Powikłania chirurgiczne chemioterapii

dodatkowo w przypadku litych nowotworów w ramach skojarzonego leczenia. Trzeba podkreślić, że wszystkie metody leczenia nowotworów mają inwazyjny charakter i oprócz potencjalnie korzystnego efektu przeciwnowotworowego (wyleczenie w przypadku leczenia radykalnego lub zahamowanie rozwoju nowotworu w organizmie i doprowadzenie do fazy choroby przewlekłej w przypadku leczenia paliatywnego) wywołują też skutki uboczne (powikłania – chorobowość), które mogą zniweczyć korzystny efekt leczenia i w skrajnych przypadkach doprowadzić nawet do zgonu chorego wyleczonego z nowotworu.

Chemioterapia nowotworów kojarzona jest zwykle z: powikłaniami hematologicznymi (takimi jak np.: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia), kardiotoksycznością, hepatotoksycznością (np. z zespołem niedrożności żył wątrobowych, zwłóknieniem wątroby), pneumotoksycznością, neurotoksycznością czy też z nefrotoksycznością. Choć chemioterapia należy do niechirurgicznych metod leczenia, może też być przyczyną powikłań, które – jeśli wystąpią – mogą stanowić nagły, naglący lub nawet ostry problem chirurgiczny.

Celem niniejszego artykułu jest zatem uświadomienie środowisku chirurgicznemu specyfiki powikłań chemioterapii, z jakimi mogą się zgłaszać chorzy na konsultacje lub pilne leczenie chirurgiczne, nawet jako stan nagły/ostry w ramach ostrego dyżuru chirurgicznego w celu ratowania ich życia. W artykule wyliczono nowotwory, w których leczeniu chemioterapią mogą wystąpić konkretne powikłania chirurgiczne, leki onkologiczne, które sprzyjają pojawieniu się tych powikłań, oraz możliwości ich leczenia.

Rodzaje chirurgicznych powikłań chemioterapii nowotworów

Powikłania chirurgiczne chemioterapii:

• powikłania ze strony układu pokarmowego
• powikłania ze strony układu moczowego
• powikłania związane z dostępem żylnym
• powikłania miejscowe
• nowotwory jatrogenne.

Powikłania ze strony układu pokarmowego

Powikłania farmakoterapii nowotworów, a konkretnie chemioterapii, ze strony układu pokarmowego stanowią dla chirurga najczęstszy problem kliniczny. Poniżej omówione zostały powikłania w kolejności pod względem częstości ich występowania.

Masywne krwawienie z górnego odcinka układu pokarmowego

Leczone nowotwory:

• białaczka
• chłoniak złośliwy
• rak płuca
• rak piersi.

Przyczyny:

• ostre krwotoczne zapalenie błony śluzowej przełyku/żołądka (około 30%)
• stresowe owrzodzenie żołądka lub opuszki dwunastnicy (około 20%)
• martwica guza skutkująca krwawieniem (np. chłoniak żołądka – około 20%)
• krwawienie w przebiegu trombocytopenii, czyli małopłytkowości (około 30%).

Leki onkologiczne:

• doksorubicyna
• winkrystyna
• 5-fluorouracyl
• cyklofosfamid
• arabinozyd cytozyny
• steroidy.

Możliwości leczenia:

• postępowanie zachowawcze:
  • antagoniści receptora H2/inhibitory pompy protonowej
  • krwiolecznictwo
  • tzw. hemostatyczna radioterapia (w wybranych przypadkach, takich jak np. rak przełyku, rak odbytnicy)
• zabiegi endoskopowe:
  • plazmowy koagulator argonowy
  • laser
• leczenie chirurgiczne (np. gastrektomia, czyli całkowite wycięcie żołądka).

We wszystkich kategoriach leczenia zastosowanie znajduje wspomagające leczenie żywieniowe, w tym przypadku głównie pozajelitowe.

Przedziurawienie przewodu pokarmowego (perforacja)

Lokalizacja narządowa:

• żołądek
• jelito cienkie
• jelito grube.

Leczone nowotwory:

• chłoniak złośliwy
• białaczka
• rak płuca.

Leki onkologiczne:

• winkrystyna
• arabinozyd cytozyny
• steroidy.

Możliwości leczenia:

• leczenie chirurgiczne:
  • resekcja
  • odbarczenie (np. kolostomia)
• wspomagające leczenie żywieniowe.

Niedrożność porażenna przewodu pokarmowego

Leczone nowotwory:

• chłoniak złośliwy
• białaczka.

Leki onkologiczne o działaniu neurotoksycznym:

• winkrystyna
• etopozyd.

Możliwości leczenia:

• postępowanie zachowawcze:
  • nawodnienie
  • sonda nosowo-żołądkowa
  • wspomagające leczenie żywieniowe
  • prokinetyki (np. metoklopramid).

Powikłania proktologiczne

Przyczyna:

• ropień okołoodbytowy
• szczelina odbytu
• żylaki odbytu
• świąd odbytu
• zaparcie.

Leczone nowotwory:

• rak drobnokomórkowy płuca
• chłoniak złośliwy
• białaczka.

Możliwości leczenia (w zależności od problemu klinicznego):

• postępowanie zachowawcze
• chirurgia.

Ostre zapalenie trzustki (pancreatitis acuta)

Częstość występowania:

• około 15% chorych.

Leczone nowotwory:

• białaczka
• chłoniak złośliwy
• nowotwory wątroby leczone dotętniczą infuzją cytostatyków (HAI – hepatic arterial infusion).

Leki onkologiczne:

• L-asparaginaza
• winkrystyna
• metotreksat
• mitomycyna C
• cyklofosfamid
• 5-fluorouracyl + doksorubicyna w przebiegu leczenia dotętniczą chemioterapią dowątrobową (HAI).

Możliwości leczenia:

• postępowanie zachowawcze (np. wspomagające leczenie żywieniowe)
• chirurgia:
  • drenaż zewnętrzny lub wewnętrzny (np. marsupializacja)
  • nekrektomia.

Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego (appendicitis acuta)

Leczone nowotwory:

• nowotwory lite u dzieci
• białaczka.

Leki onkologiczne:

• 6-merkaptopuryna.

Leczenie:

• chirurgia (appendektomia).

Zapalenie jelit w przebiegu neutropenii (enteropathia neutropenica)

Obniżone stężenie granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1500/µl.

Częstość występowania:

• około 5,3% chorych.

Śmiertelność:

• stan nieleczony: 50-100%.

Leczone nowotwory:

• białaczki i inne nowotwory hematologiczne
• nowotwory lite:
  • szpiczak plazmocytowy (myeloma multiplex)
  • rak płuca
  • rak piersi
  • rak jelita grubego
  • rak trzustki.

Leki onkologiczne (większość leków stosowanych w chemioterapii nowotworów może być przyczyną neutropenii):

• arabinozyd cytozyny
• etopozyd
• daunorubicyna.

Przyczyna:

• infekcja drobnoustrojami patogennymi: Candida albicans, Aspergillus spp., Fusarium sp., Zygomycetes, Pseudomonas aeruginosa, Clostridioides difficile, Escherichia coli, Kleb­siella pneumoniae.

Obraz kliniczny:

• zapalenie jelit z biegunką
• owrzodzenie/martwica jelita krętego, kątnicy, okrężnicy wstępującej z krwawieniem z dolnego odcinka przewodu pokarmowego
• perforacja przewodu pokarmowego (objaw późny)
• sepsa brzuszna.

Kryteria diagnostyczne:

• gorączka powyżej 38°C (90% chorych)
• ból brzucha (60-80% chorych)
• pogrubienie ściany jelita grubego w badaniu tomografii komputerowej jamy brzusznej z kontrastem powyżej 4 mm (skan poprzeczny) albo długości powyżej 30 mm (skan podłużny).

Możliwości leczenia (redukcja śmiertelności do 20-30%):

• antybiotykoterapia dożylna o szerokim spektrum działania (np. karbapenemy/cefalosporyny III lub IV generacji) + leki przeciwgrzybicze (np. amfoterycyna B, worykonazol, kaspofungina)
• wspomagające leczenie żywieniowe
• czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów w przypadku neutropenii poniżej 100/µl:
  • filgrastym
  • pegfilgrastym
  • lenograstym
• chirurgia w następujących przypadkach:
  • perforacja jelit
  • masywne krwawienie z przewodu pokarmowego
  • ropnie śródbrzuszne/zapalenie otrzewnej (sepsa brzuszna).

Potencjalne skutki uboczne ze strony układu pokarmowego dotętniczej chemioterapii dowątrobowej

Postaci kliniczne:

• ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego (cholecystitis acuta)
• stwardniające zapalenie dróg żółciowych (cholangitis sclerosans)
• chemiczne zapalenie wątroby
• ostre zapalenie trzustki (patrz wyżej)
• ostre krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka (patrz wyżej).

Możliwości leczenia (w zależności od problemu klinicznego):

• postępowanie zachowawcze
• chirurgia
• wspomagające leczenie żywieniowe.

Potencjalne skutki uboczne ze strony układu pokarmowego chemioterapii dootrzewnowej w hipertermii

Postaci kliniczne:

• niedrożność przewodu pokarmowego
• chemiczne zapalenie otrzewnej
• perforacja przewodu pokarmowego.

Możliwości leczenia (w zależności od problemu klinicznego):

• postępowanie zachowawcze
• chirurgia
• wspomagające leczenie żywieniowe.

Powikłania ze strony układu moczowego

Chemioterapia może bezpośrednio wywierać toksyczny wpływ na układ moczowy (np. nefrotoksyczność niektórych cytostatyków) lub też powodować pośrednie skutki toksyczne na drodze zaburzeń metabolicznych wywołanych w wyniku rozpadu guza (zespół lizy guza).

W praktyce klinicznej po chemioterapii obserwuje się następujące rodzaje powikłań ze strony układu moczowego:

• zapalenie pęcherza moczowego
• wyindukowanego raka pęcherza moczowego
• atonię pęcherza moczowego
• uszkodzenie nerek.

Zapalenie pęcherza moczowego (cystitis)

Leki onkologiczne:

• cyklofosfamid i jego powstający w pęcherzu moczowym metabolit (akroleina) wywołujący krwiomocz, częstomocz, pieczenie przy oddawaniu moczu, parcie na pęcherz
• ifosfamid (analog cyklofosfamidu).

Możliwości leczenia:

• przerwanie infuzji cytostatyku
• płukanie pęcherza moczowego formaliną
• tamponada pęcherza moczowego przy masywnym krwiomoczu lub w skrajnych przypadkach w celu ratowania życia chorego wycięcie pęcherza moczowego (cystektomia) z wytworzeniem zbiornika na mocz z pętli jelita krętego (operacja Brickera)
• jako profilaktykę można stosować mesnę (Mistabron – lek z grupy sulfonianów), która po związaniu z akroleiną tworzy obojętny związek wydalany z moczem.

Wyindukowany stosowaniem cyklofosfamidu rak pęcherza moczowego

Częstość występowania:

• około 2% chorych z zapaleniem pęcherza moczowego po stosowaniu cyklofosfamidu.

Leczenie:

• cystektomia (wycięcie pęcherza moczowego).

Atonia (rozstrzeń) pęcherza moczowego

Częstość występowania:

• około 4% chorych.

Leki onkologiczne:

• winkrystyna i efekt jej neurotoksycznego działania (demielinizacja zakończeń nerwowych i ich degeneracja).

Możliwości leczenia:

• przedłużone cewnikowanie pęcherza moczowego cewnikiem Foleya do ustąpienia objawów po odstawieniu winkrystyny.

Uszkodzenie czynności nerek (nefrotoksyczność)

Problem kliniczny:

• zespół rozpadu guza nowotworowego w reakcji na chemioterapię (zespół lizy guza) z uwalnianiem dużych ilości potasu, kwasu moczowego, fosforu występujący jako powikłanie chemioterapii nowotworów bardzo wrażliwych na cytostatyki (takich jak: chłoniak Burkitta, ostra białaczka limfoblastyczna, hepatoblastoma, neuroblastoma).

Leki onkologiczne:

• metotreksat
• cysplatyna
• mitomycyna C
• streptozotocyna.

Możliwości leczenia:

• nawodnienie/diuretyki
• amifostyna – lek protekcyjny przed uszkadzającym działaniem cysplatyny
• dializoterapia.

Powikłania związane z dostępem żylnym

Wiele współcześnie stosowanych programów chemioterapii (zwykle wielolekowej) wymaga ze względu na częstość wlewów dobrego stałego dostępu żylnego. W tym celu zakłada się tzw. porty naczyniowe lub kaniuluje duże naczynia (np. żyłę podobojczykową), a w ostateczności podaje się leki do żył obwodowych. Wszystkie cewniki (kaniule) jako wprowadzone ciało obce tkwiące w naczyniu żylnym mogą sprzyjać powikłaniom miejscowym oraz ogólnoustrojowym.

Powikłania miejscowe

Krwiak w miejscu nakłucia żyły

• Może się utrzymywać przez 7-10 dni
• Leczenie: ucisk bezpośredni wraz z okładem z lodem bądź bez niego.

Zapalenie żyły w okolicy nakłucia

• W razie dalszej niepomyślnej ewolucji zagraża zakrzepicą żylną, sepsą, bakteryjnym zapaleniem wsierdzia
• Leczenie:
  • usunięcie cewnika + posiew bakteriologiczny
  • antybiotykoterapia
  • heparyny drobnocząsteczkowe w dawkach terapeutycznych.

Powikłania ogólnoustrojowe

Zatorowość powietrzna

Wniknięcie powietrza do żyły obwodowej:

• dawka tolerowana to 1 ml/kg m.c.
• leczenie w przypadku dostania się większej objętości powietrza do łożyska naczyniowego:
  • ułożenie chorego na lewym boku zapobiega wnikaniu powietrza do krążenia (łożyska) płucnego
  • dodatkowe ułożenie chorego w pozycji Trendelenburga zapobiega wnikaniu powietrza do naczyń mózgowych.

Wniknięcie powietrza do ośrodkowego łożyska żylnego:

• śmiertelność 23-50%
• postępowanie zapobiegające wniknięciu powietrza do ośrodkowego łożyska żylnego podczas procedury usuwania cewnika (kaniuli) z żyły centralnej (np. podobojczykowej):
  • ułożyć chorego w pozycji Trendelenburga lub na płasko
  • zasłonić miejsce wkłucia jałową gazą i, pociągając za cewnik, zastosować lekki ucisk
  • polecić choremu wstrzymać oddech (ewentualnie wykonać manewr Valsalvy) w momencie usuwania cewnika; jeśli to niemożliwe (chory nie współpracuje), usunąć cewnik w czasie wydechu
  • utrzymać ucisk miejsca, z którego usunięto cewnik, do czasu uzyskania hemostazy (1-5 min)
  • zastosować sterylny opatrunek okluzyjny do utrzymania przez 24 godz.
• postępowanie w przypadku wystąpienia zatoru powietrznego (objawy: duszność, przyspieszenie oddechu, poczucie lęku, niepokój/pobudzenie, ból w klatce piersiowej, tachykardia/bradykardia, hipotensja, bladość powłok):
  • ułożyć chorego w pozycji Trendelenburga na lewym boku
  • podać 100% tlenu do oddychania
  • zastosować resuscytację płynową w celu podwyższenia ośrodkowego ciśnienia żylnego
  • w przypadku nagłego zatrzymania krążenia rozpocząć resuscytację krążeniowo-oddechową oraz wykonać intubację dotchawiczą
  • w ciężkich przypadkach do rozważenia terapia hiperbaryczna.

Zakrzepica żylna

Leczenie:

• heparyny drobnocząsteczkowe w dawkach terapeutycznych.

Zatorowość płucna

Leczenie:

• heparyny drobnocząsteczkowe w dawkach terapeutycznych.

Sepsa odcewnikowa

Częstość występowania:

• około 20% przypadków.

Leczenie:

• usunięcie cewnika + posiew bakteriologiczny końcówki cewnika
• antybiotykoterapia deeskalacyjna (np. empirycznie karbapenemy + azole), a po uzyskaniu wyniku posiewu bakteriologicznego antybiotykoterapia celowana.

Powikłania miejscowe związane z wynaczynieniem podawanych dożylnie leków

Wydostanie się leku onkologicznego poza światło naczynia żylnego (wynaczynienie) podczas infuzji w związku z leczeniem chemioterapią jest bardzo groźnym powikłaniem, ponieważ leki onkologiczne to środki silnie działające nie tylko ogólnoustrojowo, lecz także miejscowo. W zależności od rodzaju chemioterapeutyku i jego wynaczynionej objętości reakcja miejscowa może być niewielkiego stopnia (podrażnienie miejscowe), z reguły jednak dochodzi do powstania owrzodzenia, które nie goi się samoistnie, a w dalszym etapie (po 4-6 tygodniach) może prowadzić do martwicy tkanek, nie tylko skóry, lecz także ścięgien i nerwów, a nawet kości (tab. 1). Martwica po opanowaniu zakażenia (np. gąbka garamycynowa) musi być wycięta, a powstały ubytek można jedynie pokryć wolnym przeszczepem skóry lub plastyką płatową. Następnie chory będzie wymagał długotrwałej rehabilitacji, co nie zawsze prowadzi do pełnego usprawnienia uszkodzonej kończyny w przypadku urazu ścięgien.

Tabela 1. Podział cytostatyków według ryzyka miejscowych uszkodzeń

 

Częstość występowania powikłań miejscowych związanych z wynaczynieniem podawanych dożylnie leków:

• 2-5% przypadków.

Objawy wynaczynienia leku podczas podaży do wkłucia obwodowego:

• niejednolity przepływ płynu w aparacie do przetoczeń
• parestezje i ból
• obrzęk w miejscu nakłucia lub wzdłuż przebiegu żyły
• stwardnienie okolicznych tkanek
• rumień
• odbarwienie (zblednięcie) żyły
• brak powrotu żylnego
• zwiększenie oporu podczas podawania dożylnego leków
• pęcherze, niegojące się samoistnie owrzodzenie i potem martwica zwykle zakażona Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Aspergillus spp.; jeśli martwica znajduje się w okolicy ścięgien lub stawów (zwykle kończyn górnych), może doprowadzić do trwałego uszkodzenia i upośledzenia ruchomości kończyny, a w skrajnych przypadkach może zajść konieczność amputacji części kończyny (np. ręki w sytuacji wynaczynienia cytostatyku podawanego do jednej z żył powierzchni grzbietowej ręki).

Objawy wynaczynienia leku podczas podaży do żyły centralnej:

• ból lub uczucie dyskomfortu w obrębie szyi, ramienia i/lub barku
• ból, pieczenie, dyskomfort w obrębie klatki piersiowej/ściany klatki piersiowej
• wydobywanie się płynu w miejscu nakłucia lub w jego bezpośrednim otoczeniu.

Klasyfikację leków onkologicznych, które po wynaczynieniu powodują uszkodzenie skóry i tkanek, oraz wytyczne postępowania ratunkowego w celu ograniczenia miejscowych szkód w zależności od rodzaju leków przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Klasyfikacja leków onkologicznych, które po wynaczynieniu powodują uszkodzenie skóry i tkanek, oraz wytyczne postępowania ratunkowego

 

Nowotwory jatrogenne

W badaniach doświadczalnych na modelach zwierzęcych wykazano, że leki cytostatyczne oprócz działania leczącego (przeciwnowotworowego) mogą również indukować wtórne nowotwory (działanie jatrogenne). Podobne obserwacje poczyniono u ludzi. Nowotwory jatrogenne występują zwykle 5-10 lat po zakończeniu chemioterapii potencjalnie rakotwórczymi lekami onkologicznymi, takimi jak: busulfan, chlorometyna, chlorambucyl, cyklofosfamid, melfalan, lomustyna, karmustyna, winkrystyna, prokarbazyna.

Nowotwory jatrogenne o udowodnionym związku przyczynowym z chemioterapią:

• rak pęcherza moczowego (chemioterapia wysokimi dawkami cyklofosfamidu)
• ostra białaczka szpikowa (chemioterapia chlorometyną, chlorambucylem, cyklofosfamidem, melfalanem, lomustyną, karmustyną)
• mięsakorak trzonu macicy (długotrwałe leczenie tamoksyfenem np. raka piersi).

Lite nowotwory jatrogenne o potencjalnym związku przyczynowym z chemioterapią:

• rak żołądka
• raki płaskonabłonkowe głowy/szyi
• rak jelita grubego
• mięsaki
• rak płuca
• rak skóry/błon śluzowych.

Leczenie nowotworów jatrogennych:

• dostosowane do lokalizacji i zaawansowania nowotworu – tak jak w nowotworach pierwotnych.

Podsumowanie

• Chirurgiczne powikłania chemioterapii i związane z tym stany nagłe (ostre) pojawiające się w wyniku działań niepożądanych leków przeciwnowotworowych to narastający problem kliniczny z uwagi na z jednej strony coraz powszechniejsze stosowanie chemioterapii w programach skojarzonego leczenia litych nowotworów, a z drugiej strony na eskalację dawek leków w celu uzyskania wyższego odsetka odpowiedzi na leczenie, co nie jest równoznaczne z wyleczeniem. Do tego dochodzą nowe leki z grupy przeciwnowotworowych terapii celowanych, które są przyczyną kolejnych powikłań.
• Chirurgiczne powikłania chemioterapii są w onkologii ważnym interdyscyplinarnym problemem klinicznym, a ich występowanie może znacznie pogorszyć jakość życia chorych lub nawet zniweczyć korzystne efekty leczenia.
• Powikłania chirurgiczne chemioterapii wpływają na wzrost kosztów leczenia onkologicznego.
• Współczesny chirurg specjalizujący się w leczeniu chorych onkologicznych powinien posiadać umiejętność nie tylko prawidłowego leczenia nowotworów z intencją wyleczenia (chirurgia radykalna nowotworów litych) lub w celu poprawy jakości życia (chirurgia paliatywna), lecz także leczenia własnych powikłań (chirurgicznych i onkologicznych, takich jak np. wznowa nowotworu) oraz w dobie skojarzonego leczenia zaawansowanych nowotworów powinien posiadać też wiedzę i umiejętności w zakresie leczenia chirurgicznych powikłań wynikłych ze stosowania chemioterapii.