Kwas acetylosalicylowy w leczeniu chorych na cukrzycę: uaktualnienie wytycznych

Mimo że kwas acetylosalicylowy został wprowadzony na rynek przez firmę farmaceutyczną Bayer już w 1899 roku i jest jednym z najstarszych obecnie stosowanych środków farmakologicznych, jego rola w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego (cardiovascular disease, CVD) jest wciąż szeroko dyskutowana. Kwas acetylosalicylowy niewątpliwie przynosi korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka CVD, ale pozostają pytania dotyczące bezpieczeństwa oraz właściwego doboru pacjentów, kiedy stosuje się kwas acetylosalicylowy w prewencji CVD. Ze względu na wykazany związek cukrzycy z CVD rola kwasu acetylosalicylowego w prewencji tych chorób ma szczególne znaczenie w tej populacji pacjentów.

W niniejszym artykule omówiono stosowanie kwasu acetylosalicylowego u chorych na cukrzycę w ramach pierwotnej i wtórnej prewencji CVD. Podsumowano obecne stanowiska ekspertów dotyczące stosowania kwasu acetylosalicylowego w tej populacji, a także przedstawiono potencjalne korzyści i zagrożenia.

Mechanizm działania i potencjalna rola w leczeniu cukrzycy

Salicyna, naturalny prekursor kwasu acetylosalicylowego znajdujący się w korze i liściach wierzby, była stosowana w czasach Hipokratesa (400 r. p.n.e.) jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. ¹ Kwas acetylosalicylowy został zsyntetyzowany w XIX wieku z kwasu salicylowego uzyskanego z tawuły (Spirea), która zawiera dużo salicyny, i w 1899 roku wprowadzony na rynek jako lek przez firmę Bayer. Podobnie jak obecnie, kwas acetylosalicylowy stosowano ze względu na jego właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne. Co ciekawe, już w 1948 roku dr Lawrence Craven zaobserwował, że u jego pacjentów leczonych kwasem acetylosalicylowym nie występowały zawały mięśnia sercowego. Dlatego też dr Craven rutynowo przepisywał swoim pacjentom kwas acetylosalicylowy jako środek zapobiegawczy przeciwko zawałom mięśnia sercowego. ²

Obecnie za najbardziej prawdopodobną przyczynę kardioprotekcyjnego działania kwasu acetylosalicylowego uważa się wywoływane przez ten lek hamowanie aktywności cyklooksygenazy typu 1 (COX-1), które prowadzi do upośledzenia agregacji płytek. Rola kwasu acetylosalicylowego jako leku kardioprotekcyjnego została umocniona w 1989 roku wraz z publikacją wyników badania Physician’s Health Study. ³ W tej randomizowanej podwójnie zaślepionej kontrolowanej placebo próbie klinicznej przeprowadzonej w grupie ponad 22 000 lekarzy wykazano zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego o 44% wśród osób przyjmujących 325 mg kwasu acetylosalicylowego co drugi dzień. Od tamtego czasu przeprowadzono wiele badań i chociaż pewne szczegółowe kwestie, takie jak dawka, są wciąż oceniane, powszechnie przyjmuje się, że mała dawka kwasu acetylosalicylowego może zmniejszać ryzyko zarówno zawału mięśnia sercowego, jak i udaru mózgu. ^{3, 4}

Ten środek farmakologiczny wywoływał i nadal wywołuje duże zainteresowanie lekarzy opiekujących się chorymi na cukrzycę. Chociaż obciążenie wynikające z CVD w Stanach Zjednoczonych jest znaczne w całej populacji, szczególnie dotyczy to chorych na cukrzycę, u których ryzyko CVD jest dwa do czterech razy większe niż u osób bez cukrzycy. ⁵ Wśród chorych na cukrzycę w wieku powyżej 65 lat 68% zgonów jest spowodowanych chorobą wieńcową, a mniej więcej 16% wynika z udaru mózgu. W rezultacie środki mogące zmniejszać ryzyko CVD mają duże znaczenie w leczeniu tej grupy chorych.

Bezpieczeństwo leczenia

Zawsze, kiedy rozważa się prewencyjne leczenie, trzeba wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko, które jest z nim związane. Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), leczenie kwasem acetylosalicylowym naraża pacjentów na ryzyko krwawienia. Za najważniejsze czynniki ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego wywoływanych przez kwas acetylosalicylowy uważa się wiek i płeć: zwiększone ryzyko dotyczy osób starszych, a także mężczyzn. ⁶ Do innych ważnych czynników ryzyka i objawów należą ból z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, a także jednoczesne stosowanie NLPZ. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego w połączeniu z innymi NLPZ powoduje w przybliżeniu czterokrotny wzrost ryzyka poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem samego kwasu acetylosalicylowego. ⁶ Ryzyko to dodatkowo zwiększają źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze oraz stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego (na przykład warfaryną).

Danych na temat potencjalnych niekorzystnych następstw stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu pierwotnej prewencji CVD dostarczyło badanie Women’s Health Study. Do zdarzeń niepożądanych, które występowały istotnie częściej u kobiet otrzymujących kwas acetylosalicylowy, należały krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia trawienne, krwiomocz, wybroczyny na skórze oraz krwawienia z nosa. Poważne incydenty krwawienia z przewodu pokarmowego były również częstsze wśród kobiet otrzymujących kwas acetylosalicylowy (iloraz ryzyka 1,40; 95% przedział ufności 1,07-1,83). ⁷ Ponieważ stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest pozbawione ryzyka, zasadnicze znaczenie ma dokładna ocena potencjalnych zagrożeń i korzyści w związku z tym leczeniem, co zostało przedyskutowane w wytycznych dotyczących praktyki klinicznej, które w skrócie omówiono niżej.

Przegląd obecnych zaleceń

Biorąc pod uwagę oczywiste znaczenie wpływu CVD na stan zdrowia chorych na cukrzycę, kilka organizacji przedstawiło wskazówki dotyczące ich zapobiegania w tej populacji. Jak już wspomniano, chociaż kwas acetylosalicylowy skutecznie zapobiega incydentom CVD, takie leczenie nie jest pozbawione ryzyka. Zalecenia, które omówiono niżej, często formułuje się w odniesieniu do ryzyka CVD obliczanego za pomocą kalkulatorów ryzyka, takich jak kalkulator 10-letniego ryzyka CVD na podstawie badania z Framingham ⁸ oraz kalkulator ryzyka udaru mózgu na podstawie badania z Framingham. ⁹

Zalecenia American Diabetes Association

American Diabetes Association (ADA) publikuje wytyczne dotyczące stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu pierwotnej prewencji CVD jako element corocznie ogłaszanego stanowiska ekspertów pod nazwą Standards of Medical Care in Diabetes. W najnowszych wytycznych z 2013 roku proponuje się stosowanie kwasu acetylosalicylowego w prewencji pierwotnej u chorych na cukrzycę typu 1 lub 2, u których stwierdza się zwiększone ryzyko CVD (tj. 10-letnie ryzyko CVD >10%). W stanowisku ADA stwierdzono również, że dotyczy to większości mężczyzn w wieku powyżej 50 lat oraz większości kobiet w wieku powyżej 60 lat, u których występuje co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (tj. CVD w wywiadzie rodzinnym, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, zaburzenia lipidowe lub albuminuria). W praktyce to zalecenie obejmuje więc większość chorych na cukrzycę w podanych grupach wieku. Stwierdzono ponadto, że stosowania kwasu acetylosalicylowego nie należy zalecać w celu zapobiegania CVD u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat ani kobiet w wieku poniżej 60 lat, u których ryzyko CVD jest małe (tj. 10-letnie ryzyko CVD <5%), ponieważ w tej grupie zwiększone ryzyko krwawienia prawdopodobnie równoważy potencjalne korzyści z leczenia kwasem acetylosalicylowym. Natomiast u pacjentów z cukrzycą i CVD w wywiadzie ADA zaleca stosowanie kwasu acetylosalicylowego w ramach prewencji wtórnej u wszystkich pacjentów.

Standardy leczenia opublikowane w 2013 roku przez ADA obejmują również krótką dyskusję dotyczącą koncepcji zmienionej czynności płytek będącej przyczyną oporności na kwas acetylosalicylowy u chorych na cukrzycę. Niektórzy autorzy wyrażali pogląd, że te nieprawidłowości mogą wymagać stosowania większych dawek kwasu acetylosalicylowego w tej populacji. W omawianych wytycznych stwierdzono, że chociaż u chorych na cukrzycę rzeczywiście może występować oporność płytek na kwas acetylosalicylowy, to „same te obserwacje są niewystarczające, aby obecnie empirycznie zalecać [...] stosowanie większych dawek kwasu acetylosalicylowego u chorych na cukrzycę”. ¹⁰

Wspólne stanowisko towarzystw amerykańskich

W 2010 roku ADA, American Heart Association oraz American College of Cardiology Foundation wydały wspólne stanowisko dotyczące stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu pierwotnej prewencji CVD. ⁵ Ta grupa ekspertów dokonała dokładnej oceny dostępnych danych odnoszących się do stosowania kwasu acetylosalicylowego w prewencji pierwotnej. Autorzy doszli do wniosku, że „rezultaty stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu pierwotnej prewencji incydentów sercowo-naczyniowych u dorosłych chorych na cukrzycę są obecnie niejasne”, ale to ogólne stwierdzenie zostało uzupełnione następującymi opiniami i zaleceniami do rozważenia przez klinicystów:

• Stosowanie małej dawki kwasu acetylosalicylowego w celu pierwotnej prewencji CVD jest rozsądne u dorosłych chorych na cukrzycę bez wywiadu wcześniejszej choroby układu naczyniowego, u których ryzyko CVD jest zwiększone (tj. 10-letnie ryzyko CVD >10%) i u których nie jest zwiększone ryzyko krwawienia. Następnie zdefiniowano zwiększone ryzyko CVD w sposób podobny do wyżej omówionych wytycznych ADA jako dotyczące większości mężczyzn w wieku powyżej 50 lat i większości kobiet w wieku powyżej 60 lat, u których występuje co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (tj. przedwczesna CVD w wywiadzie rodzinnym, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, zaburzenia lipidowe lub albuminuria). Zwiększone ryzyko krwawienia zdefiniowano jako krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie, chorobę wrzodową lub jednoczesne stosowanie leków mogących wywoływać krwawienia, takich jak NLPZ lub warfaryna.
• Stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu pierwotnej prewencji CVD nie zaleca się u chorych na cukrzycę, u których ryzyko CVD jest małe, takich jak mężczyźni w wieku poniżej 50 lat oraz kobiety w wieku poniżej 60 lat, u których nie występują dodatkowe główne czynniki ryzyka (10-letnie ryzyko CVD <5%).
• Stosowanie kwasu acetylosalicylowego można rozważać (do czasu uzyskania danych z dalszych badań) u osób z grupy pośredniego ryzyka CVD, takich jak młodsi pacjenci z jednym lub większą liczbą czynników ryzyka, a także starsi pacjenci bez czynników ryzyka (10-letnie ryzyko CVD 5-10%).
• Rozważając kwestię dawki, grupa ekspertów stwierdziła, że „optymalna dawka kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania incydentom sercowo-naczyniowym nie została jednoznacznie ustalona na podstawie piśmiennictwa dotyczącego klinicznych wyników leczenia”. Autorzy zalecili dawkę w przedziale 75-162 mg na dobę. ⁵

Zalecenia U.S. Preventive Services Task Force

U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), powołana przez amerykański Department of Health and Human Services, opublikowała w 2009 roku przewodnik po prewencyjnych świadczeniach klinicznych (Guide to Clinical Preventive Services), który obejmował zalecenia dotyczące stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu pierwotnej prewencji CVD. ⁶ Grupa robocza zaleciła stosowanie kwasu acetylosalicylowego w celu pierwotnej prewencji CVD u mężczyzn w wieku 45-79 lat oraz kobiet w wieku 55-79 lat, u których potencjalne korzyści (zapobieganie zawałom mięśnia sercowego u mężczyzn i udarom mózgu u kobiet) przeważają nad potencjalnymi szkodami związanymi ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego. Grupa robocza opowiedziała się również przeciwko stosowaniu kwasu acetylosalicylowego u kobiet w wieku poniżej 55 lat i mężczyzn w wieku poniżej 45 lat, nie sformułowała też żadnego zalecenia dotyczącego stosowania kwasu acetylosalicylowego u mężczyzn i kobiet w wieku ≥80 lat ze względu na niewystarczające dowody odnoszące się do tej populacji (tabela). Mimo że zalecenia USPSTF dostarczyły klinicznie użytecznych wskazówek dotyczących stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu pierwotnej prewencji CVD, w tym stanowisku nie sformułowano żadnych odrębnych zaleceń dotyczących chorych na cukrzycę. Nie zalecono określonej dawki, stwierdzając, że wykazano skuteczność dawek 75-100 mg na dobę oraz 100-325 mg co drugi dzień. Stwierdzono również, że dawka około 75 mg na dobę wydaje się równie skuteczna jak większe dawki, natomiast jej stosowanie może się wiązać z mniejszym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego.

Podsumowanie

Mimo że kwas acetylosalicylowy jest empirycznie stosowany w celu zapobiegania CVD już od lat czterdziestych XX wieku, między opiniotwórczymi gremiami i organizacjami zawodowymi wciąż nie ma zgodności w kwestii stosowania tego leku u chorych na cukrzycę. Chociaż, jak stwierdzono w standardach leczenia opublikowanych w 2013 roku przez ADA, dostępne są mocne dowody przemawiające za stosowaniem kwasu acetylosalicylowego we wtórnej prewencji CVD, celowość jego stosowania w pierwotnej prewencji CVD u chorych na cukrzycę i bez niej jest mniej oczywista ze względu na potencjalne zagrożenia związane z takim leczeniem. Lekarze mogą wykorzystywać dostępne wytyczne, które opisano w niniejszym artykule, aby podejmować świadome decyzje dotyczące stosowania kwasu acetylosalicylowego u swoich pacjentów, uwzględniając ich indywidualną charakterystykę, wywiady rodzinne, inne leki przyjmowane przez nich, a także ich osobiste poglądy w kwestiach zdrowotnych.

Nota wydawcy: Niniejszy artykuł stanowi uaktualnienie artykułu opublikowanego uprzednio (White J. Primary prevention of cardiovascular events with aspirin in patients with diabetes. Diabetes Spectrum 2011;24:47-49)

Copyright 2013 American Diabetes Association. From Diabetes Spectrum, Vol. 26, No. 3, 2013, p. 153. Aspirin therapy in patients with diabetes: an update on current recommendations. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.