Nie wahaj się z podaniem statyny u chorych na cukrzycę, o ile istnieją wskazania

wynikające ze stosowania statyn u chorych na cukrzycę oraz osób zagrożonych rozwojem tej choroby przewyższają istotnie ryzyko wystąpienia lub pogorszenia już istniejących zaburzeń metabolizmu glukozy. Wobec masowego stosowania tych leków w profilaktyce pierwotnej i wtórnej dużych incydentów sercowo-naczyniowych obiektywna odpowiedź na to pytanie staje się koniecznością. Znajdujemy ją w dużej mierze w najnowszej metaanalizie randomizowanych badań klinicznych (randomized clinical trial, RCT) dotyczących związku między statynami a cukrzycą. ⁶ Wyniki tej metaanalizy postanowiłem przybliżyć Czytelnikom Diabetologii po Dyplomie. Wpływ na ten wybór miał także obszerny komentarz redakcyjny Daniela Swerdlowa i Naveeda Sattara – wybitnych znawców tego intrygującego zagadnienia – opublikowany również na łamach grudniowego wydania Diabetologia. ⁷

Cel

Sebat Ergou (Stany Zjednoczone), Christine Lee (Kanada) oraz Amanda Adler (Zjednoczone Królestwo) postanowili ocenić wpływ długotrwałego stosowania statyn na glikemię określaną odsetkiem HbA_1C u chorych na cukrzycę zarówno typu 1 (T1DM), jak i 2 (T2DM).

Metody

Dla realizacji założonego celu dokonano przeglądu RCT opublikowanych między styczniem 1970 a listopadem 2013 roku przeprowadzonych wyłącznie wśród chorych na cukrzycę lub zawierających podgrupy pacjentów z tą chorobą. Szukając odpowiednich publikacji w bazie MEDLINE i EMBASE, używano następujących słów kluczowych: cukrzyca, statyny, glikemia i HbA_1C. Warunkiem włączenia RCT do dalszej analizy było spełnienie następujących warunków:

• grupa chorych na cukrzycę badana w określonej próbie klinicznej musiała liczyć powyżej 200 uczestników
• grupa interwencyjna otrzymywała statynę, a grupa odniesienia placebo lub leczenie standardowe (np. dieta, kwasy omega 3)
• czas leczenia statynami musiał przekraczać 12 tygodni
• konieczna była informacja o odsetku HbA_1C przed i po zakończeniu terapii statynami

Spośród 1152 publikacji przedstawiających wyniki różnych badań nad skutkami działania statyn tylko 9 RCT spełniło kryteria włączenia. Zostały one poddane metaanalizie, przy czym dla zobiektywizowania jej wyników zbierano dodatkowo dane dotyczące:

• podstawowych wskaźników demograficznych (wiek, płeć, pochodzenie etniczne)
• typu cukrzycy
• czasu trwania choroby
• rodzaju i dawki statyny zastosowanej w interwencji
• czasu obserwacji
• wartości odsetka HbA_1C przed i w trakcie trwania badania
• rodzaju stosowanych leków hipoglikemizujących
• chorób współistniejących
• palenia papierosów
• podstawowych badań biochemicznych (np. stężenie różnych frakcji lipidowych)

Wyniki

Większość z 9 RCT zakwalifikowanych do metaanalizy charakteryzowała się wysokim wskaźnikiem Jadada (4 lub 5 punktów na 5 możliwych). Były to więc próby kliniczne przeprowadzone według zasad rygorystycznej procedury metodycznej. Wzięło w nich udział łącznie 9696 uczestników, w tym 4980 leczonych statynami i 4716 stanowiących grupę odniesienia. W badaniach poddanych analizie głównym punktem końcowym były choroby układu sercowo-naczyniowego, rzadziej czynność śródbłonka lub składowe standardowego profilu lipidowego. W każdym z zakwalifikowanych RCT jako punkt końcowy przyjmowano również stan kontroli glikemii.

Mężczyźni stanowili od 42 do 70% badanych (średnio 61%). W sześciu próbach klinicznych uczestniczyli tylko chorzy na T2DM, w jednej na T1DM i w dwóch na T2DM lub T1DM. Średni wiek uczestników wynosił 60 lat, a średni czas trwania cukrzycy wahał się od 4 do 26 lat. Czas obserwacji wpływu statyn na kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę w poszczególnych RCT wynosił od 4 miesięcy do 5 lat (średnio 3,6 roku).

W analizie zbiorczej stwierdzono, że średni odsetek HbA_1C u chorych na cukrzycę, niezależnie od jej typu, leczonych statynami był wyższy niż w grupie odniesienia o 0,12% (95% przedział ufności [PU] 0,04-0,20), czyli 1,3 mmol/mol (0,4-2,2). Analiza statystyczna wykazała istotną różnicę między wartościami tego parametru długoterminowej kontroli glikemii w obu porównywanych grupach (p=0,003). Wyniki metaanalizy sugerują, że silniejszy trend w kierunku podwyższenia odsetka HbA_1C występował u chorych leczonych atorwastatyną niż prawastatyną lub symwastatyną, u osób z T2DM niż T1DM oraz u tych chorych, u których zanotowano większe obniżenie stężenia cholesterolu LDL.

Wnioski

Ograniczona liczba dowodów medycznych wskazuje, że leczenie statynymi chorych z przewlekłą hiperglikemią jest związane z umiarkowanym zwiększeniem odsetka HbA_1C. Należy sądzić, że kolejne metaanalizy większej liczby wysokiej jakości RCT umożliwią ostateczne rozwiązanie zagadnienia dotyczącego wpływu tych leków na kontrolę glikemii w cukrzycy.

Komentarz

Dane z wielu badań dotyczących skutków działania statyn przeprowadzonych na przestrzeni kilkudziesięciu lat na ogromnej liczbie chorych udowadniają ponad wszelka wątpliwość, że zmniejszają one ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych (zawału serca, udaru mózgu oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o około 25-30%). ⁸ Te niezwykle korzystne następstwa obserwuje się zarówno u osób z prawidłową przemianą węglowodanów, jak i, może nawet w większym stopniu, u chorych na cukrzycę. ^{4, 8}

Statyny są powszechnie uważane za leki dobrze tolerowane, o stosunkowo wysokim wskaźniku bezpieczeństwa. ⁹ Dzięki temu niektóre z nich zostały dopuszczone w małych dawkach do sprzedaży odręcznej, a intensywna, i trzeba przyznać, bardzo skuteczna działalność marketingowa zachęca do ich powszechnego zażywania. Zgodnie jednak z zasadą, że nie ma w pełni bezpiecznych leków, zażywanie dużych dawek statyn, zwłaszcza przewlekłe i niekontrolowane, może, co prawda stosunkowo rzadko, wywołać działania niepożądane. Dotyczy to głównie osób o określonych predyspozycjach genetycznych, w podeszłym wieku, schorowanych i zażywających z tego powodu inne, niekiedy liczne leki, które mogą wchodzić ze statynami w istotne klinicznie interakcje. Sugeruje się ponadto, że większe ryzyko rozwoju cukrzycy dotyczy osób z czynnikami ryzyka obejmującymi nadciśnienie tętnicze, wysokie stężenie triglicerydów, dużą wartość wskaźnika masy ciała (body mass index, BMI) oraz wysokie prawidłowe stężenie glukozy na czczo. ^{4, 9}

Wśród dobrze poznanych niepożądanych reakcji na statyny należy wymienić miopatię przejawiającą się szerokim spektrum objawów klinicznych od osłabienia siły mięśniowej, przez bóle mięśni do niezwykle rzadko obserwowanej rabdomiolizy. Sporadycznie może wystąpić uszkodzenie wątroby, ścięgien oraz zaćma. Niektóre badania kliniczne sugerują niekorzystny wpływ statyn na nastrój, jakość snu, sprawność fizyczną, seksualną i umysłową. Jak już wspomniano, leczenie statynami może także zwiększać, niezależne od równoczesnego stosowania β-adrenolityków i inhibitorów konwertazy angiotensyny (agiotensin converting enzyme, ACE), ryzyko rozwoju różnego stopnia dysglikemii (od nieprawidłowej glikemii na czczo do cukrzycy) u osób z normoglikemią. ³ Dowodzi się, że zaburzenie metabolizmu glukozy zależy przede wszystkim od czasu stosowania, dawki sumarycznej oraz właściwości fizykochemicznych i farmakokinetycznych określonej statyny. ^{1, 4, 9, 10} Według niektórych badaczy największe zagrożenie rozwojem cukrzycy jest związane z zażywaniem rozuwastatyny, atorwastatyny i symwastatyny, mniejsze zaś ze stosowaniem prawastatyny. Inni uważają zaś, że prodiabetogenne działanie statyn jest cechą wspólną całej klasy tych leków. ¹¹

Mechanizmy decydujące o wpływie statyn na gospodarkę węglowodanową nie zostały dokładnie poznane. Wskazuje się kilka bezpośrednich i pośrednich możliwości, w tym:

• redukcję sekrecji insuliny
• zaburzenie wewnątrzkomórkowej transmisji sygnału indukowanego przez insulinę
• zwiększanie insulinooporności, głównie adipocytów
• zmniejszenie ekspresji i translokacji transportera GLUT 4
• zmniejszenie ekspresji genu C/EBPβ, co skutkuje zahamowaniem prawidłowego różnicowania się preadipocytów i zmniejszeniem obwodowego wychwytu glukozy
• zmniejszenie sekrecji adiponektyny
• zaburzenie funkcji łańcucha oddechowego w wyniku zmniejszenia puli endogennego koenzymu Q ¹⁰
• zwiększenie napływu jonów wapnia do komórek β trzustki
• przyrost tłuszczowej masy ciała, co może zwiększać insulinooporność tkanek i narządów docelowych ^{4, 11}

O ile niepożądany wpływ statyn na glikemię u osób bez cukrzycy nie jest już przedmiotem kontrowersji, o tyle dotyczą one wpływu tych leków na stężenie glukozy i wynikających z tego konsekwencji u chorych na cukrzycę. ^{2, 3} Z jednej strony obserwowano bowiem reakcję neutralną lub poprawę kontroli glikemii, natomiast z drugiej notowano zwiększenie FPG i odsetka HbA_1C. Zwracano jednak uwagę, że zwiększenie wartości HbA_1C było minimalne, mieszczące się zazwyczaj w ułamku procenta. Tak więc ryzyko negatywnego wpływu statyn na glikemię wydaje się mniejsze niż innych leków, w tym między innymi β-adrenolityków, diuretyków tiazydowych, niacyny i glikokortykosteroidów. Warto jednak podkreślić, że nie przeprowadzono dotychczas wystarczająco długiego badania ze statynami, którego głównym punktem końcowym byłoby wystąpienie świeżej cukrzycy. Koncentrowały się one przede wszystkim na ryzyku wystąpienia incydentów naczyniowych, a wpływ na parametry kontroli glikemii był co najwyżej punktem drugorzędowym. ⁴

Według obowiązujących zaleceń terapeutycznych zdecydowana większość chorych na cukrzycę, zwłaszcza T2DM, powinna otrzymywać statynę. Choroba ta jest bowiem uznawana za równoważnik choroby niedokrwiennej serca, a zła kontrola glikemii przyspiesza rozwój i progresję miażdżycy oraz jej sercowo-naczyniowych konsekwencji.

Wyniki omawianej metaanalizy, wskazujące na umiarkowane zwiększenie wartości tego parametru kontroli glikemii (o 0,12%) u chorych na cukrzycę w przebiegu leczenia statynami, mają istotne znaczenie kliniczne. Potwierdzają one bowiem powszechne, przynajmniej dotychczas, stanowisko, że stosowanie tych leków przynosi niewspółmiernie więcej korzyści niż powoduje działań niepożądanych. Analizując wyniki prób klinicznych oceniających skutki leczenia statynami prowadzonego u chorych na cukrzycę, można zauważyć, że zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 1 mmol/l redukuje ryzyko wystąpienia dużych incydentów naczyniowych o co najmniej 20%. Nie można natomiast stwierdzić, aby minimalne zmiany odsetka HbA_1C (0,12-0,30%) znosiły pożądane następstwa statynoterapii. Wnioskowanie to wypływa między innymi z badań Preissa i wsp. wskazujących, że statyny zmniejszają istotnie częstość powikłań makronaczyniowych, zwiększając równocześnie nieistotnie ryzyko rozwoju cukrzycy. ¹² Z kolei Sattar i wsp. wyliczają, że terapia tymi lekami może zapobiec 9 przypadkom zawału serca i zgonów sercowych przy możliwości wystąpienia tylko jednego świeżego przypadku cukrzycy – stosunek korzyści:ryzyko = 9:1. ¹

Zakładając z dużym prawdopodobieństwem, że niewielkie zwiększenie HbA_1C nie powinno mieć wpływu na częstość występowania groźnych powikłań makroangiopatycznych u chorych na cukrzycę, nie ma podstaw do zmiany obowiązującej obecnie strategii stosowania statyn w tej grupie chorych. Zwrócić jednak należy uwagę, że w niektórych badaniach zwiększenie ryzyka rozwoju świeżej cukrzycy u osób bez cukrzycy leczonych statynami wynosiło średnio 9-12%, osiągając maksymalnie wartość 28%. ^{2, 11} Obserwacje te skłoniły niektóre organizacje (np. National Institute for Health and Care Excellence, NICE) do zalecenia lekarzom, aby przed podjęciem decyzji o włączeniu tych leków w ramach profilaktyki pierwotnej u osób bez cukrzycy obliczyli 10-letni wskaźnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Decyzję o włączeniu statyn można uznać za uzasadnioną, jeżeli wartość tego wskaźnika wynosi ≥10. Obecny stan wiedzy o niepożądanych działaniach statyn zobowiązuje lekarza do poinformowania pacjenta o możliwości niewielkiego wzrostu glikemii oraz o tym, że można go uniknąć po wprowadzeniu niewielkich zmian stylu życia. ⁷

Podsumowując, metaanaliza międzynarodowej grupy badaczy wypełnia w istotnym stopniu lukę w aktualnej wiedzy o relacji między statynami a cukrzycą. Przedstawione w niej informacje upewniają, że statyny są lekami o stosunkowo słabym potencjale diabetogennym. Korzyści wynikające z ich stosowania u chorych na cukrzycę są zdecydowanie większe niż ich niewielki niepożądany wpływ na metabolizm glukozy. Dla pełnego potwierdzenia tej opinii konieczne są jednak dalsze długoterminowe RCT przeprowadzone w tej grupie chorych. Rozstrzygnięcia wymaga zagadnienie zależności między określonymi statynami a profilem glikemii u chorych na różne typy cukrzycy oraz różnymi czynnikami ryzyka rozwoju tej choroby. Niewielka liczba spośród przeprowadzonych dotychczas badań dotyczących wpływu statyn na kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę nie pozwala na sformułowanie jednoznacznego wniosku.