Korzyści sercowo-naczyniowe stosowania agonistów receptora GLP-1 u chorych na cukrzycę

W początkowym okresie rozwoju T2DM występuje bowiem hiperinsulinizm. Zjawisko to jest reakcją wtórną organizmu na insulinooporność tkanek i narządów – drugim, obok dysfunkcji komórki β trzustki, kluczowym elementem patogenetycznym T2DM. Udowodniono jednak szybko, że umiejętne wykorzystanie interakcji między PSU a preparatami insuliny egzogennej istotnie poprawia metabolizm glukozy i zmniejsza ryzyko wystąpienia przewlekłych powikłań T2DM, w tym sercowo-naczyniowych.

Według niektórych badaczy insulina wykazuje, poza istotną redukcją stężenia glukozy we krwi, szereg innych działań pożądanych, w tym wazodylatacyjne, antyoksydacyjne i przeciwzapalne. ^{1, 2} Prawidłowo prowadzona insulinoterapia może zatem opóźnić rozwój i progresję zmian mikro- i makroangiopatycznych. Potwierdzają to przekonująco wyniki klasycznych prób klinicznych, zwłaszcza przedłużone fazy badania DCCT i UKPDS.

W związku z wprowadzeniem do terapii T2DM leków naśladujących działanie inkretyn (inkretynomimetyki) – leków, które podobnie do PSU zwiększają wydzielanie endogennej insuliny przez komórki β trzustki, nasuwa się pytanie dotyczące możliwości szerokiego stosowania preparatów insuliny egzogennej z agonistami receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1RA). Jest ono w pełni uzasadnione, ponieważ istnieją doniesienia zarówno z badań na zwierzętach, jak i wśród ludzi, że GLP-1 i jego analogi wykazują działanie wazo- i kardioprotekcyjne.

Próbę odpowiedzi na to ważne zagadnienie podjął Antonio Ceriello z grupą współpracowników z trzech ośrodków włoskich i jednego hiszpańskiego. ³ Celem przeprowadzonego przez nich badania było sprawdzenie hipotezy zakładającej, że równoczesne podanie glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) i insuliny chorym na T2DM może zwiększyć efekt wazodylatacyjny, przeciwzapalny i antyoksydacyjny przypisywany insulinie.

Do badania zakwalifikowano dwie 12-osobowe grupy chorych na T2DM dobrane pod względem płci, wieku, BMI i ciśnienia tętniczego. U wszystkich uczestników badania zmierzono wyjściową wartość HbA_1C oraz stężenia we krwi:

• standardowych frakcji lipidowych
• glukozy
• nitrotyrozyny
• 8- izo-prostaglandyny F2α (8-izo-PGF2α)
• interleukiny 6 (IL-6)
• rozpuszczalnej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 (sICAM-1)

Określono ponadto wyjściowy stopień rozszerzenia tętnicy ramiennej w reakcji na przepływ krwi (flow-mediated dilatation, FMD).

W pierwszej grupie chorych wykonano naprzemiennie:

1. Dwie serie badań z zastosowaniem metody klamry normoglikemiczno-normoinsulinowej (dożylny wlew glukozy z szybkością umożliwiającą utrzymanie glikemii na poziomie 5 mmol/l) z lub bez równoczesnego wstrzyknięcia dożylnego GLP-1 w dawce 0,4 pmol/kg/min
2. Dwie serie badań z zastosowaniem klamry normoglikemiczno-hiperinsulinowej (dożylny wlew insuliny z szybkością 0,1 mj./kg/min, przy czym dla utrzymania glikemii na poziomie 5 mmol/l podawano równocześnie roztwór glukozy) z i bez równoczesnego podawania GLP-1 w dawce jak wyżej.

W grupie drugiej wykonano naprzemiennie:

1. Dwie serie badań z zastosowaniem metody klamry hiperglikemiczno-normoinsulinowej (dożylny wlew glukozy z szybkością zapewniającą utrzymanie glikemii na poziomie 15 mmol/l) z i bez równoczesnego dożylnego podania GLP-1 w dawce jak wyżej oraz
2. Dwie serie badań z zastosowaniem klamry hiperglikemiczno-hiperinsulinowej (dożylny wlew insuliny prowadzono z szybkością 0,1 mj./kg/min przy równoczesnym podawaniu roztworu glukozy dla podtrzymania glikemii na poziomie 15 mmol/l) z i bez równoczesnego podania GLP-1 w dawce jak wyżej.

W celu zablokowania endogennego wydzielania insuliny przed rozpoczęciem badania pacjentom podawano oktreotyd (analog somatostatyny) w dawce 25 mg dożylnie w formie bolusa, a następnie 0,5 mg/min długo działającego analogu somatostatyny we wlewie utrzymywanym do końca badania.

Chorzy byli przydzielani losowo do jednej z dwóch grup, przy czym każde badanie trwało 2 godziny, a odstęp między kolejną serią badań wynosił co najmniej 7 dni.

Wyniki

Wyjściowe wartości markerów biochemicznych i FMD w obu grupach pacjentów nie różniły się istotnie. Wpływ podawanych związków na badane wskaźniki w warunkach określonej klamry oceniano po 1 i 2 godzinach.

1. Klamry normoglikemiczne:
   • W warunkach normoglikemiczno-normoinsulinowych żadne parametry się nie zmieniły
   • Nie zanotowano też żadnych zmian w następstwie podawania GLP-1
   • W trakcie prowadzania klamry normoglikemiczno-hiperinsulinowej zanotowano zwiększenie FMD oraz zmniejszenie stężenia sICAM-1, 8-iso-PGF2α, nitrotyrozyny i IL-6 w stosunku do wartości zanotowanych w trakcie klamry normoglikemiczno-normoinsulinowej
   • U osób z normoglikemią i równoczesną hiperinsulinemią wlew GLP-1 istotnie zwiększał FMD oraz istotnie zmniejszał stężenia sICAM-1, 8-izo-PGF2α, nitrotyrozyny i IL-6 (wyższy stopień zmienności statystycznej niż w poprzednim podpunkcie)
2. Klamry hiperglikemiczne:
   • W warunkach hiperglikemiczno-normoinsulinowych stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie FMD oraz zwiększenie stężenia sICAM-1, 8-iso-PGF2α, nitrotyrozyny i IL-6
   • W warunkach hiperglikemii i wytworzonej hiperinsulinemii lub podczas równoczesnego wlewu GLP-1 niekorzystne zmiany FMD i ocenianych parametrów były słabiej zaznaczone
   • W warunkach hiperinsulinemii i równoczesnego wlewu GLP-1 stwierdzono korzystne zmiany parametrów biochemicznych (zmniejszenie) oraz FMD (zwiększenie).

Wnioski

U chorych na T2DM łączne podawanie insuliny z GLP-1 jest bardziej efektywne w zakresie poprawy funkcji śródbłonka, wykładników zapalenia i stresu oksydacyjnego niż każdy z tych związków zastosowany oddzielnie.

Komentarz

Uszkodzenie serca i naczyń jest głównym zagrożeniem dla chorych na cukrzycę. Za to niekorzystne zjawisko odpowiedzialna jest przede wszystkim przewlekła hiperglikemia. Wśród innych licznych czynników ryzyka wskazuje się jednak również na niektóre leki hipoglikemizujące (np. rozyglitazon, PSU starszej generacji). Wyniki omawianego badania są natomiast kolejnym dowodem na ochronny wpływ GLP-1 na układ sercowo-naczyniowy. Autorzy omawianej publikacji potwierdzili bowiem wcześniejsze doniesienia wskazujące, że insulina i GLP-1 posiadają umiarkowane właściwości wazodylatacyjne, przeciwzapalne i antyoksydacyjne. Najważniejszym jednak wynikiem tej ważnej próby klinicznej, aczkolwiek krótkoterminowej i przeprowadzonej w stosunkowo małej grupie chorych, było wykazanie, że równoczesny wlew tych dwóch związków potęguje wszystkie wyżej wymienione efekty (działanie addytywne). Należy założyć zatem, że terapia hiperglikemii złożona z insuliny i preparatu z grupy inkretynomimetyków może zmniejszyć ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych – najgroźniejszego powikłania cukrzycy. Grupa Ceriello wykazała po raz pierwszy, że korzystne, poza hipoglikemizującymi, skutki działania GLP-1 występują nie tylko u osób z normoglikemią, ale również u chorych na T2DM. Stwierdzono je bowiem zarówno w warunkach normo-, jak i hiperglikemii. W przeciwieństwie do wcześniejszych obserwacji okazało się jednak, że występują one nie tylko w warunkach hiperinsulinemii, ale również normoinsulinemii. Obserwacja ta potwierdza zatem sugestie, że GLP-1RA redukują stres oksydacyjny oraz niektóre jego konsekwencje biochemiczne i hemodynamiczne, niezależnie od aktualnego stężenia insuliny. ^{4, 5, 6} Należy podkreślić, że grupa Ceriello wykazała wcześniej, że GLP-1 zmniejsza natężenie procesu zapalnego i stresu oksydacyjnego w przebiegu hiper- i hipoglikemii także u chorych na cukrzycę typu 1. ⁷

Obecność receptora GLP-1 wykazano w śródbłonku i mięśniu sercowym zarówno u ludzi, jak i zwierząt. Nie można więc wykluczyć, że GLP-1RA, wchodząc w interakcję z tymi receptorami, mogą stanowić potencjalną grupę leków do stosowania u chorych na cukrzycę z niewydolnością serca i innymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (działanie bezpośrednie). Założenie to jest tym bardziej uzasadnione, że wpływają one korzystnie na szereg czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (działanie pośrednie). Oprócz hiperglikemii korygują bowiem podwyższone ciśnienie tętnicze, nieprawidłowy profil lipidowy oraz dużą masę ciała. ^{4, 5, 6}

Stres oksydacyjny jest jednym z klasycznych następstw przewlekłej hiperglikemii. Wolne rodniki generowane w przebiegu hiperglikemii wpływają destrukcyjnie na tkanki i narządy człowieka. Szczególnie wrażliwe na ich działanie są śródbłonek naczyniowy i kardiomiocyty. Wyniki badań eksperymentalnych wskazują, że zarówno insulina, jak i GLP-1 zmniejszają stres oksydacyjny na drodze odmiennych mechanizmów. GLP-1 wzmacnia enzymatyczny system obrony przed stresem oksydacyjnym. Insulina wykazuje natomiast właściwości zmiatacza wolnych rodników. Komplementarny mechanizm działania tych związków stwarza więc uzasadnione przesłanki do wykorzystania interakcji insuliny z inkretynomimetykami w leczeniu cukrzycy i hamowaniu rozwoju jej powikłań. Dotychczas przeprowadzono jedynie pojedyncze próby kliniczne z równoczesnym stosowaniem insuliny i GLP-1RA u chorych na T2DM. ⁸ Dlatego dla obiektywnego potwierdzenia tego założenia konieczne są dalsze dobrze zaplanowane badania.

Zgodnie ze stanowiskiem FDA nowe leki hipoglikemizujące muszą zostać dokładnie przebadane w aspekcie ewentualnego działania kardiotoksycznego. Wymagania te wypełniono zarówno w stosunku do eksenatydu, jak i liraglutydu oraz ich długo działających analogów. Przeprowadzone badania nie wykazały niepożądanego wpływu tych leków na układ sercowo-naczyniowy. Stanowiło to podstawę dopuszczenia ich do terapii T2DM.

Z badań eksperymentalnych wynika, że wlew GLP-1 może zmniejszać strefę zawału serca oraz stopień zaburzeń metabolicznych towarzyszących ostremu niedokrwieniu mięśnia sercowego. Poprawia ponadto funkcję serca jako pompy, przyspiesza rytm serca oraz podnosi ciśnienie tętnicze. Zakłada się, że jest to w dużej mierze konsekwencją zmniejszenia insulinooporności kardiomiocytów skutkującego zwiększeniem wychwytu glukozy oraz poprawą sprawności bioenergetycznej. Sugeruje się ponadto możliwość poprawy ukrwienia serca, modyfikacji stężeń niektórych neurohormonów oraz aktywacji szlaku antyapoptycznego.

Badania na gryzoniach pozwoliły zidentyfikować dwa mechanizmy, przez które GLP-1 może działać kardio- i wazoprotekcyjnie. Jeden z nich odpowiada za dodatnie działanie inotropowe, zwiększony wychwyt glukozy, zjawisko hartowania mięśnia sercowego przez niedotlenienie (preconditioning) oraz umiarkowaną wazodylatację. Sygnały wysyłane tą drogą są wynikiem interakcji GLP-1 z receptorami zlokalizowanymi w kardiomiocytach i komórkach śródbłonka. Następstwem odpowiedzi na te sygnały jest niezależna od NO poprawa funkcji śródbłonka. Zmniejsza się stopień wazokonstrykcji, zwiększa przepływ krwi w naczyniach obwodowych i tętnicach wieńcowych, zmniejsza się natomiast wydzielanie cytokin prozapalnych, białka C reaktywnego (h-CRP), czynników zwiększających aktywność płytek krwi i prokoagulacyjnych. Hamowana zostaje ponadto proliferacja komórek śródbłonka.

Druga droga przekazywania sygnałów odpowiedzialnych za włączenie się mechanizmów ochronnych w kardiomiocytach i komórkach śródbłonka jest niezależna od receptora GLP-1. W jej obrębie działa GLP-1 (9-36) – metabolit GLP-1. Związek ten powoduje wazodylatację naczyń krwionośnych w wyniku indukowania mechanizmów zależnych od NO/cGMP. W przeciwieństwie do związku macierzystego nie działa jednak inotropowo dodatnio oraz słabo aktywuje wychwyt glukozy przez kardiomiocyty. Należy podkreślić, że klinicznie stosowane analogi GLP-1 nie podlegają metabolizmowi do GLP-1 (9-36). Działanie tych syntetycznych związków u ludzi jest zatem jedynie wynikiem ich przyłączenia się do swoistego receptora. ^{4, 5, 6}

Badania z GLP-1 i GLP-1RA przeprowadzone u chorych na T2DM oraz osób z rozpoznanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego potwierdzają obserwacje przedkliniczne. Przekonują o tym między innymi opublikowane w 2014 roku zaktualizowane metaanalizy wyników dotychczasowych badań klinicznych. Jedna z nich przeprowadzona przez Monamiego i wsp. dowodzi, że ryzyko wystąpienia dużego incydentu sercowo-naczyniowego u chorych na T2DM leczonych GLP-1RA jest mniejsze niż u osób otrzymujących placebo lub pioglitazon. ⁹ Druga, przedstawiona przez Liu i wsp., wskazuje, że w porównaniu z placebo GLP-1RA poprawiają parametry odcinkowej i globalnej kurczliwości lewej komory serca, zwiększając w stopniu umiarkowanym, ale istotnym statystycznie, frakcję wyrzutową i objętość wyrzutową. ¹⁰

Podsumowanie

GLP-1RA ze względu na swoje korzystne działanie plejotropowe zdobywają coraz silniejszą pozycję we współczesnej farmakoterapii cukrzycy. Stosowane są zazwyczaj jako leki 2 linii, bardzo często w skojarzeniu z niektórymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi, zwłaszcza metforminą. Zbierane są także doświadczenia nad skutkami ich podawania z preparatami insuliny egzogennej. Badania grupy Cerriela, choć przeprowadzone w niedużej grupie chorych, sugerują, że stosowanie GLP-1RA w skojarzeniu z insuliną zmniejsza stres oksydacyjny i natężenie przewlekłego procesu zapalnego zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i 2. Tym samym ryzyko uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego wydaje się mniejsze. Mam głęboką nadzieję, że dotychczasowe doniesienia o pożądanych skutkach wielokierunkowej interakcji insuliny z preparatami z grupy GLP-1RA u chorych na T2DM z i bez chorób sercowo-naczyniowych zostaną w pełni potwierdzone w końcowych wynikach toczących się od kilku lat prób klinicznych.