Zespół ręka–stopa

^{, 5} . Jednak w literaturze opisywano również przypadki HFS po wielu innych konwencjonalnych chemioterapeutykach, w tym po metotreksacie ⁶ . HFS o nieco odmiennym obrazie klinicznym (opisany szerzej w dalszej części artykułu) występuje także jako reakcja niepożądana po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej, które stanowią stosunkowo nową grupę leków o działaniu antyproliferacyjnym i antyangiogennym, stosowanych zarówno w terapii nowotworów litych, jak i rozrostów hematologicznych.

Patogeneza

Mechanizm powstawania zmian skórnych w przebiegu HFS nie jest do końca poznany. W części przypadków wykazano związek z polimorfizmem genów enzymów biorących udział w metabolizmie danego leku ⁷ . Wystąpienie HFS w niektórych przypadkach jest także uzależnione od dawki, postaci i drogi podania leku.

Obraz kliniczny

W obrazie klinicznym charakterystyczne są: uczucie mrowienia i tkliwości skóry w obrębie dłoni i stóp oraz rumień i obrzęk obejmujący dłonie i podeszwy stóp (ryc. 1). W bardziej zaawansowanych postaciach dochodzi do tworzenia pęcherzy, złuszczania i spełzania naskórka, a nawet martwicy. Pacjent może odczuwać ból, czasem uniemożliwiający normalne funkcjonowanie.

Rycina 1. Zmiany rumieniowo-złuszczające w przebiegu zespołu ręka–stopa w obrębie podeszew stóp

W zależności od nasilenia objawów skórnych wyróżnia się 3 stopnie nasilenia choroby. Najłagodniejsze objawy (stopień I) obejmują dyskretne, bezbolesne zmiany o charakterze rumieniowym lub rumieniowo-obrzękowym, czasem z nadmiernym rogowaceniem. Zmiany skórne o większym nasileniu (stopień II) obejmują złuszczanie naskórka, tworzenie pęcherzy, krwawienie i ból ograniczający czynności życiowe, takie jak przygotowywanie posiłków, korzystanie z telefonu, zakupy. W ciężkich przypadkach (stopień III) zmiany skórne są na tyle nasilone, że utrudniają lub uniemożliwiają podstawowe aktywności życiowe (mycie się, korzystanie z toalety, ubieranie się).

Rzadko zmiany rumieniowe mogą obejmować także okolice wyprzeniowe, pachy i pachwiny. Opisywano również zmiany skórne w obrębie prącia i moszny, jako skutek uboczny leczenia kapecytabiną ⁸ . U chorych przyjmujących ten lek odnotowywano także utratę linii papilarnych na opuszkach palców ⁹ .

Różnicowanie

Zmiany skórne w przebiegu HFS wymagają różnicowania z innymi dermatozami zajmującymi ręce i stopy, takimi jak łuszczyca, wyprysk dyshydrotyczny, grzybica skóry rąk i stóp.

Profilaktyka i leczenie

Profilaktyka zmian skórnych w obrębie dłoni i stóp obejmuje miejscowe stosowanie emolientów, w tym preparatów z 10% mocznikiem. W leczeniu zmian o łagodnym charakterze należy również aplikować miejscowe preparaty nawilżające, kremy z 10% mocznikiem lub kwasem mlekowym oraz miejscowe kortykosteroidy. Ciężki przebieg choroby może wymagać przerwania leczenia podstawowego (chemioterapia) lub modyfikacji dawki leku. Istnieją doniesienia o korzystnym efekcie kortykosteroidoterapii ogólnej.

Zespół ręka–stopa jako reakcja niepożądana po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej

Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI – tyrosine kinase inhibitors) to grupa leków, których mechanizm działania polega na hamowaniu kinaz tyrozynowych, enzymów wpływających na aktywność białek poprzez fosforylację ich cząsteczek. TKI są obecnie szeroko wykorzystywane w terapii zarówno nowotworów litych, jak i białaczek. Dużej skuteczności terapeutycznej TKI towarzyszy znaczny zakres działań niepożądanych dotyczących m.in. skóry. W przebiegu stosowania TKI opisywano reakcje skórne obejmujące:

• reakcję typu ręka–stopa (HFSR – hand-foot skin reaction)
• zmiany skórne przypominające łojotokowe zapalenie skóry lub rogowacenie mieszkowe
• zmiany o charakterze raka kolczystokomórkowego i rogowiaka kolczystokomórkowego (keratoacanthoma)
• podpaznokciowe wylewy krwawe
• zmiany struktury włosa
• łysienie ¹⁰ .

Najczęstszą niepożądaną reakcją skórną jest HFSR.

Patogeneza i epidemiologia

Mechanizm rozwoju HFSR nie został poznany. Jedna z teorii wskazuje, że duże znaczenie mają mikrourazy w miejscach ucisku i tarcia prowadzące do wynaczynienia leku oraz jego lokalnego działania toksycznego ¹ . Przypuszcza się również, że za wystąpienie zmian skórnych mogą być odpowiedzialne toksyczne metabolity chemioterapeutyków wydzielane z potem.

Częstość występowania HFSR zależy od stosowanego leku i wynosi od 4,5% w przypadku pazopanibu, wykorzystywanego w terapii zaawansowanego raka nerki, do 60,5% w przypadku regorafenibu, stosowanego w leczeniu raka jelita grubego ¹¹ . Regorafenib jest również najczęstszą przyczyną ciężkich reakcji typu HFSR ¹¹ . Duże znaczenie ma rodzaj nowotworu będącego powodem terapii. Wykazano również dodatnią korelację między intensywnością zmian skórnych a dobrą odpowiedzią na leczenie TKI.

Obraz kliniczny

Obraz kliniczny jest charakterystyczny i różni się od podobnego zespołu opisywanego jako reakcja cytotoksyczna w przypadku leczenia konwencjonalnymi chemioterapeutykami, takimi jak cytarabina czy fluorouracyl. Zmiany skórne pojawiają się zwykle ok. 1-4 tygodni po rozpoczęciu terapii TKI. Początkowo mogą wystąpić pęcherze, jednak typowe zmiany są hiperkeratotyczne na rumieniowym podłożu i mogą przypominać modzele ¹ (ryc. 2 i 3). Najczęściej lokalizują się na rękach i stopach, w miejscach tarcia i ucisku, np. na opuszkach palców, piętach i przodostopiu, a także ponad stawami. W niektórych przypadkach ze zmianami zlokalizowanymi w częściach akralnych współistnieją bardziej rozległe zmiany rumieniowo-obrzękowe na tułowiu ¹² . Zmianom towarzyszy nasilony ból, który znacząco obniża jakość życia pacjentów i czasami przyczynia się do przedwczesnego zakończenia terapii TKI. Wyróżnia się 3 stopnie zaawansowania choroby, podobnie jak w przypadku zespołu wywoływanego przez konwencjonalne chemioterapeutyki.

Rycina 2. Zmiany rumieniowo-złuszczające w obrębie dłoni w przebiegu reakcji typu ręka–stopa

Rycina 3. Nasilone zmiany hiperkeratotyczne na piętach w przebiegu reakcji typu ręka–stopa

Zapobieganie i leczenie

W przypadku HFSR istotne znaczenie ma profilaktyka. Chorzy powinni unikać ciasnego obuwia, intensywnej aktywności fizycznej, miejscowego przegrzania. Zaleca się noszenie miękkich bawełnianych skarpet i rękawiczek, aby zapobiec drobnym urazom. Leczenie jest uzależnione od ciężkości przebiegu HFSR. Podstawowe postępowanie obejmuje stosowanie miejscowych środków keratolitycznych na zmiany hiperkeratotyczne (maści mocznikowe 10-40%), preparatów z kwasem salicylowym (5-10%) oraz miejscowych kortykosteroidów o dużej sile (0,5% propionian klobetazolu, 0,05% dipropionian betametazonu, 0,1% furoinian mometazonu) na skórę zmienioną zapalnie ¹³ . W leczeniu przeciwbólowym wykorzystuje się miejscowo 4-6% lidokainę w żelu oraz ogólnie niesteroidowe leki przeciwzapalne, opioidy, gabapentynę i pregabalinę. W przypadku tworzenia się nadżerek i ran istotne jest zapobieganie nadkażeniom poprzez miejscowe stosowanie antyseptyków lub antybiotyków (np. 2% mupirocyna w kremie lub maści). U chorych z bardzo ciężkim przebiegiem HFSR lub niereagujących na leczenie wskazane jest czasowe zawieszenie terapii TKI na co najmniej 7 dni i ewentualna kontynuacja z zastosowaniem niższych dawek leku.

Podsumowanie

Toksyczne reakcje niepożądane występujące w obrębie skóry obserwuje się często w przebiegu chemioterapii zarówno nowotworów litych, jak i rozrostów hematologicznych. Prawidłowa diagnoza i umiejętne postępowanie profilaktyczne oraz terapeutyczne stanowią istotne wyzwanie zarówno w praktyce onkologicznej, jak i dermatologicznej.