Mikroraki tarczycy – aktualności

pomóc diagnostyka molekularna. Ostateczne decyzje dotyczące terapii powinny być podejmowane wspólnie z chorym.

Mikrorak brodawkowaty tarczycy jest definiowany jako ognisko raka brodawkowatego o średnicy ≤10 mm. Często przebiega bezobjawowo, a jego rozpoznanie jest przypadkowe. Jest to określenie używane w praktyce klinicznej, nie ujęto go bowiem w klasyfikacji World Health Organization (WHO) z 2022 roku jako patologiczny podtyp raka tarczycy ¹ . Należy jednak pamiętać, że według klasyfikacji WHO nie jest zalecane określanie raka brodawkowatego tarczycy o średnicy ≤1 cm mianem mikroraka brodawkowatego tarczycy bez dodatkowych informacji o podtypie ² .

Postęp w rozwoju badań ultrasonograficznych (USG), używanie znacznie bardziej zaawansowanych technicznie aparatów do badań USG, a przede wszystkim ich dostępność oraz możliwość wykonania biopsji cienkoigłowych wpływają na zwiększenie rozpoznawalności tego nowotworu tarczycy. Ponadto znaczenie ma też większa medyczna świadomość pacjentów, którzy z własnej inicjatywy poddają się kontrolnym badaniom obrazowym i laboratoryjnym bez występujących jeszcze objawów klinicznych. Diagnoza mikroraka jest stawiana na podstawie wyniku badania histopatologicznego przeprowadzonego po zabiegu strumektomii, zwykle wykonanego z innego powodu, np. wola guzowatego. Dodatkowo coraz doskonalsza technika oceny preparatów pooperacyjnych przez patomorfologów wpływa na rozpoznanie zmiany w tym stadium ³ .

Wobec rosnącej liczby pacjentów z rozpoznanym mikrorakiem tarczycy zaistniała konieczność indywidualnej weryfikacji wskazań do leczenia operacyjnego, jego zakresu, postępowania pooperacyjnego oraz kwalifikacji wybranych chorych do aktywnej obserwacji.

Epidemiologia i klasyfikacje

Rak tarczycy jest uznawany za rzadko występujący, stanowi bowiem 1-2% wszystkich nowotworów. Zapadalność na niego, zależnie od regionu geograficznego świata, wynosi od kilku do kilkudziesięciu przypadków na 100 000 mieszkańców na rok ⁴ . Obejmuje różne typy histologiczne, z których najczęstszy jest rak brodawkowaty – stanowi on 75-85% (według niektórych źródeł do 90%) wszystkich raków tarczycy ⁵ . Na podstawie danych Krajowego Rejestru Nowotworów zapadalność na raka tarczycy w Polsce stale rośnie, zwłaszcza wśród kobiet. Jednakże mimo wzrostu zachorowań nie zaobserwowano zwiększenia śmiertelności ⁴ . Ryzyko śmiertelności z powodu mikroraka tarczycy po doszczętnym leczeniu operacyjnym tarczycy szacowane jest na poniżej 1% w 20-letniej obserwacji, z możliwością nawrotu choroby na niskim poziomie (1-5%) ⁶ .

Dideban i wsp. w 2016 roku określili, że mikrorak brodawkowaty stanowi 43% wszystkich nowotworów tarczycy i 50% nowych przypadków raka brodawkowatego ⁷ .

Zgodnie z klasyfikacją WHO z 2022 roku do podtypów raka brodawkowatego tarczycy należą:

• klasyczny (classic) – najczęściej diagnozowany wariant mikroraka tarczycy
• klasyczny otorebkowany (encapsulated classic)
• pęcherzykowy naciekający (infiltrative follicular)
• rozlany twardniejący (diffuse sclerosing)
• lity/beleczkowy (solid/trabecular)
• wysokokomórkowy (tall cell)
• kolumnowokomórkowy (columnar cell)
• hufnalowy (hobnail)
• jasnokomórkowy (clear cell)
• wrzecionowatokomórkowy (spindle cell)
• typu Warthin-like
• onkocytarny (oncocytic) ⁶ .

W tabeli 1 przedstawiono klasyfikację ryzyka nawrotu raka brodawkowatego i pęcherzykowego tarczycy według rekomendacji American Thyroid Association (ATA). Zestawienie to pozwala zakwalifikować danego mikroraka tarczycy jako niskiego lub pośredniego ryzyka nawrotu. Obecność mutacji genu BRAF oraz wieloogniskowość nie zwiększają ryzyka nawrotu w przeciwieństwie do stwierdzenia nacieku pozatarczycowego.

Tabela 1. Klasyfikacja ryzyka nawrotu raka brodawkowatego lub pęcherzykowego tarczycy według rekomendacji American Thyroid Association z 2015 roku i European Society for Medical Oncology z 2019 roku⁸ (w modyfikacji własnej)

Diagnostyka

Podstawą diagnostyki zmian ogniskowych tarczycy jest celowana ocena ultrasonograficzna, najlepiej wykonana przez doświadczonego ultrasonografistę. Często zmiany wykrywane są przypadkowo w trakcie wykonywania badań z innych przyczyn, np. USG tętnic szyjnych, tomografii komputerowej (TK) czy rezonansu magnetycznego (MR) szyi, klatki piersiowej (w przypadku wola zamostkowego). W takich przypadkach stwierdzenie zmian ogniskowych w gruczole jest wskazaniem do skierowania pacjenta na USG tarczycy.

Po stwierdzeniu zmiany ogniskowej należy ją ocenić według klasyfikacji EU-TIRADS-PL (PTN-NSO 2022 [Polskie Towarzystwa Naukowe i Narodowa Strategia Onkologiczna 2022]), co pozwoli na zakwalifikowanie pacjenta do dalszego postępowania – zlecenie biopsji cienkoigłowej lub kontrolnego badania USG. Zauważalna jest niepokojąca tendencja do nadmiarowego wykonywania biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej celowanej (BACC) w przypadku każdej rozpoznanej zmiany ogniskowej, niezależnie od jej rozmiaru czy ultrasonograficznych cech potencjalnej złośliwości. Biopsje tarczycy wykonywane bez wskazań mogą być przyczyną nadrozpoznawalności zmian, które nie powodują niepokojących objawów i mogłyby nie wymagać żadnego leczenia. Ostateczna decyzja o wykonaniu BACC powinna zostać podjęta na podstawie indywidualnej analizy każdego pacjenta.

W tabeli 2 umieszczono klasyfikację EU-TIRADS-PL (PTN-NSO 2022), która zawiera szczegółowe wskazania do wykonania BACC zależnie od obrazu ultrasonograficznego i wielkości zmiany.

Tabela 2. Klasyfikacja EU-TIRADS-PL (PTN-NSO 2022) oceny zmian ogniskowych tarczycy w badaniu USG oraz wskazania do biopsji (zmodyfikowana skala EU-TIRADS [ETA 2017])⁸ (w modyfikacji własnej)

Należy pamiętać o dodatkowej konieczności oceny ultrasonograficznej szyjnych węzłów chłonnych, co determinuje dalsze postępowanie terapeutyczne. W przypadku podejrzanego klinicznie węzła chłonnego konieczne jest wykonanie BACC. Obecność zmian i/lub ewentualnych przerzutów w węzłach chłonnych stanowi ryzyko agresywnego przebiegu i progresji choroby, spełnia kryteria kwalifikacji do leczenia operacyjnego ⁸ .

Kluczowym elementem ostatecznego rozpoznania mikroraka tarczycy jest wynik pooperacyjnego badania histopatologicznego.

Należy podkreślić coraz większą rolę badań molekularnych (m.in. testów wielogenowych), które w przypadku chorób nowotworowych z roku na rok zwiększają możliwości diagnostyczne i terapeutyczne. Najważniejszym wskazaniem do badania genetycznego jest ustalenie rozpoznania w przypadku, gdy wynik biopsji niejednoznacznie określa dalsze postępowanie i często przyczynia się do podjęcia decyzji o przeprowadzeniu tzw. operacji diagnostycznej, której celem jest uzyskanie ostatecznego rozpoznania histopatologicznego. W znakomitej większości przypadków zmiana okazuje się łagodna. Uniknięcie zbędnego leczenia operacyjnego znacznie poprawia komfort życia pacjentów.

W Stanach Zjednoczonych dostępne są testy wspomagające ocenę biopsji zmian ogniskowych tarczycy, ale niestety ich ograniczeniem jest wysoki koszt, rzędu kilku tysięcy dolarów. W Polsce prowadzone są badania testów molekularnych w ramach badania Thyropred2-LIMIT (Polski klasyfikator genomiczny dla ograniczenia wskazań do operacji guzków tarczycy – prospektywne, wieloośrodkowe badanie randomizowane) pod kierownictwem prof. Barbary Jarząb ⁹ . Ocena obecności mutacji genetycznych (np. BRAF, RAS, TERT) pozwala określić rokowanie i podejmować odpowiednie decyzje dotyczące leczenia ⁶ .

Czynniki ryzyka

Rozwój raka tarczycy może być następstwem działania wielu czynników, w tym genetycznych, środowiskowych i hormonalnych. Świadomość ich istnienia oraz ich znajomość mają istotne znaczenie w profilaktyce, we wczesnym wykrywaniu i w skutecznym leczeniu nowotworów tarczycy.

Do istotnych czynników ryzyka rozwoju raka tarczycy należy zaliczyć m.in.:

• ekspozycję na promieniowanie jonizujące – najlepiej zbadany i potwierdzony czynnik ryzyka
• płeć żeńską – wpływ estrogenów, które stymulują proliferację komórek nowotworowych tarczycy
• wiek – dla zróżnicowanych raków tarczycy szczyt zachorowań przypada na 40-50 rok życia
• występowanie raka w rodzinie – bardzo istotne jest zebranie dobrego jakościowo wywiadu rodzinnego (rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy [familial non-medullary thyroid cancer], rak rdzeniasty tarczycy)
• nadmiar jodu (rak brodawkowaty), niedobór jodu (rak pęcherzykowy)
• zanieczyszczenie środowiska (metale ciężkie, substancje chemiczne, np. środki zmniejszające palność)
• mutacje genowe (np. BRAF V600E, RET/PTC, RAS, TERT, PAX8/PPARγ)
• choroby genetyczne (takie jak: zespół Gardnera, zespół Cowden, zespół Carneya, zespół Wernera, zespół McCune’a-Albrighta oraz polipowatość rodzinna) ¹⁰
• uprzednio występujące choroby tarczycy (takie jak np.: wole guzowate, choroba Hashimoto)
• zastosowanie leczenia immunosupresyjnego
• wpływ hormonu tyreotropowego (TSH – thyroid-stimulating hormone) – sprzyja wzrostowi i proliferacji komórek tarczycy
• otyłość
• niedobór witamin i minerałów (np. selenu, jodu, witaminy D) ^{4, 11, 12, 13} .

Obecnie wiele nowych potencjalnych czynników ryzyka jest poddawanych analizie, m.in. sztuczne światło w nocy, różnego rodzaju choroby autoimmunologiczne. Uzyskanie wiarygodnych wyników badań czynników ryzyka rozwoju nowotworów tarczycy pozwoli na lepsze planowanie badań skriningowych oraz wybór rodzaju leczenia (np. większa liczba czynników ryzyka w wywiadzie może skłaniać do podjęcia decyzji o operacji).

Wyniki przeprowadzonych ostatnio badań wykazały, jak ważną rolę odgrywa selen w prawidłowym funkcjonowaniu tarczycy, a jego niedobór w chorobach tarczycy. Wydaje się, że pierwiastek ten może pełnić funkcję ochronną ze względu na jego właściwości przeciwutleniające i rolę w metabolizmie hormonów tarczycy ¹² . Badania epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko zachorowania na autoimmunologiczne zapalenia tarczycy, chorobę Gravesa-Basedowa i powstania wola u osób z niskim stężeniem selenu. Konieczne jest jednak określenie indywidualnych wskazań do suplementacji selenu ¹⁴ .

Wytyczne dotyczące postępowania diagnostycznego i leczenia mikroraka tarczycy

W 2022 roku ukazała się aktualizacja wytycznych „Diagnostyka i leczenie raka tarczycy u chorych dorosłych – rekomendacje Polskich Towarzystw Naukowych oraz Narodowej Strategii Onkologicznej”, w których opisano postępowanie w przypadku rozpoznania mikroraka tarczycy ⁸ .

Zgodnie z tymi rekomendacjami, jeżeli przedoperacyjnie rozpoznano jednoogniskowego raka brodawkowatego cT1aN0M0 o średnicy ≤10 mm, który nie ma cech zwiększonego ryzyka, pacjenta można zakwalifikować do aktywnego nadzoru. Istotne w takiej sytuacji jest uzyskanie świadomej zgody pacjenta, który musi zostać bardzo wnikliwie poinformowany o takim postępowaniu i sam podjąć taką decyzję.

W razie stwierdzenia wzrostu zmiany ogniskowej w trakcie obserwacji o więcej niż 3 mm należy skierować pacjenta do leczenia operacyjnego, którego zakres zależy od stopnia zaawansowania choroby – w tym przypadku dopuszczalna jest lobektomia z cieśnią (usunięcie płata tarczycy, w którym zlokalizowany jest mikrorak wraz z cieśnią tarczycy, drugi płat można pozostawić).

Aktywna obserwacja obejmująca wykonywanie badań USG co pół roku przez pierwsze 2 lata, a następnie raz w roku powinna się odbywać w ośrodku dysponującym możliwościami jej prowadzenia przez co najmniej 12 miesięcy. Później można skierować pacjenta do endokrynologa w miejscu zamieszkania lub kontynuować nadzór w ośrodku referencyjnym.

Po zdiagnozowaniu mikroraka tarczycy choremu należy szczegółowo przedstawić dostępne opcje terapeutyczne:

• postępowanie operacyjne – zakres resekcji, ewentualną konieczność wykonania kolejnej operacji, możliwe powikłania, konieczność suplementacji hormonów tarczycy, miejsce przeprowadzenia operacji, dalsze kontrole
• aktywny nadzór – konieczność przebywania pod stałą opieką lekarską, ryzyko postępu choroby, możliwość leczenia operacyjnego w przyszłości
• wdrożenie procedur minimalnie inwazyjnych – indywidualną kwalifikację chorego w ośrodku referencyjnym, możliwe powikłania, konieczny dalszy nadzór.

W wybranych przypadkach mogą zostać zastosowane techniki minimalnie inwazyjne, takie jak:

• ablacja laserowa (LA – laser ablation)
• fala elektromagnetyczna (ablacja prądem o częstotliwości radiowej [RFA – radiofrequency ablation], ablacja z użyciem mikrofal [MWA – microwave ablation])
• fala ultradźwiękowa o wysokiej częstotliwości (HIFU – high-intensity focused ultrasound) – stosowana w przypadku łagodnych zmian, ocena jej skuteczności w leczeniu nowotworów wymaga dalszych badań ¹⁵ . W metodzie HIFU ogrzewa się zmianę ogniskową skoncentrowaną wiązką fal ultrasonograficznych, co powoduje denaturację białka i niszczenie guza.

U wyselekcjonowanych chorych na mikroraka tarczycy można rozważyć wykorzystanie LA lub RFA. Techniki minimalnie inwazyjne znajdują szczególne zastosowanie u pacjentów obciążonych wielochorobowością, o wysokim ryzyku operacyjnym, po wielu interwencjach chirurgicznych, w podeszłym wieku bądź tych, którzy odmawiają leczenia operacyjnego i aktywnego nadzoru ⁸ .

Istnieje możliwość wykonania laserowych zabiegów ablacyjnych ambulatoryjnie w znieczuleniu miejscowym, ewentualnie w sedacji dożylnej. Ich zastosowanie jest również możliwe w przypadku nawrotu lokoregionalnego oraz w postępowaniu paliatywnym ⁶ .

W cytowanych rekomendacjach położono nacisk na aktywny udział pacjenta w podejmowaniu decyzji terapeutycznych ⁸ .

W tabeli 3 przedstawiono kryteria kwalifikacji do aktywnego nadzoru i leczenia operacyjnego pacjenta z rozpoznanym rakiem brodawkowatym niskiego ryzyka cT1aN0M0 (guz średnicy ≤1 cm, ograniczony do tarczycy, brak przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i brak przerzutów odległych). W takich przypadkach niezbędne jest regularne monitorowanie pacjenta z dokładną oceną ultrasonograficzną i szczegółowym badaniem przedmiotowym.

Tabela 3. Kryteria kwalifikacji pacjenta z rakiem brodawkowatym niskiego ryzyka cT1aN0M0 do aktywnego nadzoru lub leczenia operacyjnego⁸

W czerwcu 2024 roku Sekcja Standaryzacji Nadzoru po Leczeniu Onkologicznym Polskiego Towarzystwa Onkologicz­nego wydała zalecenia follow-up obserwacji chorych na raka tarczycy ¹⁶ .

W kontroli po terapii u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy stosuje się klasyfikację odpowiedzi na leczenie zależnie od jego zakresu (tab. 4). Odpowiedź na leczenie może być określona jako: doskonała, niepełna biochemiczna, niepełna strukturalna, nieokreślona. Niezbędna jest pooperacyjna ocena zaawansowania choroby według klasyfikacji TNM ⁸ .

Tabela 4. Klasyfikacja odpowiedzi na leczenie u chorych na zróżnicowanego raka tarczycy w zależności od wdrożonej terapii⁸

Monitorowanie pacjenta po leczeniu obejmuje:

• badanie przedmiotowe
• ocenę powikłań leczenia (w razie ich obecności podjęcie terapii)
• okresowe wykonywanie USG szyi z układem chłonnym
• ocenę stężenia tyreoglobuliny (Tg) i przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie (anty-Tg), ocenę stężenia TSH
• scyntygrafię ¹³¹ I
• inne badania obrazowe zależnie od wskazań medycznych (TK, MR, pozytonową tomografię emisyjną sprzężoną z badaniem tomografii komputerowej [PET/CT – positron emission tomography/computed tomography] etc.).

Chory pozostaje zgodnie z sytuacją kliniczną pod opieką ośrodka onkologicznego, endokrynologa i/lub lekarza POZ ¹⁶ .

Podsumowanie

Zgodnie z przedstawionymi rekomendacjami istotne jest dążenie do ustalenia wskazań do możliwie mało agresywnego postępowania terapeutycznego, które pozwoli uzyskać zadowalające efekty i nie okaleczy chorego. Duże nadzieje wiązane są z diagnostyką molekularną, której szybki rozwój obserwujemy w ostatnim czasie. Szczególnie ważne jest unikanie tzw. nadmiernego leczenia (overtreatment ), które często niesie ze sobą ryzyko powikłań znacznie pogarszających jakość życia pacjenta ¹⁷ .

Obecnie w onkologii należy kierować się ku terapii spersonalizowanej, skrojonej indywidualnie dla każdego chorego. Ostateczna decyzja o rodzaju leczenia powinna zostać podjęta wspólnie z pacjentem, który po uzyskaniu pełnej informacji o dostępnych opcjach wyraża swoje preferencje. Różnice geograficzne, typ histologiczny, warianty genetyczne i osobnicze czynniki ryzyka wpływają na indywidualne wyniki leczenia i podejście diagnostyczno-terapeutyczne.

Rozpoznanie raka wiąże się dla chorego z ogromnym stresem. Jednak objęcie pacjenta rzetelną opieką lekarską powinno wpłynąć na jego zmniejszenie, co pozwoli na podjęcie optymalnych decyzji terapeutycznych. W związku z rosnącą liczbą rozpoznawanych mikroraków tarczycy konieczne jest zwiększenie świadomości populacyjnej dotyczącej przebiegu tego schorzenia, które w znakomitej większości przypadków jest łagodne. W czasach szerokiego dostępu do internetu każdy pacjent może zasięgnąć informacji medycznych na własną rękę, jednak najważniejszym źródłem wiedzy dla osoby z rozpoznanym nowotworem powinien być jego lekarz prowadzący.