Leczenie raka żołądka u pacjentów w podeszłym wieku

u chorych w podeszłym wieku. Strategie terapeutyczne opierają się głównie na wynikach badań prowadzonych u młodszych dorosłych, często w dobrym stanie ogólnym. W praktyce klinicznej decyzje dotyczące seniorów są często podejmowane na podstawie subiektywnej oceny wydolności, obciążenia chorobami towarzyszącymi lub wręcz wieku metrykalnego pacjenta. Tymczasem wiek chronologiczny sam w sobie nie stanowi przeciwwskazania do leczenia onkologicznego. Kluczowe znaczenie mają wiek biologiczny i jego surogat – zespół kruchości ¹ .

Osoby starsze stanowią populację wysoce heterogenną pod względem stanu zdrowia, wydolności fizycznej, chorób towarzyszących, funkcji poznawczych i wsparcia socjalnego. Ta heterogenność pogłębia się wraz z wiekiem. Dlatego tak ważna jest całościowa ocena geriatryczna (COG; comprehensive geriatric assessment) przed podjęciem decyzji terapeutycznych. COG to wielowymiarowa ocena stanu pacjenta uwzględniająca m.in.: stan funkcjonalny, sprawność fizyczną, choroby przewlekłe, funkcje poznawcze, ryzyko depresji, stan odżywienia i sytuację społeczną. Pozwala ona na: ocenę wyjściową stanu pacjenta, diagnozę zespołu kruchości i jego głębokości, identyfikację do 40% dotychczas nieznanych problemów medycznych, a także na zaplanowanie ich optymalizacji. Międzynarodowe towarzystwa onkologiczne, takie jak: International Society of Geriatric Oncology (SIOG) oraz European Society For Medical Oncology (ESMO), zalecają wykorzystanie COG u pacjentów w podeszłym wieku w celu określenia ryzyka leczenia oraz dostosowania strategii terapeutycznej ² .

Jak wynika z powyższych rozważań, leczenie raka żołądka u osób starszych wymaga wyważenia ryzyka związanego z terapią względem potencjalnych korzyści onkologicznych, z uwzględnieniem ograniczonej oczekiwanej długości życia seniorów oraz często odmiennych priorytetów (np. zachowanie samodzielności i odpowiednia jakość życia mogą być dla chorego ważniejsze niż każdy dodatkowy miesiąc życia). Nadrzędna zasada brzmi: wiek metrykalny nigdy sam w sobie nie przekreśla szans na radykalne leczenie. Z kolei zespół kruchości też nie jest przeciwwskazaniem do leczenia. Jest istotnym sygnałem do indywidualizacji planu postępowania, ponieważ standardowe leczenie może prowadzić do nieakceptowalnych wyników ³ . W takiej sytuacji należy dany przypadek omówić podczas spotkania wielodyscyplinarnego zespołu, zadając co najmniej następujące pytania:

• Czy standardowe leczenie onkologiczne (operacja, chemioterapia, radioterapia) jest w ogóle potrzebne i czy istnieją inne alternatywy?
• Jaki jest wynik oceny COG? Czy pacjent ma zespół kruchości? Jaka jest jego głębokość? Jakie są dotychczas nieznane problemy medyczne pacjenta?
• Jaka jest średnia przewidywana długość życia pacjenta po leczeniu oraz bez jego zastosowania?
• Jakie jest ryzyko wystąpienia powikłań planowanego leczenia?
• Jakie są cele, preferencje i oczekiwania samego chorego co do leczenia oraz jakości życia?
• Czy istnieje możliwość poprawy stanu pacjenta przed rozpoczęciem leczenia? ³ .

Ogólne zalecenia postępowania w zależności od wyniku COG można streścić następująco:

• pacjent fit według COG, bez względu na wiek chronologiczny – postępowanie standardowe jak w młodszych grupach wiekowych (chemioterapia okołooperacyjna, resekcja całkowita/subtotalna z limfadenektomią D2). U tych pacjentów wyniki leczenia są zbliżone do uzyskiwanych u młodszych pacjentów
• pacjent pre-frail według COG, bez względu na wiek chronologiczny – u większości pacjentów postępowanie może być również standardowe, a wyniki są podobne do uzyskiwanych w młodszych grupach wiekowych. Po zabiegu obserwuje się większą liczbę powikłań internistycznych. Z tego powodu należy rozważyć wdrożenie prehabilitacji
• pacjent frail, tj. z zespołem kruchości według COG, bez względu na wiek chronologiczny – każdy taki przypadek powinien zostać szczegółowo omówiony w interdyscyplinarnym gronie w celu indywidualizacji planu leczenia. Konieczne może być wdrożenie intensywnej multimodalnej prehabilitacji, aby zwiększyć rezerwę organizmu przed leczeniem. Obserwowane są gorsze wyniki od uzyskiwanych w młodszych grupach wiekowych – więcej powikłań internistycznych oraz chirurgicznych, ze śmiertelnością sięgającą w pierwszych 6 miesiącach do 25% ³ .

Celem nadrzędnym jest redukcja stresu związanego z leczeniem onkologicznym u pacjenta w podeszłym wieku, co przekłada się na mniejsze ryzyko powikłań i lepsze wyniki funkcjonalne. Warto pamiętać o wynikach badań wskazujących, że u chorych w wieku ≥75 lat to właśnie powikłania związane z leczeniem (oraz biologia nowotworu) w największym stopniu wpływają na długość przeżycia. Innymi słowy, uniknięcie powikłań ma większy wpływ na przeżycie niż dodanie kolejnego cyklu chemioterapii. Dlatego tak ważne jest, by leczenie osób starszych prowadzić z dbałością o szczegóły mogące zmniejszyć ryzyko komplikacji. Kluczowe aspekty w tym zakresie to doświadczenie chirurga (szczególnie w technikach minimalnie inwazyjnych) oraz możliwości szpitala (high-volume hospital)! Ponadto istotne znaczenie mają: skuteczna prehabilitacja, optymalizacja chorób towarzyszących przed zabiegiem, ścisłe monitorowanie po operacji oraz długoterminowa rehabilitacja ³ .

Przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych bardzo ważne jest również poszanowanie woli chorego. Pacjent w starszym wieku często ma własne priorytety. Lekarz powinien przedstawiać wszystkie dostępne opcje leczenia wraz z wiążącymi się z nimi ryzykiem i szansami oraz wspólnie z pacjentem dokonać wyboru. Warto przytoczyć tutaj orzeczenie Sądu Najwyższego z 24 września 2015 roku (V CSK 738/14): „[…] to pacjent – mimo braku wykształcenia medycznego – powinien podjąć decyzję co do metody chirurgicznej, której zostanie poddany. Rolą lekarza jest przekonać pacjenta, dlaczego (i z jakich medycznych powodów) warto byłoby poddać się bardziej ryzykownemu zabiegowi. Pacjent jednak ma prawo (kierując się względami osobistymi lub nawet przesądami) wybrać metodę mniej inwazyjną, która prawdopodobnie będzie miała niższą skuteczność niż metoda zaproponowana przez lekarza”. Oznacza to, że pacjent w starszym wieku ma pełne prawo wybrać mniej obciążającą metodę leczenia, nawet jeśli rokowniczo jest ona nieco gorsza, o ile taka jest jego świadoma decyzja. Lekarz ma obowiązek rzetelnie wyjaśnić różnice i ewentualnie przekonać co do korzyści skuteczniejszej, lecz ryzykowniejszej terapii – ostateczna decyzja należy jednak do pacjenta ⁴ .

W niniejszym artykule omówiono aktualne strategie leczenia raka żołądka u osób starszych – od metod endoskopowych we wczesnym stadium, poprzez leczenie chirurgiczne i okołooperacyjne, chemioterapię (neoadiuwantową i adiuwantową oraz paliatywną), immunoterapię, radioterapię, aż po metody dootrzewnowe (dootrzewnową chemioterapię perfuzyjną w hipertermii [HIPEC – hyperthermic intraperitoneal chemotherapy], dootrzewnową chemioterapię podciśnieniową aerozolem [PIPAC – pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy]) oraz nowe terapie celowane. Szczególny nacisk położono na dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tych metod u chorych ≥65-70 lat, z uwzględnieniem (tam, gdzie było to możliwe) zróżnicowanego stanu biologicznego pacjentów (fit/pre-frail/frail).

Endoskopowe leczenie wczesnego raka żołądka

W przypadku wczesnego raka żołądka ograniczonego do błony śluzowej (T1a) u wybranych pacjentów można zastosować małoinwazyjne leczenie endoskopowe zamiast klasycznej operacji. Standardem jest endoskopowa dysekcja podśluzówkowa (ESD – endoscopic submucosal dissection) – technika umożliwiająca en bloc resekcję zmiany nowotworowej w obrębie ściany żołądka. U osób starszych zabieg ESD, przeprowadzony w ośrodkach z doświadczeniem w wykonywaniu tej procedury, wykazuje wysoką skuteczność onkologiczną oraz bezpieczeństwo porównywalne z wynikami u młodszych pacjentów. Analizy porównawcze nie wykazały istotnych różnic w odsetkach wyleczeń endoskopowych między grupami wiekowymi, choć u chorych geriatrycznych częściej podczas zabiegu obserwowano przejściowe problemy kardiologiczne lub oddechowe. Powikłania te były jednak opanowywane na bieżąco i nie powodowały trwałych następstw klinicznych ¹ .

Zgodnie z klasycznymi kryteriami ESD stanowi metodę z wyboru w przypadku wczesnego raka żołądka spełniającego kryteria niskiego ryzyka przerzutów do węzłów chłonnych (zmiana ograniczona do śluzówki o średnicy <2 cm, typ histologiczny jelitowy G1-G2, brak naciekania naczyń). Innymi słowy, u chorego w podeszłym wieku z wcześnie wykrytym rakiem spełniającym kryteria endoskopowe powinno się dążyć do leczenia endoskopowego, które obarczone jest mniejszym obciążeniem dla organizmu niż gastrektomia, a daje szansę na całkowite wyleczenie. Niemniej pacjenci z głębokim zespołem kruchości i bardziej zaawansowanym nowotworem dającym usunąć się endoskopowo również mogą być beneficjentami takiego postępowania ¹ .

Leczenie chirurgiczne raka żołądka u starszych pacjentów

Chirurgiczna resekcja żołądka pozostaje podstawową metodą radykalnego leczenia raka żołądka przekraczającego warstwę podśluzową (≥T1b) lub wykazującego cechy zajęcia węzłów chłonnych. Niemniej u osób w podeszłym wieku operacja ta wiąże się z istotnym ryzykiem powikłań okołooperacyjnych i ze zwiększoną wczesną śmiertelnością ^{1, 5} . W historycznych analizach odnotowano wysoki odsetek powikłań i zgonów po resekcjach żołądka u seniorów, jednak postępy w dziedzinie anestezjologii, standaryzacja techniki chirurgicznej oraz optymalizacja opieki okołooperacyjnej znacząco poprawiły wyniki leczenia operacyjnego w tej grupie chorych ⁶ . Obecnie w grupie osób starszych bez zespołu kruchości lub z jego ryzykiem, niezależnie od wieku chronologicznego, operacja może być bezpieczną metodą leczenia, z rokowaniem zbliżonym do obserwowanego u młodszych osób, pod warunkiem że zostanie przeprowadzona przez doświadczonego chirurga w szpitalu high-volume ¹ . Katai i wsp. wykazali, że u osób po 80 roku życia poddanych gastrektomii odsetek powikłań i długość przeżycia były porównywalne z obserwowanymi u młodszych grup kontrolnych ⁷ . Niestety nadal brakuje danych dotyczących wyników leczenia u pacjentów z zespołem kruchości, gdyż najczęściej nie są oni obejmowani badaniami klinicznymi; wiadomo jednak, że w tej grupie ryzyko zgonu w ciągu 6 miesięcy po hospitalizacji operacyjnej jest bardzo wysokie. Co więcej, sama operacja może stać się czynnikiem wyzwalającym pogorszenie sprawności i utratę samodzielności przez seniora oraz konieczność opieki instytucjonalnej, nawet jeśli zabieg przebiegnie bez powikłań. Dlatego jakość życia powinna być traktowana jako jeden z najważniejszych punktów końcowych leczenia radykalnego u osób w podeszłym wieku – często istotniejszy niż tradycyjnie oceniane przeżycie całkowite czy czas wolny od choroby ¹ .

Zakres resekcji

Zakres resekcji żołądka to kolejny istotny aspekt w leczeniu chirurgicznym seniorów. Standardem onkologicznym jest całkowita/subtotalna resekcja z limfadenektomią D2 ⁵ . W przypadku osób starszych należy zadać pytanie, czy rozległość operacji można ograniczyć bez istotnego uszczerbku onkologicznego, mając na celu zmniejszenie urazu operacyjnego, a tym samym obniżenie ryzyka powikłań i poprawę jakości życia po zabiegu. W praktyce obserwuje się trend do wykonywania mniejszych resekcji u chorych geriatrycznych, jeżeli tylko warunki onkologiczne na to pozwalają. Preferuje się gastrektomię subtotalną, a nawet częściową zamiast całkowitej. Ta ostatnia wiąże się ze znacznie większym urazem dla pacjenta. Analiza holenderska wykazała, że u chorych poddanych całkowitej resekcji żołądka ryzyko zgonu okołooperacyjnego było 2,15 razy wyższe, a ryzyko powikłań 3,25 razy wyższe niż po resekcji o mniejszym zakresie. Podobnie Katai i wsp. zaobserwowali wyższą śmiertelność okołooperacyjną i 90-dniową u osób po 80 roku życia poddanych resekcji całkowitej w porównaniu z odnotowaną w grupie pacjentów, u których wykonano resekcję subtotalną ¹ . Co istotne, 5-letnie przeżycia chorych w starszym wieku po resekcji częściowej były lepsze niż po resekcji całkowitej (86% vs 67%), co sugeruje potencjalną korzyść onkologiczną z ograniczenia zakresu zabiegu u seniorów – być może dzięki mniejszej liczbie zgonów z innych przyczyn i lepszemu zachowaniu funkcji odżywczych. Niektórzy autorzy sugerują także możliwość ograniczenia marginesów resekcji w wybranych przypadkach histologicznie korzystnych nowotworów (np. typ jelitowy według klasyfikacji Lauréna, wczesne T).

Reasumując, u chorego w podeszłym wieku należy zawsze rozważyć jak najmniejszy onkologicznie dopuszczalny zakres resekcji, choć znów trzeba podkreślić, że brakuje prospektywnych badań oceniających takie postępowanie z uwzględnieniem wieku biologicznego pacjentów. Nie należy również demonizować całkowitej resekcji żołądka w tej grupie wiekowej. Odpowiednia technika operacyjna (w tym ułatwiona limfadenektomia), doświadczenie w leczeniu takich pacjentów oraz wsparcie żywieniowe pozwalają na bezpieczne prowadzenie tych pacjentów nie tylko przez okres okołooperacyjny, lecz także długoterminowo ^{1, 5} .

Zakres limfadenektomii

Zakres limfadenektomii u pacjentów geriatrycznych budzi kontrowersje. Standardem onkologicznym przy resekcji raka żołądka jest limfadenektomia D2, co poprawia lokalną kontrolę choroby i przeżycie. W wieloośrodkowej analizie retrospektywnej obejmującej 3484 chorych w wieku ≥80 lat z zaawansowanym (T2-T4) rakiem żołądka porównano wyniki standardowej limfadenektomii D2 z bardziej ograniczoną ⁸ . W grupie pacjentów, u których wykonano limfadenektomię D2, stwierdzono dłuższy czas operacji, większą utratę krwi i nieco częstsze powikłania, a przeżycia całkowite, swoiste i wolne od nawrotu były paradoksalnie u nich gorsze niż w grupie chorych, u których zdecydowano o ograniczonym zakresie wycięcia węzłów chłonnych ⁸ . Shinozuka i wsp. stwierdzili, że powikłania po gastrektomii (których ryzyko wzrasta wraz z zakresem limfadenektomii) znacząco wpływały na wyniki odległe u seniorów ¹ . Z kolei Takeda i wsp. zalecają, by nawet u pacjentów ≥80 roku życia wykonywać standardową limfadenektomię D2 w przypadku zaawansowanych guzów (≥T3 lub N2), argumentując to koniecznością pełnej kontroli mikroskopowych przerzutów ⁹ . Podobnie i w tym aspekcie konieczne są dalsze badania wykorzystujące jako kryterium kwalifikacji wiek biologiczny.

Techniki minimalnie inwazyjne

Zastosowanie technik minimalnie inwazyjnych (laparoskopowych/wspomaganych robotowo) w grupie starszych osób pozwala zapewnić porównywalną radykalność onkologiczną z osiąganą dzięki chirurgii otwartej. Odsetki resekcji R0 są wysokie (często wynoszą 97-100%) w zabiegach zarówno laparoskopowych, jak i robotycznych, a średnia liczba usuniętych węzłów chłonnych sięga 30-40, bez istotnych różnic względem operacji klasycznych ¹⁰ . W randomizowanych badaniach porównujących wycięcie żołądka wspomagane robotowo z resekcją przez laparotomię stwierdzono identyczny odsetek marginesów R0 (100%) oraz zbliżoną liczbę wyciętych węzłów chłonnych (średnio 41 vs 42). Podobnie w kohortach osób ≥75-80 roku życia poddanych operacjom małoinwazyjnym uzyskiwano średnio >40 węzłów chłonnych w preparacie. Wyniki wieloośrodkowych metaanaliz wskazują na podobne 3- i 5-letnie przeżycia całkowite oraz wolne od choroby u chorych poddanych resekcjom małoinwazyjnym i u osób operowanych klasycznie. W niektórych badaniach odnotowano nawet poprawę całkowitej przeżywalności pacjentów po zabiegach minimalnie inwazyjnych, co tłumaczy się redukcją urazu operacyjnego i powikłań okołooperacyjnych w tej grupie chorych. Przykładowo w badaniu porównującym wykonywaną u osób w podeszłym wieku gastrektomię laparoskopową z otwartą 5-letnie całkowite przeżycie wyniosło 38% vs 27% na korzyść laparoskopii (p = 0,048). Autorzy powiązali to z mniejszym odsetkiem powikłań i możliwością częstszego włączenia chemioterapii u chorych po małoinwazyjnych operacjach. Co ważne, same wyniki onkologiczne (np. odsetek nawrotów) pozostają podobne – korzystna różnica w przeżyciu ogólnym wynika głównie ze spadku śmiertelności z przyczyn innych niż progresja nowotworu, dzięki szybszej i lepszej rehabilitacji pooperacyjnej. Podobne wyniki były obserwowane również w przypadku raka jelita grubego. Największa roczna redukcja śmiertelności była obserwowana w grupie 75+ wśród pacjentów operowanych technikami minimalnie inwazyjnymi. Wyniki analiz dużych baz danych (np. >30 000 przypadków) sugerują również, że chirurgia robotowa nie ustępuje laparoskopii ani operacjom otwartym pod względem przeżyć 5-letnich, a nawet może dawać nieco lepsze wyniki niż podejście klasyczne. Ogólnie rzecz biorąc, dostępne dowody z ostatnich lat potwierdzają zachowanie zasad radykalności (R0, limfadenektomia D2) oraz równoważność długoterminowych wyników onkologicznych przy zastosowaniu technik minimalnie inwazyjnych u starszych chorych z rakiem żołądka ¹⁰ .

Niewątpliwą zaletą leczenia małoinwazyjnego u osób w podeszłym wieku są lepsze wyniki okołooperacyjne w porównaniu z tradycyjną laparotomią. Liczba powikłań pooperacyjnych jest na ogół mniejsza przy dostępie laparoskopowym/robotycznym, a zwłaszcza redukcji ulegają powikłania ciężkie (III-V stopnia w skali Claviena-Dinda) oraz powikłania pulmonologiczne. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym w Japonii częstość powikłań po gastrektomii wspomaganej robotowo i po gastrektomii laparoskopowej wyniosła 8,5% vs 19,3%, w tym powikłań ciężkich – 5,1% vs 16%. Podobnie na podstawie chińskiej analizy wykazano istotnie mniejszą częstość powikłań po resekcjach robotowych względem laparoskopowych (9,2% vs 17,6%) ¹⁰ . Dodatkowo wiele badań potwierdza mniejszą śródoperacyjną utratę krwi podczas gastrektomii laparoskopowych. U chorych ≥80 roku życia średnia utrata krwi w trakcie laparoskopii wynosiła zaledwie ~40 ml, a podczas operacji otwartych sięgała średnio 240 ml (p <0,01) ¹¹ . Wykonanie zespolenia (bez minilaparotomii) dodatkowo zmniejsza uraz. W grupie pacjentów operowanych w pełni laparoskopowo stwierdzono mniejszą utratę krwi, szybszy powrót perystaltyki, krótszy czas hospitalizacji po operacji oraz niższy odsetek powikłań ^{12, 13} . Czas trwania operacji metodą małoinwazyjną był również porównywalny z długością operacji otwartych, zwłaszcza w ośrodkach z doświadczeniem. Nie stwierdzono również różnicy w czasie trwania operacji u młodszych względem starszych pacjentów operowanych laparoskopowo/robotycznie ¹⁴ . Bardzo istotny jest fakt, że mimo teoretycznych obaw (np. o tolerancję odmy otrzewnowej) seniorzy zazwyczaj dobrze tolerowali samą procedurę. Nawet pacjenci w podeszłym wieku i z zaawansowaną chorobą współistniejącą (w grupie ≥III w skali American Society of Anesthesiologists [ASA]) nie mieli znaczących problemów hemodynamicznych czy oddechowych w trakcie operacji. Odsetek konwersji do laparotomii utrzymywał się na niskim poziomie (często <5%) w wyspecjalizowanych ośrodkach ¹⁴ . Leczenie minimalnie inwazyjne wiąże się z krótszym pobytem w szpitalu i szybszą rekonwalescencją. Średnia długość hospitalizacji po gastrektomii laparoskopowej u starszych pacjentów bywa krótsza o 1-2 dni niż po operacji otwartej ^{10, 14} .

Podsumowując, techniki małoinwazyjne stosowane u seniorów przez doświadczonego operatora w ośrodkach high-volume przekładają się na bezpieczny przebieg okołooperacyjny, obejmujący: mniej utraty krwi, mniej powikłań (zwłaszcza poważnych), niższe ryzyko powikłań ogólnoustrojowych (np. zapalenia płuc) oraz krótszą hospitalizację i rekonwalescencję, w porównaniu z przebiegiem u pacjentów poddanych klasycznej laparotomii ¹¹ .

Jednymi z najważniejszych aspektów u pacjentów w wieku podeszłym są zachowanie akceptowalnej jakości życia po leczeniu i szybkie odzyskanie sprawności pozwalającej na samodzielne funkcjonowanie. Badania wskazują, że resekcje żołądka prowadzą u osób starszych do przejściowego pogorszenia jakości życia. Ulega ona istotnemu obniżeniu w pierwszym miesiącu po gastrektomii, ale u większości chorych powraca do stanu wyjściowego w ciągu 3-6 miesięcy ¹⁵ . Zastosowanie technik minimalnie inwazyjnych może przyspieszyć powrót do pełnej sprawności. Mniejszy uraz operacyjny oznacza mniejszy ból pooperacyjny, szybszą mobilizację i rehabilitację oraz mniejsze ryzyko wystąpienia pohospitalizacyjnego zespołu kruchości ¹³ . Redukcja urazu chirurgicznego podczas operacji metodami minimalnie inwazyjnymi sprzyja zachowaniu rezerw czynnościowych organizmu i odporności na stres okołooperacyjny u osób w podeszłym wieku ¹⁴ . W efekcie pacjenci ci są mniej narażeni na przedłużoną niesprawność i częściej wracają do wykonywania codziennych czynności. Odsetek osób wymagających długotrwałej opieki po gastrektomii jest istotnie mniejszy, jeśli przebieg pooperacyjny jest bez powikłań ¹⁴ . Warto podkreślić, że długoterminowo jakość życia po resekcjach laparoskopowych i robotycznych jest co najmniej taka sama jak po otwartych – w badaniach porównawczych do 3 lat od zabiegu nie wykazano różnic w zakresie jakości życia między grupami operowanymi różnymi technikami (przy zastrzeżeniu podobnych zakresów resekcji). Jednocześnie pacjenci po operacjach małoinwazyjnych zgłaszają mniejsze dolegliwości bólowe i szybciej odzyskują komfort funkcjonowania niż chorzy po laparotomii ¹⁰ . Laparoskopia i robotyka, dzięki ograniczeniu rozległości urazu tkanek, przekładają się zatem na poprawę wczesnej jakości życia starszego pacjenta i ułatwiają mu powrót do samodzielności w okresie rekonwalescencji.

Chirurgia robotowa jest naturalnym rozwinięciem technik małoinwazyjnych – oferuje lepszą ergonomię i precyzję preparowania kosztem wyższych nakładów. Lepsza wizualizacja 3D i większa swoboda narzędzi robotycznych sprzyjają atraumatycznej preparatyce, co może ograniczać ryzyko powikłań. Kluczową barierą pozostaje jednak koszt – wiele analiz potwierdza znacznie wyższe koszty bezpośrednie i pośrednie procedury robotycznej w porównaniu z laparoskopią ¹⁰ . Różnice sięgają kilkudziesięciu procent, co związane jest z ceną sprzętu, materiałów eksploatacyjnych oraz dłuższym czasem pobytu pacjenta na bloku operacyjnym. Obecnie nie ma dowodów potwierdzających przewagę robotyki w długoletnich wynikach przeżywalności – 5-letnie ogólne i wolne od choroby przeżycia są zbliżone dla obu technik ¹⁰ . Decyzja o wyborze metody zależy więc od dostępności technologii i doświadczenia ośrodka. Należy podkreślić, że niezależnie od wykorzystania robotów czy standardowej laparoskopii korzyści minimalnej inwazyjności w populacji geriatrycznej pozostają wyraźne w stosunku do otwartej chirurgii.

Szczególne wyzwanie stanowią chorzy w podeszłym wieku z zespołem kruchości. U takich pacjentów ryzyko powikłań i niepomyślnych wyników leczenia znacząco wzrasta, nawet przy zastosowaniu technik małoinwazyjnych. W badaniu Tanaki i wsp. oceniono 96 chorych ≥80 roku życia po laparoskopowej resekcji R0 żołądka, kategoryzując ich według stopnia kruchości klinicznej na podstawie Clinical Frailty Scale (CFS). Stwierdzono, że odsetek powikłań systemowych (np. oddechowych, sercowych) wzrastał wraz ze stopniem kruchości (p = 0,026), a wskaźnik 5-letniego całkowitego przeżycia znacząco spadał u pacjentów najbardziej kruchych ¹⁶ . Podczas gdy wśród osób względnie sprawnych (CFS 1-2) odsetek 5-letnich przeżyć sięgał ~71%, to w grupie z głębokim zespołem kruchości (CFS 5-7) odsetek ten wyniósł zaledwie ~35%. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że CFS 5-7 stanowi niezależny czynnik ryzyka zgonu, obok takich parametrów jak wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) <18,5 kg/m ² czy wystąpienie powikłań pooperacyjnych ¹⁶ . Indywidualizacja postępowania u pacjentów z zespołem kruchości jest niezwykle ważna. Badania z 2025 roku sugerują odejście od dogmatycznie maksymalnie agresywnej chirurgii u chorych z zaawansowaną kruchością na rzecz strategii „mniej znaczy więcej”. Międzynarodowe towarzystwa (np. International Gastric Cancer Association [IGCA], Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons [SAGES]) zwracają uwagę, aby przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych u osób w podeszłym wieku uwzględniać nie tylko stopień zaawansowania raka, lecz także wskaźniki zespołu kruchości oraz przewidywaną jakość życia. W najnowszych wytycznych podkreśla się, że sam wiek chronologiczny nie stanowi przeciwwskazania do leczenia operacyjnego – jeżeli stan sprawności chorego na to pozwala, należy dążyć do resekcji nowotworu z intencją wyleczenia, optymalnie metodą małoinwazyjną w ośrodku mającym odpowiednie doświadczenie ^{14, 16} . Celem nadrzędnym jest zachowanie balansu między korzyścią onkologiczną a ryzykiem powikłań, tak aby starszy pacjent nie tylko żył dłużej, lecz także zachował możliwie dobrą funkcjonalność po leczeniu. Wszystkie te przesłanki wpisują się w aktualne trendy opieki geriatryczno-onkologicznej – minimalnie inwazyjna chirurgia wsparta protokołami kompleksowej opieki okołooperacyjnej dla poprawy wyników leczenia (ERAS – enhanced recovery after surgery) i oceną geriatryczną stanowi obecnie rekomendowany kierunek postępowania u osób starszych z rakiem żołądka ¹⁷ .

W tabeli 1 zestawiono wyniki pacjentów operowanych technikami minimalnie inwazyjnymi.

Tabela 1. Porównanie wyników u pacjentów operowanych technikami minimalnie inwazyjnymi

Paliatywne wycięcie żołądka

Paliatywne wycięcie żołądka w przypadku przerzutów do innych organów jest niewskazane. W randomizowanym badaniu REGATTA wykazano brak korzyści w przeżyciu ogólnym wynikający z takiego postępowania – mediana przeżycia wyniosła 16,6 miesiąca w grupie leczonej samą chemioterapią vs 14,3 miesiąca w grupie, w której wykonano operację + zastosowano chemię (p >0,05). Co ważne, do badania kwalifikowano chorych względnie młodych (49-67 lat) i w dobrym stanie, a mimo to operacja nie poprawiła wyników. Wyjątek mogą stanowić sytuacje szczególne, takie jak: choroba oligometastatyczna z możliwością jednoczesnego wycięcia zmian przerzutowych, efektywne leczenie przedoperacyjne pozwalające na ograniczenie rozległości choroby, nasilone krwawienie z guza, niedrożność pokarmowa wymagające interwencji chirurgicznej.

Chemioterapia okołooperacyjna: neoadiuwantowa i adiuwantowa

Leczenie skojarzone polegające na łączeniu chirurgii z chemioterapią znacząco poprawiło wyniki leczenia raka żołądka w ostatnich dekadach. Obecnie u większości chorych z guzami przekraczającymi błonę podśluzową (stadium ≥IB) zaleca się chemioterapię przed- oraz pooperacyjną ⁵ . Jednak włączenie cytostatyków u osób starszych budzi obawy ze względu na gorszą tolerancję leczenia systemowego i większe ryzyko ciężkich działań niepożądanych. W badaniach klinicznych średni wiek pacjentów z rakiem żołądka zwykle nie przekracza 60-65 lat, a osoby ze starszych grup wiekowych są niewystarczająco reprezentowane ¹ . Niemniej dostępne dane sugerują, że dobrze dobrani seniorzy mogą odnieść porównywalne korzyści z chemioterapii okołooperacyjnej z uzyskiwanymi u młodszych chorych. Kluczem jest ocena wieku biologicznego.

W randomizowanym badaniu FLOT4 (opartym na schemacie leczenia obejmującym 5-fluorouracyl [5-FU], leukoworynę, oksaliplatynę i docetaksel [FLOT]) chorzy otrzymujący chemioterapię okołooperacyjną osiągnęli istotnie lepsze przeżycia niż pacjenci leczeni wyłącznie operacyjnie, co ugruntowało znaczenie tego podejścia. W ramach tej koncepcji przeprowadzono także analizę podgrupy pacjentów w wieku ≥65 lat (FLOT65+), w której oceniano tolerancję schematu FLOT u seniorów. Wykazano wysoki odsetek ukończenia leczenia – 85% pacjentów ≥65 roku życia otrzymało wszystkie 4 cykle chemioterapii przedoperacyjnej, bez istotnego zwiększenia toksyczności 3-4 stopnia ani powikłań okołooperacyjnych ^{1, 5} . Śmiertelność okołooperacyjna i częstość powikłań były porównywalne z wynikami u młodszych dorosłych. Autorzy wnioskowali, że schemat FLOT (lub uproszczony bez docetakselu [FLO]) jest realną opcją także dla starszych pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem żołądka, o ile są oni w dobrym stanie ogólnym. Należy jednak podkreślić, że w badaniu tym co prawda nie było górnej granicy wieku, ale chorzy byli starannie selekcjonowani i w większości bez zespołu kruchości ¹ . Są również badania wykazujące istotne różnice w tolerancji tego leczenia. W ramach analizy 788 chorych poddanych terapii okołooperacyjnej (badanie CRITICS i inne) porównano osoby w wieku >70 lat z młodszymi. W trakcie chemioterapii przedoperacyjnej aż 77% seniorów doświadczyło toksyczności 3-4 stopnia w porównaniu z 62% chorych <70 roku życia (p <0,001) ¹⁸ . Starsi pacjenci częściej wymagali redukcji dawek cytostatyków i nie otrzymywali pełnych intensywności dawek. Mimo to odsetek wykonanych resekcji radykalnych był podobny (~80% w obu grupach) i nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości powikłań chirurgicznych czy śmiertelności pooperacyjnej. Natomiast w fazie leczenia uzupełniającego tylko 64% chorych w starszym wieku mogło rozpocząć chemioterapię adiuwantową, podczas gdy wśród młodszych pacjentów odsetek ten wyniósł 78% (p <0,001). Nie zaobserwowano różnic w toksyczności chemioterapii adiuwantowej między tymi, którym udało się ją włączyć, jednak ponownie – starsi pacjenci częściej wymagali redukcji dawek. Powyższe dane potwierdzają, że chemioterapia okołooperacyjna jest dobrze tolerowana u wybranych pacjentów geriatrycznych, jednak często konieczna jest modyfikacja dawkowania, a szczególnie częstym problemem jest niemożność realizacji pełnego leczenia uzupełniającego. Należy zaznaczyć, że brakuje wciąż odpowiedzi na pytanie, czy pacjenci z zespołem kruchości średniego/głębokiego stopnia mogą odnieść porównywalne korzyści z agresywnej terapii. Obecnie zakłada się, że raczej nie i że intensywne leczenie powinno być zarezerwowane dla pacjentów bez zespołu kruchości lub z ryzykiem jego wystąpienia ¹⁸ .

W przypadku pacjentów poddanych operacji z intencją wyleczenia bez wcześniejszej chemioterapii standardem jest rozważenie chemioterapii adiuwantowej. Trzeba jednak pamiętać, że chemioterapia adiuwantowa jest z reguły gorzej tolerowana niż neoadiuwantowa, gdyż pacjent jest już po dużym zabiegu, często w gorszym stanie odżywienia i regeneracji, co dotyczy szczególnie osób starszych. Z tego względu niektórzy autorzy sugerują, że jeśli planuje się leczenie skojarzone u starszych pacjentów, lepiej rozważyć podanie cytostatyków przed operacją – pozwala to m.in. na ocenę tolerancji leczenia systemowego. Ciekawej obserwacji dokonali Schendel i wsp., którzy w grupie pacjentów ≥75 roku życia porównali wyniki samej operacji z uzyskanymi po zastosowaniu leczenia skojarzonego: 5-letnie przeżycie wolne od choroby wyniosło 67,3% w grupie wyłącznie operowanej vs 52,9% w grupie poddanej też chemio- lub chemioradioterapii, a 5-letnie przeżycie ogólne wyniosło odpowiednio 38,9% vs 47,1% ¹⁹ . Mimo braku istotności statystycznej (i pewnych ograniczeń metodologicznych) wyniki te sugerują, że u starannie wyselekcjonowanych starszych chorych chirurgia bez uzupełniającej chemii może dawać zadowalające przeżycia, zwłaszcza gdy ryzyko powikłań lub toksyczności chemii jest wysokie.

Innymi słowy, leczenie skojarzone nie zawsze jest bezwzględnie konieczne u seniorów, zwłaszcza jeżeli nowotwór został całkowicie usunięty, a obciążenie chorego dodatkowymi cyklami chemioterapii mogłoby być duże. Należy jednak podkreślić, że większość danych dotyczących leczenia okołooperacyjnego u osób starszych pochodzi z Azji i może nie być w pełni przekładalna na populację europejską, która różni się od azjatyckiej m.in. częstością występowania chorób współistniejących czy odmiennymi schematami chemioterapii ¹⁹ . Potrzeba dalszych badań (uwzględniających ocenę zespołu kruchości), by wypracować optymalne protokoły okołooperacyjne dla pacjentów geriatrycznych.

Leczenie systemowe choroby zaawansowanej: chemioterapia paliatywna

U chorych na zaawansowanego, nieresekcyjnego lub przerzutowego raka żołądka standardem jest chemioterapia paliatywna, której celem jest przedłużenie życia oraz poprawa jego jakości poprzez łagodzenie objawów. U pacjentów w starszym wieku planowanie leczenia systemowego wymaga indywidualizacji. Schemat i intensywność chemioterapii należy dostosować do wieku biologicznego chorego, a nie jedynie metrykalnego ¹ . Ogólna zasada brzmi: u pacjentów w dobrym stanie (fit) można stosować protokoły zbliżone do standardowych stosowanych u młodszych chorych (np. dwulekowe schematy oparte na pochodnych platyny i fluoropirymidyny), natomiast u osób z zespołem kruchości często konieczne są zredukowanie intensywności leczenia lub włączenie monoterapii. Według zaleceń europejskich u chorych w wieku ≥70 lat z zaawansowanym rakiem żołądka preferowane są schematy dwulekowe (doublet) zamiast trzylekowych (triplet), z ewentualną redukcją dawek zależnie od tolerancji ²⁰ . Dodatek trzeciego cytostatyku (np. antracykliny lub taksoidu) daje co prawda nieco wyższy odsetek odpowiedzi, ale kosztem znacznie większej toksyczności – u osób starszych bilans ten zwykle wypada niekorzystnie. Co więcej, wykazano, że w tej grupie bezpieczniejszym i skuteczniejszym zamiennikiem cisplatyny jest oksaliplatyna (wykazuje mniejszą nefro- i hepatotoksyczność). Typowy zalecany schemat obejmuje np. połączenie kapecytabiny z oksaliplatyną (CAPOX) lub 5-FU z leukoworyną i oksaliplatyną (modyfikowany FOLFOX). Dla pacjentów w bardzo złym stanie ogólnym alternatywę mogą stanowić monoterapia fluoropirymidyną (np. kapecytabina) lub nawet najlepsze leczenie objawowe, jeśli chory nie toleruje chemioterapii. Kluczowa jest w tym przypadku całościowa ocena geriatryczna lub co najmniej przesiewowa ocena geriatryczna ²⁰ .

Istotnych danych dostarczyło brytyjskie badanie GO2, które zostało zaprojektowane specjalnie dla pacjentów w wieku podeszłym i/lub z zespołem kruchości niekwalifikujących się do pełnych dawek chemioterapii. W ramach badania GO2 ponad 500 chorych na zaawansowanego raka żołądka lub przełyku (mediana wieku ~76 lat) losowo przydzielono do trzech grup różniących się intensywnością schematu CAPOX: 100%, 80% lub 60% standardowych dawek. Okazało się, że najmniejsza intensywność chemioterapii nie była mniej skuteczna pod względem całkowitego przeżycia od leczenia wyższymi dawkami, a powodowała mniej działań niepożądanych i zapewniała pacjentom lepszą jakość życia ²¹ . Co więcej, zastosowanie prostego wskaźnika oceny geriatrycznej pomogło w identyfikacji chorych, którzy odnieśli największą korzyść z redukcji dawek. Wniosek z badania GO2 jest taki, że u pacjentów z zespołem kruchości lepiej zastosować chemioterapię w mniejszej dawce niż nie podać jej wcale.

Modyfikując intensywność leczenia, można osiągnąć kompromis między skutecznością a toksycznością. Obecnie zaleca się więc, aby u starszych pacjentów leczenie paliatywne rozpoczynać od schematu dwulekowego o obniżonych dawkach, a następnie ewentualnie eskalować lub deeskalować dawki w zależności od tolerancji terapii ²¹ .

Immunoterapia u starszych pacjentów

Immunoterapia z zastosowaniem przeciwciał skierowanych przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki (PD-1 – programmed death 1) i jego ligandowi (PD-L1 – programmed death ligand 1) zrewolucjonizowała leczenie wielu nowotworów, w tym zaawansowanego raka żołądka. Leki takie jak niwolumab czy pembrolizumab, które hamują punkt kontrolny PD-1, wykazały skuteczność w zakresie wydłużenia przeżycia w grupie chorych na uogólnionego raka żołądka zwłaszcza z ekspresją PD-L1 lub z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H – microsatellite instability hypermutated).

Kwestia korzyści z włączenia immunoterapii u osób starszych jest przedmiotem szczególnego zainteresowania z uwagi na zmiany w układzie immunologicznym zachodzące z wiekiem (immunosenescencja). Teoretycznie starzenie układu odpornościowego mogłoby osłabiać odpowiedź na immunoterapię. Dostępne analizy wskazują jednak, że u odpowiednio zakwalifikowanych pacjentów w podeszłym wieku skuteczność immunoterapii jest porównywalna z obserwowaną u młodszych chorych. Dwie metaanalizy obejmujące kilka badań z zastosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych wykazały, że korzyść z immunoterapii w zakresie przeżycia ogólnego u pacjentów w wieku ≥65-70 lat jest równoważna tej u młodszych chorych. Potwierdzają to wyniki dużych badań III fazy: w badaniu CheckMate 649 (niwolumab + chemia vs sama chemia w I linii raka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego z ekspresją PD-L1 wyrażoną łącznym wynikiem pozytywnym [CPS – combined positive score] ≥5) aż 316 z 789 pacjentów miało ≥65 lat i analiza podgrup nie wykazała różnic w wielkości efektu terapeutycznego między starszymi a młodszymi chorymi. Podobnie w azjatyckim badaniu ATTRACTION-2 (niwolumab vs placebo w ≥III linii leczenia raka żołądka) pacjenci ≥65 roku życia odnieśli porównywalną z młodszymi osobami korzyść z immunoterapii w zakresie przeżycia ²² . Z praktycznego punktu widzenia przyjmuje się zatem, że wiek chronologiczny nie ogranicza zastosowania immunoterapii inhibitorami PD-1/PD-L1, o ile pacjent jest w na tyle dobrym stanie, by z niej skorzystać (zazwyczaj stopień sprawności [PS – performance status] 0-1).

Warto podkreślić, że u starszych pacjentów częściej występują nowotwory z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H – microsatellite instability-high). W przypadku raków żołądka odsetek MSI-H wynosi 5-20% i wzrasta wraz z wiekiem chorego. Nowotwory MSI-H cechują się wysoką immunogennością i bardzo dobrą odpowiedzią na immunoterapię. W badaniach klinicznych odsetki odpowiedzi na niwolumab/pembrolizumab sięgały 45-60% w tej grupie, a mediany przeżycia znacznie przekraczały 12 miesięcy. W związku z tym u każdego pacjenta z zaawansowanym rakiem żołądka, zwłaszcza w podeszłym wieku, należy ocenić status MSI – wykrycie niestabilności stanowi wskazanie do leczenia immunoterapią, które może być wyjątkowo skuteczne. Podobnie ocena ekspresji PD-L1 (wskaźnik CPS) jest standardem – gdy CPS wynosi ≥5, dodanie niwolumabu do chemioterapii I linii jest nowym standardem leczenia paliatywnego, również u starszych chorych (o ile są w stanie wyjściowym PS 0-1 i bez przeciwwskazań) ²³ .

Należy zaznaczyć, że dane o stosowaniu immunoterapii u pacjentów z zespołem kruchości lub z PS ≥2 są bardzo ograniczone – tacy chorzy zwykle nie są kwalifikowani do badań klinicznych ²² . W praktyce decyzja o podaniu immunoterapii seniorowi powinna uwzględniać nie tylko markery biologiczne, lecz także stan ogólny: nawet potencjalnie łagodna terapia immunologiczna może wywołać ciężkie powikłania (np. zapalenie płuc, okrężnicy) wymagające intensywnego leczenia, co u pacjenta z ograniczoną rezerwą może być niebezpieczne. Niemniej doświadczenia z praktyki szpitalnej sugerują, że u starszych dorosłych o dobrej sprawności immunoterapia jest generalnie dobrze tolerowana, z profilem toksyczności nieróżniącym się znacząco od obserwowanego w młodszych grupach wiekowych ²² .

Podsumowując, inhibitory PD-1/PD-L1 stanowią przełom również w leczeniu starszych chorych na raka żołądka. Należy aktywnie kwalifikować pacjentów ≥65-70 lat do immunoterapii zgodnie z kryteriami (MSI-H, PD-L1 dodatni, linia leczenia), o ile ich stan ogólny i choroby współistniejące pozwalają na takie leczenie. Wiek metrykalny nie powinien być przeszkodą. Znaczenie mają natomiast wiek biologiczny i predyspozycja immunologiczna nowotworu.

Radioterapia i chemioradioterapia uzupełniająca oraz paliatywna

Radioterapia odgrywa ograniczoną, lecz istotną, rolę w wybranych sytuacjach leczenia raka żołądka. W leczeniu radykalnym może być stosowana jako część terapii adiuwantowej (pooperacyjnej) w skojarzeniu z chemioterapią, zwłaszcza u pacjentów niewłaściwie zoperowanych (nieodpowiednia limfadenektomia, choroba resztkowa). Klasycznym przykładem jest protokół Macdonalda (INT-0116), w którym chemioradioterapia 45 Gy + 5-FU/leukoworyna podana po leczeniu chirurgicznym poprawiła przeżycia w porównaniu z samą operacją. Jednak w dobie optymalnej chirurgii z limfadenektomią D2 i skutecznych schematów chemioterapii rola rutynowej chemioradioterapii adiuwantowej się zmniejszyła (poza przypadkami dodatnich marginesów chirurgicznych). U starszych pacjentów decyzja o zastosowaniu adiuwantowej chemioradioterapii musi być podejmowana ostrożnie, gdyż jest to leczenie wysoce obciążające. Analizy wskazują, że chorzy w wieku >70 lat częściej nie kończą pełnego planu chemioradioterapii z powodu toksyczności, a ewentualna korzyść może być u nich mniejsza niż u młodszych osób ²² . Jeżeli pacjent przeszedł już wcześniej chemioterapię neoadiuwantową i operację, kontynuacja leczenia uzupełniającego z radioterapią może przekraczać jego możliwości. Natomiast u chorych bez zespołu kruchości z wysokim ryzykiem nawrotu lokalnego (np. naciek poza żołądek, niewielka liczba usuniętych węzłów) chemioradioterapia adiuwantowa może być rozważona także w podeszłym wieku, o ile tolerancja dotychczasowego leczenia była dobra. W praktyce decyzje podejmuje się indywidualnie po przeanalizowaniu czynników ryzyka nawrotu i stanu biologicznego pacjenta.

Znacznie częstsze zastosowanie ma radioterapia paliatywna u chorych na zaawansowanego raka żołądka. Umożliwia ona łagodzenie objawów, takich jak krwawienie z guza czy ból spowodowany naciekaniem okolicznych struktur. Nawet pojedyncza frakcja lub krótki cykl napromieniania pierwotnego guza żołądka może skutecznie zmniejszyć krwawienia z owrzodziałego nowotworu i zapobiec konieczności wielokrotnych transfuzji. Radioterapia paliatywna bywa też stosowana w celu zmniejszenia dolegliwości bólowych w przypadku przerzutów do kości czy węzłów chłonnych. U starszych pacjentów radioterapia jest relatywnie dobrze tolerowaną metodą, zwłaszcza że w trybie paliatywnym stosuje się krótkie, mniej intensywne schematy (np. 5 × 4 Gy na krwawiący guz). W badaniach wykazano, że odsetek opanowania krwawienia z guza żołądka napromienianiem przekracza 70-80% przy akceptowalnej toksyczności (głównie przemijające nudności) nawet u chorych po 70-80 roku życia. Pewne ryzyko stanowi napromienianie okolicy żołądka u osób bardzo starych ze względu na wrażliwość nerek i wątroby, dlatego przy planowaniu radioterapii u seniora należy uwzględnić np. klirens kreatyniny (nerki mogą znaleźć się w polu napromienianym) ²⁴ .

Chemioradioterapia paliatywna (np. skojarzenie 5-FU z radioterapią 30-40 Gy) jest rzadko stosowana u pacjentów z rakiem żołądka, gdyż zwykle uogólnienie choroby czyni taką lokalną intensyfikację niecelową. Wyjątkiem mogą być sytuacje oligometastatyczne lub niemożność zastosowania chemii pełnodawkowej – wówczas ograniczona chemioradioterapia bywa wykorzystywana do uzyskania kontroli nad chorobą lokalną przy mniejszym uogólnionym obciążeniu cytostatykami. U osób starszych raczej unika się takiego podejścia z uwagi na jego toksyczność i konieczność częstych wizyt w szpitalu ²⁴ .

Reasumując, radioterapia ma u pacjentów geriatrycznych głównie znaczenie paliatywne – stanowi cenne narzędzie do opanowania objawów miejscowych zaawansowanego nowotworu, przy relatywnie niewielkiej dodatkowej toksyczności. W leczeniu uzupełniającym jej rola jest ograniczona do wybranych przypadków i powinna być rozważana indywidualnie, z naciskiem na ocenę tolerancji przez organizm w podeszłym wieku.

Leczenie rozsiewu wewnątrzotrzewnowego – HIPEC i PIPAC u starszych pacjentów

Rozsiew wewnątrzotrzewnowy dotyczy 20-30% chorych i wiąże się z bardzo złym rokowaniem (mediana przeżycia wynosi 3-6 miesięcy, wykorzystując leczenie systemowe) ²⁵ . Standardowo takie przypadki kwalifikują się do leczenia paliatywnego. Od kilkunastu lat trwają jednak próby agresywnego leczenia operacyjnego z zastosowaniem dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii – cytoredukcja (CRS – cytoreductive surgery) + HIPEC. Zabieg ten polega na maksymalnym wycięciu wszystkich widocznych zmian nowotworowych w jamie brzusznej, a następnie płukaniu otrzewnej gorącym roztworem cytostatyku. HIPEC jest procedurą wysoce inwazyjną, trwającą wiele godzin, obarczoną znacznym ryzykiem powikłań. W przeszłości wiek >70 lat stanowił często arbitralne kryterium wykluczające z kwalifikacji do HIPEC. Obawiano się bowiem, że starsi pacjenci nie zniosą tak obciążającego leczenia. Obecnie jednak podejście się zmienia – zamiast sztywnej granicy wieku zaleca się indywidualną ocenę stanu biologicznego chorego (COG). Coraz więcej danych wskazuje, że wiek metrykalny sam w sobie nie jest niezależnym predyktorem wyników leczenia CRS + HIPEC ²⁵ . W niedawno opublikowanej analizie 271 pacjentów poddanych CRS + HIPEC (różne nowotwory otrzewnej) porównano wyniki uzyskane u chorych w wieku: <45 lat, 45-69 lat oraz ≥70 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami wiekowymi w zakresie 30-dniowej śmiertelności, odsetka powikłań ogółem ani przeżyć długoterminowych. Co prawda pacjenci ≥70 lat byli dłużej hospitalizowani, częściej wymagali wsparcia osób trzecich oraz stwierdzono w tej grupie nieco wyższy odsetek ciężkich powikłań (III-IV stopnia w skali Claviena-Dinda), ale sama długość życia po zabiegu nie różniła się w sposób istotny od odnotowanej wśród młodszych chorych ²⁵ . Oznacza to, że odpowiednio dobrani pacjenci w podeszłym wieku mogą odnieść korzyść z agresywnego leczenia chirurgicznego z HIPEC, jeśli rokowanie bez takiego leczenia jest bardzo złe, a pacjent jest wystarczająco zdrowy, by tolerować zabieg ²⁵ . Kluczowa jest przy tym staranna na podstawie COG optymalizacja stanu pacjenta przed ewentualną operacją ²⁵ .

Mimo powyższych obserwacji zabieg cytoredukcyjny z zastosowaniem HIPEC wykonywany u starszych pacjentów pozostaje kontrowersyjny i powinien być rozważany tylko w wybranych przypadkach w wyspecjalizowanych ośrodkach. Zwłaszcza osoby z zaawansowanym zespołem kruchości (frail) prawdopodobnie nie odniosą korzyści z tak agresywnej terapii, ponieważ ryzyko ciężkich powikłań i utraty jakości życia jest u nich zbyt duże.

Mniej obciążającą alternatywą dla HIPEC, rozwijaną w ostatnich latach, jest dootrzewnowa chemioterapia w postaci aerozolu (PIPAC) podawana podczas krótkiego zabiegu laparoskopowego. PIPAC polega na wprowadzeniu podczas laparoskopii chemioterapeutyku rozpylanego pod ciśnieniem w jamie otrzewnej, co zapewnia jego lepszą penetrację do zmian nowotworowych. Zabieg trwa około 90 min i zwykle powtarzany jest co 4-6 tygodni (najczęściej 2-3 razy), zwykle równolegle z chemioterapią ogólnoustrojową. PIPAC jest zdecydowanie mniej inwazyjna niż CRS + HIPEC, nie wymaga dużych cięć ani długiej narkozy, dlatego budzi zainteresowanie jako metoda dla chorych, którzy nie kwalifikują się do pełnej cytoredukcji. Dotychczas uzyskane wyniki badań II fazy wskazują, że PIPAC może indukować regresję zmian otrzewnowych oraz poprawiać kontrolę w zakresie wodobrzusza i bólu ²⁴ . Co ważne, profil bezpieczeństwa PIPAC jest korzystny: w jednym z wieloośrodkowych badań u 181 chorych ze wznową otrzewnową (różne nowotwory) częstość powikłań ≥3 stopnia wyniosła tylko 3,1% i nie odnotowano zgonów związanych z procedurą. Jest to również pewna opcja dla pacjentów >80 roku życia, którzy tolerują PIPAC w przypadku jej zastosowania w zmodyfikowanej, niższej dawce ²⁶ .

Dootrzewnowa chemioterapia w postaci aerozolu pozostaje metodą eksperymentalną, dostępną w wybranych ośrodkach. Trwają jednak randomizowane badania (np. niemieckie badanie III fazy), które mają ocenić jej wpływ na przeżycie. Potencjalnie w przyszłości PIPAC może stać się cennym uzupełnieniem palety terapii paliatywnych dla starszych pacjentów z rozsiewem otrzewnowym, oferując łagodzenie objawów i stabilizację choroby przy akceptowalnej jakości życia ²⁶ .

Terapie celowane i inne nowatorskie metody leczenia

Oprócz immunoterapii omówionej wyżej w leczeniu raka żołądka dostępne są bądź intensywnie badane inne terapie celowane. Najważniejsze z nich to: leczenie ukierunkowane na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2), przeciwciała antyangiogenne, a najnowszym osiągnięciem – przeciwciało skierowane przeciw białku Claudin 18.2 (anty-CLDN18.2).

Około 15-20% raków żołądka wykazuje amplifikację lub nad­ekspresję receptora HER2. Od ponad dekady standardem leczenia I linii przerzutowego raka żołądka u takich chorych jest trastuzumab (przeciwciało anty-HER2) w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu ToGA wykazano, że dodanie trastuzumabu wydłuża medianę przeżycia z 11,1 do 13,8 miesiąca. Co istotne, analiza podgrup w ToGA zasugerowała nawet większą korzyść u pacjentów ≥60 roku życia – wyniki u seniorów otrzymujących trastuzumab były względnie lepsze od uzyskanych u młodszych pacjentów ²² . Również w japońskim badaniu JACCRO GC-06, prowadzonym w grupie chorych w podeszłym wieku (≥70 lat) bez możliwości zastosowania platyny, potwierdzono skuteczność skojarzenia trastuzumabu z samą fluoropirymidyną (S-1) – mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 15,8 miesiąca, przy znacznie mniejszej toksyczności niż w przypadku schematu z cisplatyną. Trastuzumab jest zatem lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym przez starszych pacjentów z rakiem żołądka HER2-dodat­-
nim, więc nie należy z powodu wieku rezygnować z jego użycia u seniorów. W razie progresji choroby kolejną opcją terapeutyczną jest dziś nowoczesny koniugat przeciwciała z lekiem – trastu­zumab derukstekan (T-DXd), który również był z powodzeniem stosowany u chorych w wieku emerytalnym (na razie głównie w leczeniu raka piersi, ale analogie można przenieść na raka żołądka) ²² .

Drugim ważnym celem molekularnym jest angiogeneza. Ramucyrumab – przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego 2 (VEGFR-2 – vascular endothelial growth factor receptor 2) – jest zatwierdzony w II linii leczenia zaawansowanego raka żołądka, w monoterapii lub z paklitakselem. W badaniu RAINBOW dodatek ramucyrumabu do paklitakselu wydłużył medianę przeżycia z 7,4 do 9,6 miesiąca. Co ważne, ramucyrumab okazał się dobrze tolerowany przez starszych pacjentów. W badaniu REGARD z zastosowaniem ramucyrumabu (vs placebo) odsetki działań niepożądanych były podobne u chorych >65 lat i u młodszych pacjentów, a analiza podgrup wykazała zbliżone przeżycia wśród seniorów i u osób <65 roku życia ²² . Wydaje się więc, że przeciwciała antyangiogenne można bezpiecznie stosować u starszych chorych, pamiętając jedynie o monitorowaniu ciśnienia tętniczego i stanu serca.

W 2023 roku opublikowano przełomowe wyniki badań nad przeciwciałem monoklonalnym zolbetuksymabem skierowanym przeciw białku Claudin 18.2. To białko połączeń ścisłych, które w warunkach fizjologicznych występuje głównie w komórkach żołądka, a w 30-40% raków żołądka ulega nad­ekspresji i uwidacznia się na powierzchni komórek nowotworowych. W dwóch dużych badaniach III fazy (SPOTLIGHT i GLOW) wykazano, że dodanie zolbetuksymabu do chemioterapii I linii (modyfikowany FOLFOX lub CAPOX) u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka HER2-ujemnym, ale CLDN18.2-dodatnim istotnie poprawia odsetek odpowiedzi, wydłuża czas wolny od progresji oraz czas całkowitego przeżycia w porównaniu z zastosowaniem samej chemioterapii ²⁷ . Mediana czasu bez progresji wzrosła o około 2 miesiące, a mediana przeżycia ogólnego o 4-5 miesięcy na korzyść ramienia z zolbetuksymabem ²⁷ . Na podstawie tych wyników (prezentowanych w 2023 roku) zolbetuksymab w 2024 roku uzyskał aprobatę amerykańskiej Food and Drug Administration (FDA) jako pierwszy na świecie lek celowany na CLDN18.2, stając się nową opcją standardowego leczenia I linii u chorych z odpowiednią ekspresją tego markera ²⁷ . Choć w badaniach tych nie podano szczegółowo wyników uzyskanych w poszczególnych podgrupach wiekowych, to nie ma przesłanek, by korzyść z zolbetuksymabu nie dotyczyła starszych pacjentów – działanie tego leku nie zależy od układu odpornościowego (jak immunoterapia), a profil toksyczności (głównie nudności, wymioty, niekiedy hipoalbuminemia) jest zbliżony do chemioterapii. W praktyce ważne będą tylko odpowiednie nawodnienie, wsparcie żywieniowe i premedykacja przeciwwymiotna, aby pacjent w podeszłym wieku dobrze tolerował leczenie. Wydaje się więc, że zolbetuksymab będzie wartościowym dodatkiem do arsenału terapeutycznego również w populacji geriatrycznej, o ile nowotwór u tych pacjentów będzie wykazywał ekspresję CLDN18.2 (co należy zbadać immunohistochemicznie).

Trwają również badania nad innymi celowanymi strategiami, m.in. nad inhibitorami receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2b (FGFR2b – fibroblast growth factor receptor 2b), np. bemarituzumabem (w II fazie badań uzyskano obiecujące wyniki u chorych z ekspresją FGFR2, choć dotyczyły głównie osób w wieku <70 lat), czy nad interwencjami typu adoptive cell therapy, takimi jak limfocyty T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR – chimeric antigen receptor) przeciw Claudin 18.2 (technologia we wczesnych fazach badań, potencjalnie także do zastosowania u wybranych seniorów). Pojawiają się też doniesienia o próbach opracowania szczepionek przeciwnowotworowych i nowych kombinacji immunoterapii (np. niwolumabu z ipilimumabem), jednak w populacji geriatrycznej musimy poczekać na potwierdzenie ich bezpieczeństwa i skuteczności ²⁷ .

Wreszcie, nie wolno zapominać, że przed wdrożeniem jakiejkolwiek nowatorskiej terapii u seniora należy dokładnie ocenić jego stan ogólny i preferencje. Niekiedy skomplikowane leczenie celowane (np. wymagające częstych wizyt w ośrodku referencyjnym, specjalnej kwalifikacji) może być nieodpowiednie dla 80-letniego pacjenta z wielochorobowością, podczas gdy prosta opieka objawowa zapewni mu lepszą jakość życia. Każdorazowo decyzje muszą być spersonalizowane i podejmowane wspólnie z chorym po przedstawieniu mu potencjalnych korzyści i ryzyk związanych z nowymi metodami.

Podsumowanie

Leczenie raka żołądka u osób w podeszłym wieku stanowi duże wyzwanie. Osoby starsze tworzą populację wysoce heterogenną pod względem stanu zdrowia, wydolności fizycznej, chorób towarzyszących, funkcji poznawczych i wsparcia socjalnego. Ta heterogenność pogłębia się jeszcze wraz z wiekiem. Współczesne badania i doświadczenia kliniczne jednoznacznie wskazują, że wiek chronologiczny sam w sobie nie powinien być kryterium decydującym o podejmowaniu lub niepodejmowaniu terapii onkologicznej z intencją wyleczenia. Kluczowa jest ocena wieku biologicznego za pomocą takich narzędzi jak całościowa ocena geriatryczna. Pacjenci fit i pre-frail mogą i powinni być leczeni według standardów onkologicznych z wynikami podobnymi do uzyskiwanych u młodszych chorych. Zespół kruchości (pacjenci frail) nie stanowi przeciwwskazania do zabiegu operacyjnego lub innego typu leczenia. Standardowe leczenie może u nich prowadzić do nieakceptowalnych wyników, dlatego konieczna jest multidyscyplinarna dyskusja nad całą strategią leczenia, a nie jednym z elementów planu postępowania. Wiele dotychczasowych badań rekomendowało w przypadku osób starszych ograniczenie rozległości resekcji (subtotalną/częściową resekcję zamiast całkowitej) oraz selektywną limfadenektomię, oczywiście w uzasadnionych onkologicznie przypadkach. Techniki laparoskopowe/robotowe w rękach doświadczonego chirurga w szpitalu high-volume umożliwiają coraz częściej zaproponowanie pełnego leczenia również pacjentom z głębszymi stadiami zespołu kruchości. Postęp w anestezjologii, standaryzacja techniki chirurgicznej, wprowadzenie technik minimalnie inwazyjnych oraz optymalizacja opieki okołooperacyjnej spowodowały, że wyniki krótkoterminowe u tych pacjentów są bardzo dobre. Celem onkogeriatrii jest obecnie taka optymalizacja leczenia, aby poprawić również wyniki długoterminowe. Postęp w żywieniu okołooperacyjnym spowodował, że całkowita resekcja nie jest już tak dużym zagrożeniem dla tej grupy pacjentów w aspekcie długoterminowym. Konieczne są jednak dalsze badania uwzględniające wiek biologiczny, a nie chronologiczny. Chemioterapia okołooperacyjna jest standardem leczenia i pozwoliła na znaczącą poprawę wyników odległych. Jest bardzo wymagającym leczeniem, szczególnie dla pacjentów z najstarszych grup wiekowych. Często konieczne są zmniejszenie jej intensywności, dawki czy przedwczesne zakończenie leczenia. Brakuje dobrych badań oceniających, jak przekłada się to na wyniki onkologiczne oraz jakość życia w tej grupie pacjentów. Wprowadzenie immunoterapii znacznie poprawiło wyniki leczenia u osób z rozsianą chorobą oraz pozwoliło na zaproponowanie resekcji pacjentom, którzy wcześniej do tego postępowania się nie kwalifikowali. Dalszy rozwój terapii celowanych spowoduje włączanie kolejnych leków do leczenia. Badania pokazują, że terapie te są dobrze akceptowane przez osoby starsze, a kryterium kwalifikacji do tego rodzaju leczenia nie powinien być wiek metrykalny pacjenta, lecz wiek biologiczny. W przypadkach przerzutów dootrzewnowych możliwe jest zaproponowanie wybranym chorym radykalnego zabiegu cytoredukcyjnego połączonego z HIPEC lub paliatywnego leczenia metodą PIPAC.

Należy jednak podkreślić, że nadal istnieje poważna luka w wiedzy na temat leczenia raka żołądka u pacjentów w starszym wieku. Wielu z nich jest wykluczanych z badań klinicznych, przez co brakuje solidnych danych naukowych dotyczących m.in. długoterminowych wyników leczenia u osób z zespołem kruchości. Konieczne są dobrze zaprojektowane badania prowadzone w populacji geriatrycznej, które uwzględnią specyfikę tej grupy, np. ocenią jakość życia, czas przeżycia wolny od objawów i zachowanie sprawności po leczeniu, a nie tylko surowe przeżycie całkowite.