Co nowego w diagnostyce i terapii czerniaków skóry?

Czerniaki skóry należą do nowotworów złośliwych o największej dynamice wzrostu liczby zachorowań w Polsce. ¹ Ze względu na lokalizację i stosunkową łatwość rozpoznania, w unikalny sposób pozwalają one na wczesną identyfikację ogniska pierwotnego, a przez to na całkowite wyleczenie chorego. Wczesna diagnostyka i odpowiednie leczenie chirurgiczne pierwotnego ogniska nowotworu (właściwie przeprowadzona biopsja wycinająca – ryc. 1 – oraz postępowanie z regionalnymi węzłami chłonnymi, jak biopsja węzła wartowniczego) stanowią nadal najistotniejsze elementy umożliwiające wyleczenie chorego.

Ryc. 1. Prawidłowy kierunek cięcia przy wykonywaniu biopsji wycinającej.

W ostatnim roku ostatecznie sprecyzowano wskazania do wykonywania biopsji węzła wartowniczego u chorych na pierwotne czerniaki w stopniu ≥ pT1b jako najważniejszej techniki diagnostyki oceniającej zaawansowanie czerniaka poprzez wykrywanie wczesnych przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych z istotnymi następstwami rokowniczymi (zalecenia SSO/ASCO oraz polskie – tabela 1).

Tabela 1. Wytyczne dotyczące biopsji węzła wartowniczego.

Wskaźniki pięcioletnich przeżyć wynoszą we wczesnych postaciach czerniaka 60-90 proc. oraz 20-70 proc. i 5-10 proc. w, odpowiednio, stadium regionalnego zaawansowania i uogólnienia. ¹ Mimo że czerniak jest nowotworem, który ze względu na lokalizację na skórze można wykryć we wczesnym stadium (wyleczalnym metodami chirurgicznymi w ponad 90 proc.), to wciąż zaawansowanie wyjściowe tego nowotworu w Polsce jest znacznie wyższe niż w krajach Europy Zachodniej, co przekłada się na odsetek wyleczeń w naszym kraju jedynie na poziomie około 60-70 proc. Niezadowalające wyniki leczenia chorych w IV stopniu zaawansowania i brak przez dziesięciolecia nowych terapii prowadziły do swego rodzaju nihilizmu terapeutycznego. Przełomowe w leczeniu uogólnionych czerniaków są ostatnie dwa lata. ^{1, 2}

POSTĘPY W DIAGNOSTYCE

W rozpoznaniu czerniaka nadal największe znaczenie ma badanie kliniczne uzupełnione o badanie dermoskopowe lub wideodermoskopowe. Prawidłowe postępowanie pozwala z dużym prawdopodobieństwem zakwalifikować zmianę do biopsji wycinającej we wczesnym etapie rozwoju. Zasadą badania jest ocena skóry całego ciała, błon śluzowych oraz dostępnych węzłów chłonnych. Wykonujący badanie powinien zwrócić szczególną uwagę na znamiona nowo powstałe oraz zmiany, które uległy przemianie w okresie pomiędzy poszczególnymi badaniami (fot. 2). ³

Fot. 2. Czerniak szerzący się powierzchownie (Superficial spreading melanoma). Zmiana wykazuje niejednolite zabarwienie i nieregularne zarysy.

W części przypadków pomocne jest gromadzenie dokumentacji fotograficznej pojedynczych zmian lub całej powierzchni skóry (Total Body Photography, cztery projekcje: przód, tył, bok prawy i lewy). Na podstawie dokumentacji określa się indywidualny układ znamion melanocytowych (mole map ping). ^{4, 5} Opracowany w 1985 roku, a następnie zmodyfikowany system objawów klinicznych zwany zasadą ABCD(E) (A – asymetria względem wszystkich osi; B – brzegi nierówne, postrzępione, C – kolor różnorodny, D – średnica > 5 mm, E – uwypuklenie powierzchni ponad poziom naskórka) sprawdza się w rozpoznawaniu czerniaków wczesnych. ⁶ W przypadkach czerniaka miejscowo zaawansowanego większe znaczenie ma siedmiopunktowa skala Glasgow (powiększanie, zmiana kształtu, zmiana koloru, obecność stanu zapalnego, obecność sączenia, krwawienia ze zmiany lub widoczny strup, zaburzenie czucia, średnica > 7 mm). ⁷ Badanie powinno być poprzedzone szczegółowym wywiadem uwzględniającym występowanie czynników zwiększających ryzyko zachorowania (m.in. oparzenia słoneczne, zwłaszcza w okresie dzieciństwa, częste kąpiele słoneczne, korzystanie z solariów, czerniak w rodzinie). ⁸ Wykonanie badania dermoskopowego zwiększa czułość rozpoznania nawet o 30 proc. (fot. 3) ⁹

Fot. 3. Czerniak szerzący się powierzchownie. Obraz badania wideodermoskopowego (powiększenie 55 ×).

Ocena dermoskopowa może być wykonywana przy użyciu różnych algorytmów, zarówno ilościowych (metoda ABCD, reguła 7 pkt, reguła 3 pkt), jak i jakościowych (algorytm Menziesa, analiza wzorów). ¹⁰ Dermoskopię można połączyć z sekwencyjnym obrazowaniem cyfrowym (short term sequential digital imaging), w którym otrzymane obrazy są przechowywane, a następnie porównywane po 2-4 miesiącach. ¹¹ Systemy dermoskopowe mogą zostać dodatkowo wyposażone w programy komputerowe wspomagające prawidłowe rozpoznanie (Computer-aided diagnosis). ¹² Skaningowa mikroskopia konfokalna (Confocal laser scanning microscopy) skóry znajduje zastosowanie w diagnostyce zmian wątpliwych o lokalizacji uniemożliwiającej wykonanie biopsji wycinającej. ¹³ Wskazuje się również na możliwość zastosowania w diagnostyce metod obrazowych, takich jak laserowa tomografia wielofotonowa (Multiphoton laser tomography) i optyczna koherentna tomografia (Optical coherence tomography). Ocena przydatności tych metod w rozpoznawaniu czerniaka wymaga dalszych badań. ⁸ Wykonywanie badań zaleca się co najmniej raz w roku, jednak okres ten powinien być dostosowany indywidualnie dla każdego pacjenta.

POSTĘPY W LECZENIU MIEJSCOWO-REGIONALNYM

Wznowa miejscowa i przerzuty w obrębie tkanki podskórnej stanowiące continuum rozprzestrzeniania się czerniaka drogą chłonną (a zwłaszcza przerzuty pomiędzy ogniskiem pierwotnym a regionalnym spływem chłonnym, czyli tak zwane przerzuty in-transit) stanowią złożony problem kliniczny występujący u około 10 proc. chorych na czerniaki. Rokowanie w tej grupie chorych jest zbliżone do grupy chorych z klinicznymi przerzutami do węzłów chłonnych z przeżyciami dziesięcioletnimi wynoszącymi 20-40 proc. Leczenie powinno być indywidualizowane i zależy od liczby zmian, wielkości, lokalizacji i przebiegu klinicznego. Jedną z nowych metod przeznaczoną do terapii nieoperacyjnych nowotworów zlokalizowanych w skórze lub tkance podskórnej (niezależnie od typu histologicznego) jest elektrochemioterapia (ECT). ECT polega na wykorzystaniu zjawiska odwracalnej elektroporacji do podniesienia efektywnego stężenia chemioterapeutyków (bleomycyny lub cisplatyny) we wnętrzu komórek nowotworu. Jednocześnie nie wywiera ona wpływu na tkanki niepoddane działaniu impulsów elektrycznych. Charakteryzuje się ona wysokim odsetkiem odpowiedzi miejscowej na leczenie (ponad 80 proc.), do których dochodzi w krótkim czasie. ¹⁴ Znajduje głównie zastosowanie w leczeniu mnogich przerzutów do skóry, niekwalifikujących się do leczenia chirurgicznego, radioterapii lub izolowanej perfuzji kończynowej. Dodatkową korzyścią jest wysoka skuteczność ECT w terapii krwawiących, owrzodziałych ognisk czerniaka.

Polskie doświadczenia obejmują dane Centrum Onkologii – Instytutu w Warszawie u ponad 30 chorych poddanych ECT z powodu przerzutów czerniaka. Efekt zabiegu ECT u chorej z masywnym rozsiewem in-transit w obrębie uda zaprezentowano na fot. 4.

Fot. 4. Zabieg ECT u chorej z masywnym rozsiewem in-transit w obrębie uda.

Mniejsze zmiany uległy wygojeniu z pozostawieniem włóknistej blizny. Tolerancja leczenia jest bardzo dobra, objawy uboczne dotyczą głównie obrzęku lub rumienia w miejscu leczenia. Ta prosta technicznie metoda może być powtarzana w celu zwiększenia odsetka całkowitych odpowiedzi na leczenie. ECT prawdopodobnie nie ma jednak wpływu (lub jest on niewielki) na przeżycia całkowite chorych poddawanych temu zabiegowi, w dużym odsetku chorych dochodzi po pewnym czasie do progresji regionalnej poza miejscami poddanymi elektrochemioterapii. ¹⁴

Inną techniką jest chemioterapia perfuzyjna kończynowa w hipertermii (HILP; hyperthermic isolated limb perfusion) – to technologia regionalnej chemioterapii polegająca na podawaniu cytostatyku poprzez dostęp chirurgiczny do wyizolowanych naczyń pachowych, udowych lub biodrowych (w zależności od lokalizacji zmian nowotworowych). Do odsłoniętych naczyń wprowadzane są obwodowo kaniule, a przepływ dogłowowy jest zamykany. Najczęściej stosowanym do perfuzji chemioterapeutykiem jest melfalan. W przypadku rozległych zmian dodatkowo podaje się czynnik martwicy guza (ang. Tumor Necrosis Factor – TNF-α). Wśród zalet metody należy wymienić możliwość zwiększenia stężenia chemioterapeutyku w tkankach perfundowanej kończyny od 10 do nawet 100 razy, w porównaniu z podaniem systemowym. Jednocześnie powikłania ogólne są rzadkie – przeciek chemioterapeutyku do krążenia centralnego ocenia się na mniej niż 1 proc. ogólnej dawki leku, jednak powikłania miejscowe mogą prowadzić w pojedynczych przypadkach do konieczności amputacji kończyny. ^{2, 15} Istnieje udowodniony wpływ HILP na poprawę długości przeżyć i przeżyć wolnych od progresji miejscowej przy zastosowaniu chemioterapii perfuzyjnej. ²

U pacjentów z czerniakiem całkowite remisje obserwowano u 50-80 proc. chorych poddanych terapii z użyciem melfalanu, mediana czasu trwania odpowiedzi sięga 20 miesięcy. ²

LECZENIE SYSTEMOWE CHORYCH NA ZAAWANSOWANE CZERNIAKI

Postępy w terapii uogólnionego czerniaka wiążą się z jej dwoma mechanizmami: leczeniem ukierunkowanym molekularnie za pomocą inhibitorów kinaz tyrozynowych (przede wszystkim inhibitorów białka BRAF – wemurafenibu lub dabrafenibu) oraz immunoterapią nieswoistą (głównie za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-CTLA4 − ipilimumabu) ^{1, 16, 17, 18} hamujących ogólnoustrojowe mechanizmy immunosupresji w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej. Obecnie opublikowane polskie wielospecjalistyczne zalecenia odnośnie do postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na czerniaki uwzględniają wskazania do zastosowania tych nowoczesnych terapii i są zgodne z rekomendacjami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO, European Society for Medical Oncology) i amerykańskiego National Comprehensive Cancer Network. ^{3, 19} W tabeli 2 prezentujemy leki będące w III fazie badań klinicznych lub zarejestrowane do leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka.

Tabela 2. Nowe leki w trakcie III fazy badań klinicznych oraz zarejestrowane do leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka.

Leczenie ukierunkowane molekularnie

Czerniaki w poszczególnych lokalizacjach różnią się częstością występowania zmian genetycznych. ² Mutacje w szlaku kinaz MAP (MAPK) znajdowane są w około 75 proc. przypadków czerniaka skóry. Dominującym mechanizmem prowadzącym do nadaktywności szlaku RAS/RAF/MAPK w czerniaku skóry jest mutacja genu kinazy BRAF, którego mutacje somatyczne BRAF obserwuje się w 50-70 proc. czerniaków skóry powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych. ^{1, 20} Spośród nich zaś najczęstsza jest mutacja punktowa – V600E (substytucja waliny [V] przez kwas glutaminowy [E] w pozycji 600 egzonu 15), która stanowi 80 proc. mutacji BRAF i prowadzi do 500-krotnego zwiększenia aktywności tej kinazy. ²⁰

Opublikowane w 2011 roku wyniki rejestracyjnego badania III fazy z wemurafenibem (Zelboraf) w I linii u wyselekcjonowanych chorych na uogólnione czerniaki z mutacją BRAF V600 wykazały odpowiedzi na leczenie wynoszące 48,4 proc. w grupie leczonej tym inhibitorem BRAF, jak również znaczącą poprawę przeżyć wolnych od progresji (PFS, progression-free survival) i przeżyć całkowitych (OS, overall survival). ¹⁶ Doprowadziło to do rejestracji tego leku do leczenia chorych na zaawansowane czerniaki z mutacją BRAF (oznaczanie tej mutacji za pomocą walidowanego testu jest możliwe w czterech ośrodkach w Polsce i wskazane w sytuacji stwierdzenia przerzutów poza regionalne węzły chłonne). Mimo że u większości chorych dochodzi do pojawiania się oporności na to leczenie, wyniki badania II-III fazy wykazały medianę przeżyć u chorych na uogólnione czerniaki na poziomie 13-16 miesięcy, co znacznie przewyższa obserwowane wcześniej przeżycia w tej grupie chorych. ^{21, 22} Obecnie wemurafenib jest w Polsce dostępny w ramach utworzonego programu lekowego.

W 2012 roku potwierdzono skuteczność terapeutyczną innego inhibitora BRAF – dabrafenibu (Tafinlar) o porównywalnej do wemurafenibu skuteczności, który jest zarejestrowany w Unii Europejskiej od ubiegłego roku do leczenia zaawansowanych czerniaków z obecnością mutacji BRAF. ²³ Inhibitory BRAF są dość dobrze tolerowanymi lekami, jednak charakteryzują się specyficzną toksycznością − wśród działań niepożądanych dominują objawy toksyczności skórnej (w tym wtórne nowotwory skóry i nadwrażliwość na promieniowanie ultrafioletowe), bóle stawowe, nudności, biegunka i zmęczenie. W badaniach klinicznych II i III fazy około 40 proc. chorych wymagało redukcji dawki z powodu toksyczności. ^{16, 21, 22}

W badaniach II-III fazy potwierdzono również skuteczność inhibitorów MEK (trametynib) w leczeniu chorych na uogólnione czerniaki z obecnością mutacji BRAF lub NRAS. ^{24, 25}

Istotne jest również podkreślenie, że omawiane nowe terapie działają także u chorych na stabilne/bezobjawowe przerzuty do mózgu, co jak dotąd stanowiło miejsce niedostępne terapii systemowej przerzutowych czerniaków. ^{26, 27}

Ponieważ inhibitory BRAF w wyselekcjonowanej grupie chorych na zaawansowane czerniaki (z mutacją BRAF) powodują szybką odpowiedź i kontrolę nowotworu u większości chorych, a jednocześnie czas trwania odpowiedzi jest ograniczony w związku z pojawianiem się mechanizmów oporności (mediana czasu trwania odpowiedzi wynosi 6-7 miesięcy), prawdopodobnie będą to leki z wyboru u chorych z objawami choroby o dużej masie nowotworu i są one przedmiotem intensywnych badań w terapii skojarzonej (z ipilimumabem, inhibitorami MEK, angiogenezy lub szlaku mTOR). ² Na fot. 5 i 6 prezentujemy przykłady odpowiedzi na leczenie wemurafenibem u chorej ze zmianami przerzutowymi w obrębie klatki piersiowej i w mózgu. Niezbędne są dalsze badania nad przełamywaniem mechanizmów oporności na leczenie ukierunkowane – obecnie wiemy już, że w przypadku pojawienia się oporności na inhibitory BRAF dochodzi do reaktywacji szlaku MAPK.

Fot. 5. Obrazy badania tomografii komputerowej klatki piersiowej przedstawiające naciek guzowaty opłucnowy po stronie lewej u chorej przed leczeniem wemurafenibem i w trakcie terapii.

Fot. 6. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu u chorej z przerzutem czerniaka przed leczeniem wemurafenibem i w jego trakcie.
A. Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem. B. Po 8 miesiącach leczenia wemurafenibem (częściowa remisja zmian).

Immunoterapia nieswoista

Ipilimumab (Yervoy), zarejestrowany w 2011 roku do leczenia chorych na przerzutowe czerniaki po niepowodzeniu wcześniejszej terapii, wykazał w badaniach znamienne wydłużenie przeżyć całkowitych przy jednocześnie niewielkim odsetku odpowiedzi. Kinetyka i czas trwania odpowiedzi dla tego leku są odmienne niż w klasycznej chemioterapii – korzyść z leczenia chorzy odnoszą dopiero po 3-4 miesiącach, ale pozwala on na uzyskanie u około 20 proc. chorych długotrwałej wieloletniej remisji (obecne wyniki potwierdzają przeżycia przekraczające 5 lat u jednej piątej chorych). ²⁸ Korzystne wyniki terapii ipilimumabem obserwowano we wszystkich grupach chorych − brakuje czynników predykcyjnych skuteczności tej terapii, jednak bezwzględnie do tej terapii należy kwalifikować chorych w bardzo dobrym stanie sprawności. Problemem przy terapii ipilimumabem są działania niepożądane związane z autoimmunizacją (irAE; immune-related adverse events), gdyż III-IV stopień toksyczności (zapalenie skóry, zapalenie jelita grubego, zapalenia wątroby, endokrynopatie: zapalenie tarczycy i zapalenie przysadki) obserwowano u ponad 20 proc. chorych. ²⁸

Bardzo obiecujące są również prace nad nowymi preparatami immunomodulującymi, z których przeciwciała anty-PD-1 (MK-3475 lub niwolumab w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwciałami anty-CTLA4) wykazały w warunkach klinicznych długotrwałą korzyść kliniczną u znaczącej części (do około 50 proc.) chorych na zaawansowane czerniaki, w tym pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie ipilimumabem. ²⁹

Podsumowanie

Po latach frustracji ostatnie dwa lata przyniosły przełom w skutecznej terapii zaawansowanego czerniaka. Związane jest to z intensywnym rozwojem immunoterapii oraz leczenia ukierunkowanego molekularnie. Nadal jednak podstawową metodą prowadzącą do wyleczenia tego nowotworu jest odpowiednia diagnostyka i właściwe leczenie chirurgiczne zmian o wczesnych stopniach zaawansowania.