie, najczęściej 2 razy dziennie, o czasie półtrwania wynoszącym 3-4 h. Podanie heparyn ze wskazań terapeutycznych ogranicza się zwykle do pierwszych dni leczenia ŻChZZ, niemniej można niekiedy spotkać pacjentów z różnych powodów długotrwale stosujących terapię przeciwkrzepliwą za pomocą HDCz. Skuteczność HNF jest monitorowana poprzez ocenę czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT – activated partial thromboplastin time); za terapeutyczny zakres uznawane jest na ogół wydłużenie APTT o 1,5-2,5 razy w stosunku do wartości wyjściowej lub referencyjnej. O skuteczności działania HNF informuje także pomiar aktywności anty-Xa. W przypadku HDCz ocenę skuteczności terapii opiera się jedynie na pomiarach anty-Xa, a zakres terapeutyczny wynosi 0,6-1 j.m./ml lub 1-1,3 j.m./ml przy stosowaniu odpowiednio co 12 h bądź co 24 h.

Warto krótko wspomnieć o podawanych podskórnie pentasacharydach, które wiążą się bezpośrednio z antytrombiną. Dostępny w Polsce fondaparynuks wykazuje 7-krotnie silniejsze działanie przeciwkrzepliwe niż HDCz, czas półtrwania tego leku wynosi 17-21 h i jest on podawany 1 ×/24 h. Ze względu na wysokie koszty terapii rzadko fondaparynuks jest stosowany we wskazaniach innych niż wystąpienie małopłytkowości wywołanej przez heparynę (HIT – heparin-induced thrombocytopenia).

Ryzyko osobnicze

Należy pamiętać, że ryzyko okołooperacyjne jest różne u poszczególnych pacjentów i zawsze trzeba je określać indywidualnie. Do czynników osobniczych zalicza się: wiek, funkcję nerek, obecność i rodzaj chorób dodatkowych. Ponadto trzeba uwzględnić aktualny stan kliniczny pacjenta, rodzaj stosowanego preparatu i przyczynę wdrożenia terapii przeciwkrzepliwej, co warunkuje zarówno ryzyko krwawienia, jak i prawdopodobieństwo powstawania powikłań zakrzepowych po czasowym zaprzestaniu leczenia.

W zależności od wskazań do terapii określonymi antykoagulantami i współistniejących czynników ryzyka możemy wyróżnić 3 stopnie ryzyka zakrzepowo-zatorowego: małe, umiarkowane i duże (tab. 1).

Tabela 1. Kategoria ryzyka zakrzepowo-zatorowego w różnych stanach klinicznych

Należy również zwrócić uwagę na występowanie wrodzonych lub nabytych zaburzeń krzepnięcia. Ich obecność najczęściej nie wymaga przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego ani modyfikacji standardowej okołooperacyjnej profilaktyki przeciwzakrzepowej, jednak w tej grupie pacjentów wskazane jest uważne monitorowanie w kierunku rozwinięcia się ŻChZZ. Takie postępowanie jest szczególnie istotne podczas czasowego zwiększenia trombogenności, np. związanego z zabiegiem chirurgicznym oraz następującym po nim unieruchomieniem. W tej populacji chorych w przypadku operacji planowych zasadne jest ustalenie profilaktyki okołoproceduralnej z prowadzącym hematologiem. Również pacjenci z rodzinnym wywiadem ŻChZZ wymagają bacznej obserwacji w kierunku wystąpienia takich powikłań w okresie okołooperacyjnym.

Ryzyko związane z zabiegiem

Zabieg operacyjny jest istotnym czynnikiem stresowym dla organizmu, zaburzającym równowagę między układem prozakrzepowym a fibrynolitycznym, co może sprzyjać powstawaniu zakrzepów. Rodzaj znieczulenia również może zwiększać ryzyko trombogenności. Z kolei najistotniejszym czynnikiem wpływającym na ryzyko krwawienia okołozabiegowego jest sam rodzaj procedury, której ma być poddany pacjent (tab. 2).

Tabela 2. Dwudniowe ryzyko poważnego krwawienia w okresie okołooperacyjnym

Szczególnie istotnym czynnikiem ryzyka związanym z zabiegiem jest tryb jego przeprowadzenia. W związku z tym postępowanie u osób stosujących leki przeciwkrzepliwe jest różne w zależności od tego, czy leczenie ma zostać przeprowadzone w trybie nagłym, pilnym czy planowym. Zagadnienia związane z trybem procedur chirurgicznych w stosunku do stosowanej terapii przeciwkrzepliwej zostały przedstawione w kolejnych podrozdziałach.

Zabiegi w trybie nagłym i pilnym

Konieczność przeprowadzenia leczenia operacyjnego w krótkim czasie (tryb nagły, pilny) u pacjentów w trakcie terapii przeciwkrzepliwej wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem krwawienia w okresie okołooperacyjnym. Dlatego w tej grupie chorych wskazane jest – o ile to tylko możliwe – opóźnienie zabiegu o co najmniej 12 h. Należy również zadbać o zabezpieczenie preparatów krwiopochodnych w celu uzupełniania strat okołooperacyjnych.

Postępowanie u pacjentów zażywających leki z grupy NOAC zależy od rodzaju preparatu. Obecnie dysponujemy idarucyzumabem, który umożliwia szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Jest on fragmentem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego swoiście wiążącego się z dabigatranem. Powinowactwo wiązania idarucyzumabu z dabigatranem jest 300-krotnie silniejsze niż dabigatranu do trombiny, dzięki czemu szybko neutralizuje jego działanie przeciwzakrzepowe. Preparat ten nie odwraca działania innych leków przeciwzakrzepowych. Idarucyzumab jest stosowany w łącznej dawce 5 g (podzielonej na 2 dawki po 2,5 g) i można go podawać w bolusach lub w 2 kolejnych wlewach trwających po 5-10 min. U osób, u których stwierdzamy przedłużony czas krzepnięcia w przypadku nawrotu zagrażających życiu krwawień, lub w sytuacji gdy pacjent wymaga kolejnego zabiegu chirurgicznego w trybie nagłym można rozważyć podanie kolejnej pełnej dawki. Należy pamiętać, że odwrócenie działania dabigatranu zwiększa trombogenność, dlatego terapię przeciwkrzepliwą należy wznowić najszybciej, jak to możliwe; dabigatran można podawać po 24 h od zastosowania antidotum, a inne leki przeciwkrzepliwe wcześniej, pod warunkiem uzyskania odpowiedniej hemostazy. W 2019 roku European Medicines Agency wyraziła zgodę na rejestrację andeksanetu α, będącego swoistym środkiem odwracającym działanie inhibitorów czynnika Xa, oraz warunkowo dopuściła ten lek do użycia. Preparat jest rekombinowaną postacią ludzkiego czynnika Xa, zmodyfikowaną w taki sposób, że nie wykazuje normalnej aktywności enzymatycznej, a ma duże powinowactwo do stosowanych w terapii bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa. Andeksanet α nie był badany jako środek odwracający działanie NOAC przed zabiegami operacyjnymi, a ponadto obecnie nie jest powszechnie dostępny w Polsce. W związku z tym w przypadku profilaktyki i leczenia ciężkich krwawień okołozabiegowych w trakcie terapii bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, a także podczas leczenia dabigatranem (jeśli nie jest dostępny idarucyzumab) należy rozważyć podanie koncentratu czynników zespołu protrombiny (PCC – prothrombin complex concentrate). PCC jest liofilizowanym preparatem osoczopochodnym, produkowanym z ludzkiego osocza, będącym koncentratem czynników krzepnięcia II, VII, IX, X oraz białka C (inhibitor krzepnięcia), zawiera również małe ilości antytrombiny II oraz heparyny. W zależności od producentów poszczególne preparaty różnią się procentową zawartością czynników krzepnięcia. Dawkowanie PCC u osób z polekowymi zaburzeniami krzepnięcia jest ustalane na podstawie czasu protrombinowego. Zaleca się, aby w trakcie terapii PCC czas protrombinowy wynosił co najmniej 50% wartości prawidłowej. Z reguły wystarcza podanie 2400 j.m. przed zabiegiem chirurgicznym, ale niekiedy konieczne może być zwiększenie dawek do nawet 6000 j.m. W okresie pooperacyjnym należy utrzymywać przez 12-24 h wartość czasu protrombinowego na poziomie 35% normy. Rutynowo zaleca się podanie 1200-2400 j.m. po zabiegu chirurgicznym, a następnie w odstępach 6-12 h.

Pacjentom leczonym VKA w celu zniesienia efektu przeciwkrzepliwego można podać witaminę K w dawce 2,5-5 mg doustnie lub dożylnie (5-10 mg dożylnie w razie wystąpienia ciężkich krwawień). Należy pamiętać, że pełny wpływ witaminy K ujawnia się po 6-12 h od jej zastosowania. Dlatego w razie konieczności natychmiastowego odwrócenia działania VKA wskazane jest zastosowanie PCC według zasad przedstawionych powyżej. PCC powoduje normalizację INR w ciągu 10-15 min. Jego użycie jest preferowane przed zastosowaniem świeżo mrożonego osocza (FFP – fresh frozen plasma), które należy podawać, gdy PCC jest niedostępny. Optymalna dawka FFP w tym wskazaniu nie została ustalona, zwykle jednak podaje się 10-15 ml/kg m.c. (1 j. to około 200 ml). W przypadku stosowania FFP czas do normalizacji INR jest znacznie dłuższy niż po podaniu PCC. Jeśli nie są dostępne inne, skuteczniejsze środki, można zastosować rekombinowany czynnik VIIa w powtarzanych dawkach po 4,5 kj.m./kg m.c. (90 µg/kg m.c.) bezpośrednio przed zabiegiem oraz do kilku dni po nim.

W razie konieczności szybkiego zniesienia działania HNF należy zastosować siarczan protaminy w dawce 1 mg na każde podane wcześniej 100 j.m. heparyny. Ze względu na krótki okres półtrwania HNF stosowana jest dawka protaminy potrzebna do neutralizacji heparyny podanej w czasie ostatnich 3 h. W przypadku podskórnych wstrzyknięć HNF zalecany jest przedłużony wlew protaminy. Skuteczność odwrócenia działania HNF monitoruje się za pomocą pomiaru APTT. Nie ma substancji znoszącej działanie HDCz, z wyjątkiem andeksanetu α, który jednak nie został zarejestrowany ani nie jest zalecany w tym wskazaniu. U pacjentów, którzy otrzymali HDCz w ciągu ostatnich 8 h, rekomenduje się dożylne wstrzyknięcie protaminy w dawce 1 mg na każde 100 j. anty-Xa (np. 1 mg enoksaparyny, 150 j. nadroparyny), a w mniejszej dawce, jeśli od wstrzyknięcia minął dłuższy czas. W przypadku utrzymywania się krwawienia można wstrzyknąć drugą dawkę protaminy 0,5 mg na każde 100 j. anty-Xa.

Zabiegi w trybie planowym

W przypadku planowego trybu zabiegów u pacjentów leczonych antykoagulantami przygotowanie do procedury wymaga odpowiednio wczesnego odstawienia leku przeciwkrzepliwego wraz z powrotem do terapii po uzyskaniu hemostazy. Na długość czasu zaprzestania podawania leku przeciwkrzepliwego istotny wpływ będą też miały rodzaj planowanej procedury oraz związane z nią ryzyko krwawienia (tab. 2). Poniższe zalecenia dotyczą zabiegów obarczonych małym i dużym ryzykiem krwawienia. W przypadku planowania procedur wiążących się z minimalnym ryzykiem krwawienia najczęściej nie ma wskazań do przerywania terapii przeciwkrzepliwej, przy czym zabieg należy przeprowadzić przy najniższym stężeniu leku, tj. bezpośrednio przed planowaną kolejną dawką. Dopuszczalne jest także pominięcie jednej dawki. Ponowne włączenie leczenia przeciwkrzepliwego powinno nastąpić po mniej więcej 6 h od zabiegu, przy uzyskanej hemostazie.

U pacjentów leczonych za pomocą NOAC czas przerwania terapii przeciwkrzepliwej jest uzależniony od: funkcji nerek, tj. klirensu kreatyniny określonego za pomocą szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate; najlepiej obliczonego za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta), rodzaju stosowanego preparatu oraz ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem (tab. 3).

Tabela 3. Czas odstawienia doustnych antykoagulantów niebędących antagonistami witaminy K przed planowanymi zabiegami operacyjnymi

W przypadku prawidłowej funkcji nerek NOAC należy odstawić co najmniej 24 h przed zabiegami obarczonymi małym ryzykiem krwawienia, a minimum 48 h wcześniej w przypadku operacji wiążących się z dużym ryzykiem powikłań krwotocznych. NOAC można ponownie włączyć odpowiednio po 6-8 h i 48-72 h.

Przygotowanie do operacji pacjentów leczonych VKA wymaga odpowiednio wczesnego pomiaru INR (najczęściej 5-7 dni przed zabiegiem) w celu ustalenia optymalnego czasu odstawienia leku. Stosowanie acenokumarolu najczęściej należy zaprzestać 2-3 dni przed planowaną procedurą, z kolei warfaryny ze względu na dłuższy okres półtrwania 5 dni przed zabiegiem (jeśli wyjściowy INR wynosił 2,0-3,0). Jeżeli INR zmierzony 5-7 dni przed planowaną operacją wynosił >3, lek należy odstawić jeszcze wcześniej, a jeśli mieścił się w przedziale 1,5-1,9, zaleca się zaprzestanie podawania warfaryny na 3-4 dni przed zabiegiem (tab. 4).

Tabela 4. Czas zaprzestania stosowania antagonistów witaminy K u chorych poddawanych zabiegom planowym

Leczenie VKA można wznowić po upływie 12-24 h od operacji przy zapewnieniu odpowiednich warunków hemostatycznych. W zależności od stanu klinicznego pacjenta czas do wznowienia terapii VKA można wydłużyć.

W przypadku leczenia za pomocą HDCz istotne jest odstawienie leku na 24 h przed zabiegiem, a nawet wcześniej, jeśli ryzyko krwawienia okołooperacyjnego jest duże lub w przypadku upośledzonej czynności nerek. Podawanie HNF należy wstrzymać mniej więcej 4 h przed leczeniem chirurgicznym. Do terapii heparynami można powrócić w ciągu 12-24 h po zabiegu przy utrzymaniu odpowiedniej hemostazy. Jeżeli ryzyko krwawienia jest duże, należy rozważyć opóźnienie włączenia heparyny do nawet 48-72 h.

Co istotne, niezależnie od rodzaju stosowanego przewlekle antykoagulantu w okresie przed operacją najczęściej nie ma wskazań do stosowania terapii pomostowej za pomocą HDCz w dawkach leczniczych lub pośrednich. Biorąc pod uwagę udokumentowane znaczne zwiększenie ryzyka krwawienia związane z leczeniem pomostowym oraz brak istotnych korzyści w prewencji zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, stosowanie terapii pomostowej należy ograniczyć do pacjentów obarczonych największym ryzykiem takich powikłań, np. z wywiadem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po odstawieniu antykoagulantów, z mechaniczną protezą zastawkową czy ciężką trombofilią.

Niezależnie od powyższych ustaleń w każdym przypadku należy rozważyć stosowanie HDCz w ramach prewencji zdarzeń zakrzepowo-zatorowych związanych z okołooperacyjnym unieruchomieniem. W takim wypadku ostatnia dawka profilaktyczna HDCz jest podawana 12 h przed zabiegiem.

Oddzielnego omówienia wymagają pacjenci z chorobą wieńcową oraz ze wskazaniami do profilaktyki przeciwzakrzepowej, którzy przyjmują leki przeciwkrzepliwe w monoterapii. Takie postępowanie ma udokumentowaną skuteczność i cechuje się dużym bezpieczeństwem długotrwałego stosowania, jednak pacjenci z zaawansowaną miażdżycą pozostają w grupie zwiększonego ryzyka zdarzeń naczyniowych po okołooperacyjnym odstawieniu leku przeciwkrzepliwego. W dotychczasowych badaniach nie udowodniono skuteczności strategii okołooperacyjnego podawania kwasu acetylosalicylowego (ASA – acetylsalicylic acid) w prewencji zawału serca i zgonu, wykazano natomiast zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych wiążących się z takim postępowaniem. Decyzja o włączeniu ASA przed zabiegiem u pacjentów z dużym ryzykiem tętniczych powikłań naczyniowych, a następnie o odstawieniu ASA w momencie powrotu do stosowanego przed procedurą leczenia przeciwkrzepliwego powinna być każdorazowo rozważona przez multidyscyplinarny zespół specjalistów i nie może stanowić standardu postępowania.

Podsumowanie

Bezpieczne przeprowadzenie pacjentów stosujących terapię przeciwkrzepliwą przez okres okołooperacyjny stanowi niemałe wyzwanie dla klinicystów. Znajomość zasad przedstawionych w niniejszym opracowaniu pozwala istotnie zminimalizować ryzyko okołozabiegowe związane z powikłaniami zarówno krwotocznymi, jak i zakrzepowo-zatorowymi. Celem nadrzędnym jest poprawa rokowania okołooperacyjnego w grupie chorych stosujących antykoagulanty. Należy pamiętać, że indywidualna ocena ryzyka oraz odpowiednie dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta stanowią kluczowe elementy postępowania.