Układ immunologiczny – ofiara czy sprawca cukrzycy?

komórek, dysfunkcji śródbłonka, stymulować agregację płytek krwi i krzepnięcie, co przekłada się na sprawność mechanizmów obronnych w zakażeniach. Cukrzyca zwiększa ryzyko zachorowania na choroby zakaźne, w tym wywołane przez: Mycobacterium tuberculosis, Burkholderia pseudomallei, bakterie Gram(-), szczególnie Escherichia coli i Klebsiella, jak również Staphylococcus aureus, Streptococcal species i wirusy grypy ^{1, 2, 3, 4, 5} .

Wpływ hiperglikemii na wrodzone i nabyte mechanizmy odporności

Wrodzona odpowiedź na zakażenie zależy od sprawnego działania układu dopełniacza oraz komórek: monocytów, makrofagów, neutrofilów, eozynofilów oraz bazofilów. Hiperglikemia związana ze zwiększonym dokomórkowym transportem glukozy ma bezpośredni szkodliwy wpływ na komórki odporności – w mechanizmie glukotoksyczności ^{6, 7} . Wysokie wewnątrzkomórkowe stężenie glukozy prowadzi do nadmiernego tworzenia wolnych rodników tlenowych, które uszkadzają błony lipidowe, kwasy nukleinowe i białka. To toksyczne działanie zależy w głównej mierze od natężenia i czasu trwania hiperglikemii. Wiadomo natomiast, że zastosowanie insuliny moduluje wrodzoną odpowiedź immunologiczną niezależnie od jej wpływu na wyrównanie glikemii ^{8, 9} . Hiperglikemia negatywnie oddziałuje na neutrofile: zmniejsza ich zdolność do fagocytozy, osłabia funkcje bakteriobójcze oraz ogranicza możliwości tworzenia przez nie zewnątrzkomórkowych pułapek uśmiercających bakterie w razie niemożności ich sfagocytowania ¹⁰ .

Negatywny wpływ cukrzycy i hiperglikemii na wrodzone mechanizmy odporności dobrze ilustrują zaburzenia obserwowane u chorych z cukrzycą zakażonych prątkiem gruźlicy. Cukrzyca potraja ryzyko rozwoju czynnej gruźlicy, ponadto zmniejsza szanse na skuteczność terapii przeciwprątkowej i zwiększa śmiertelność w przebiegu gruźlicy. U chorych z cukrzycą stwierdza się opóźnioną oraz osłabioną wrodzoną odpowiedź immunologiczną po kontakcie z M. tuberculosis, zmniejszone zdolności chemotaktyczne i fagocytarne makrofagów, zaburzoną fagocytozę przez neutrofile, osłabioną produkcję cytokin przez limfocyty T CD4 w odpowiedzi na kontakt z prątkiem oraz zmniejszenie ilości limfocytów T regulatorowych (Treg). Wykazano w cukrzycy defekt obrony na poziomie składowych dopełniacza, skutkujący możliwością przetrwania prątków gruźlicy wewnątrz jednojądrzastych fagocytów.

Z kolei dobre wyrównanie cukrzycy obniża ryzyko wystąpienia czynnej gruźlicy – u pacjentów z dobrą kontrolą glikemii ryzyko zachorowania na gruźlicę jest podobne jak u osób bez cukrzycy. U chorych na gruźlicę i cukrzycę leczonych metforminą obserwowano jej przeciwzapalne działanie w postaci spadku stężenia osoczowych markerów pobudzenia monocytów ⁵ . Monocyty krwi obwodowej w odpowiedzi na zakażenie produkują interferon typu I, który jest istotną składową odporności wrodzonej przeciw mikroorganizmom. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że różne stężenia glukozy odmiennie wpływają na produkcję interferonu typu I. Umiarkowana hiperglikemia stymuluje wydzielanie interferonu przez monocyty, podczas gdy znaczna hiperglikemia (>24 mM) je hamuje ¹¹ .

W wielu badaniach obserwowano istotne zmiany we właściwościach mechanicznych błon limfocytów u chorych z cukrzycą oraz związek między nieprawidłowościami powierzchni limfocytów a ich funkcjami, sekrecją cytokin, enzymów i skłonnością do apoptozy ¹² .

Hiperglikemia i cukrzyca a przebieg chorób infekcyjnych

Wpływ hiperglikemii oraz współwystępowania cukrzycy na przebieg ciężkich postaci zakażeń, w tym sepsy, nie jest jednoznaczny. Mimo że cukrzyca zwiększa ryzyko rozwoju zakażenia, to jednak znaczenie współwystępowania cukrzycy dla rokowania u chorych septycznych pozostaje kontrowersyjne ¹³ . Ocena losów 85 000 pacjentów z cukrzycą potwierdziła długoterminowe ryzyko rosnące wraz ze wzrostem hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) dla większości ocenianych punktów końcowych, w tym szczególnie dla ryzyka zakażeń. Zła kontrola cukrzycy przyczyniała się do zwiększonego ryzyka wystąpienia sepsy, rozwoju zakażenia związanego z hospitalizacją oraz ryzyka zgonu ¹⁴ . Wyższa wartość HbA_1c u chorych z sepsą okazała się niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu podczas hospitalizacji ¹⁵ .

Metaanaliza oceniająca 6 retrospektywnych badań, z udziałem prawie 27 000 pacjentów poddawanych aloplastyce stawu kolanowego lub biodrowego, wykazała, że zarówno długoterminowe niewyrównanie cukrzycy, które odzwierciedlała wysoka wartość HbA_1c, jak i okołooperacyjna hiperglikemia wiązały się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia protezy ¹⁶ . Bardziej zróżnicowany wpływ hiperglikemii obserwowano u osób krytycznie chorych, przebywających na oddziałach intensywnej terapii. Hiperglikemia u osób ciężko chorych to częste zjawisko. Przemijająca hiperglikemia, nazywana stresową, jest skutkiem wątrobowej glukoneogenezy i glikogenolizy ^{17, 18} .

Umiarkowana hiperglikemia, tj. stężenie glukozy w granicach 141-199 mg/dl, u chorych z sepsą nie wiązała się z pogorszeniem rokowania krótko- ani długoterminowego i była interpretowana jako mechanizm adaptacyjny do hipoperfuzji, zabezpieczający tkanki obwodowe przed niedoborem glukozy. Zależność śmiertelności od glikemii u ciężko chorych pacjentów septycznych przyjmuje kształt litery U. Znaczna hiperglikemia (>200 mg/dl) wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością zarówno u chorych z cukrzycą wcześniej rozpoznaną, jak i u chorych bez cukrzycy ^{19, 20} . Natomiast intensywna kontrola glikemii za pomocą ciągłego dożylnego wlewu z insuliny, tak aby uzyskać glikemie w przedziale 80-110 mg/dl, obarczona jest zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii (nawet <40 mg/dl), co również przekłada się na wzrost śmiertelności ¹⁴ . Z tego względu u chorych z sepsą i krytycznie chorych zaleca się uzyskanie glikemii w granicach 140-180 mg/dl i unikanie wysokich stężeń glukozy (>200 mg/dl), podwyższających osmolalność osocza i powodujących istotne przesunięcia płynów w organizmie ^{19, 21} .

Ze względu na niejednoznaczny wpływ hiperglikemii na rokowanie pacjentów w ostrych stanach w późniejszych obserwacjach starano się dokładniej zdefiniować termin stresowej hiperglikemii. Określano ją jako stosunek glikemii stwierdzanej na początku hospitalizacji do średniej glikemii, oszacowanej z wartości HbA_1c (SHR – stress hyperglycemia ratio). Wskazywano SHR jako lepszy niż bezwzględna hiperglikemia czynnik rokowniczy. Obserwacje te wykazały, że stresowa hiperglikemia, wyrażona jako SHR, jest jednak niekorzystnym rokowniczo czynnikiem zarówno u chorych bez cukrzycy, jak i wcześniej chorujących na cukrzycę ²² .

Receptor programowanej śmierci 1 (PD-1 – programmed death receptor 1) należy do rodziny białek CD28 limfocytów. Może on skutecznie hamować czynność i proliferację limfocytów T, hamować sekrecję interleukiny 2 (IL-2), interleukiny 10 (IL-10) i interferonu γ (IFN-γ), istotnie wpływając na odpowiedź immunologiczną. Wykazano zwiększoną ekspresję PD-1 u chorych septycznych oraz jej związek z zakażeniami wewnątrzszpitalnymi, ciężkością sepsy w skalach Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) i skali niewydolności narządów związanej z sepsą (SOFA – sequential organ failure assessment score) oraz ze śmiertelnością. Stwierdzono, że ekspresja PD-1 na limfocytach T u chorych z cukrzycą typu 2, bez aktywnego zakażenia jest zwiększona, podobnie jak u chorych z sepsą, co sugeruje immunosupresję w obu tych chorobach. Nie obserwowano natomiast dalszego wzrostu ekspresji tego białka u chorych na cukrzycę typu 2 w przypadku ciężkiej sepsy, co znaczyłoby, że współwystępowanie cukrzycy nie pogarsza sytuacji pacjentów septycznych ²³ .

Można wnioskować, że sam fakt rozpoznania cukrzycy, mimo że zwiększa ona podatność na zakażenie, nie determinuje jego przebiegu. Większe znaczenie rokownicze wydają się mieć natężenie i przewlekłość hiperglikemii, znajdujące odbicie w wartości HbA_1c. To z kolei oznacza, że wysiłki koncentrujące się na osiągnięciu optymalnej i bezpiecznej glikemii w cukrzycy powinny się przełożyć na lepsze rokowanie w czasie poważnego zakażenia.

W celu uniknięcia poważnych powikłań, w tym powikłań infekcyjnych, zaleca się uzyskać optymalną kontrolę glikemii w ciężkich stanach i w okresie okołooperacyjnym za pomocą insulinoterapii w postaci ciągłego dożylnego wlewu z insuliny, a następnie intensywnej insulinoterapii typu baza-bolus, tak by stężenie glukozy mieściło się w granicach 100-180 mg/dl. Rekomenduje się również, aby planowe zabiegi operacyjne, jeżeli to tylko możliwe, odraczać u chorych z przewlekłą i znaczącą hiperglikemią, u których HbA_1c przekracza wartość 8,5% ²⁴ .

Otyłość – przyczyna przewlekłego zapalenia

Bez wątpienia cukrzyca i hiperglikemia wpływają na skuteczność odpowiedzi immunologicznej. W ostatnim czasie pojawiło się jednak wiele doniesień sugerujących, że cukrzyca typu 2 jest nie tylko przyczyną, ale też skutkiem niekorzystnych zmian w układzie immunologicznym. Cukrzyca charakteryzuje się utrzymywaniem uogólnionego przewlekłego stanu zapalnego o niskim nasileniu oraz aktywacją komórek odporności wrodzonej i nabytej.

Cytokiny i insulinooporność

Zapalenie zaczęto łączyć z cukrzycą już w latach 90. ubiegłego wieku, kiedy w tkance tłuszczowej zwierząt z otyłością i cukrzycą opisano obecność czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α – tumor necrosis factor α), podczas gdy neutralizacja TNF-α zwiększała wrażliwość na insulinę i obwodowy wychwyt glukozy u otyłych szczurów. Otyłość i cukrzyca wiążą się z większym stężeniem cytokin zapalnych, takich jak interleukina 1β (IL-1β) oraz IFN-γ, negatywnie modulujących sygnał insulinowy, podczas gdy cytokiny przeciwzapalne interleukina 4 (IL-4) i interleukina 10 (IL-10) korzystnie wpływają na insulinowrażliwość ²⁵ .

U chorych z cukrzycą typu 2 obserwowano podwyższone wartości receptorów dla cytokin zapalnych sIL-6R, sTNFR1 oraz chemokin: CCL19, CCL20, CCL21 i CXCL11 ²⁶ .

Limfocyty T, makrofagi i rozwój cukrzycy typu 2

Nadmierna ilość tkanki tłuszczowej przekłada się na rozwój przewlekłego zapalenia. Głównymi komórkami zapalnymi w wychwytującej glukozę tkance tłuszczowej są makrofagi, których bardzo dużą liczbę (nawet do 50% wszystkich komórek) obserwuje się u osób otyłych, podczas gdy u osób szczupłych stanowią one ok. 5% wszystkich komórek tkanki tłuszczowej ²⁵ .

W tkance tłuszczowej obecne są 2 linie makrofagów: prozapalna M1, powstająca pod wpływem czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF – granulocyte-macrophage colony stimulating factor), oraz przeciwzapalna M2, różnicująca się pod wpływem IL-4. Makrofagi naciekają rozrastającą się tkankę tłuszczową, wywołując stan zapalny, i stanowią ogniwo łączące otyłość z insulinoopornością. U osób otyłych makrofagi tkanki tłuszczowej wykazują zdecydowaną polaryzację w kierunku linii prozapalnej M1. Makrofagi M1 produkują prozapalne cytokiny, rekrutujące nową falę monocytów z krwi obwodowej do tkanki tłuszczowej. Utrata przez makrofagi receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARγ – peroxisome proliferator activated receptor γ), którego ekspresja w prawidłowych warunkach jest pobudzana przez IL-4, może również prowadzić do upośledzonej wrażliwości na insulinę w wątrobie i mięśniach. Zakłócenie ekspresji PPARγ na komórkach mieloidalnych upośledza różnicowanie w kierunku przeciwzapalnej linii M2.

Aktywacja makrofagów podlega kluczowej regulacji przez komórki odpowiedzi nabytej, czyli limfocyty. Limfocyty Th1 i Th17 produkują IFN-γ i interleukinę 17 (IL-17), które stymulują makrofagi M1, tymczasem Th2 i komórki Treg, przez produkcję IL-4, IL-10 i interleukiny 13 (IL-13), promują różnicowanie makrofagów w kierunku przeciwzapalnych M2.

Potwierdzono, że w stanie przedcukrzycowym i w cukrzycy przewagę zyskuje subpopulacja komórek Th1, supresji podlega subpopulacja Th2 i Treg, zarówno w samej tkance tłuszczowej, jak i w komórkach obwodowych. Podobny efekt daje ekspozycja na dietę z wysoką zawartością tłuszczu. Wykazano, że stężenie cytokin prozapalnych produkowanych przez komórki Th1 jest istotnie wyższe u osób z cukrzycą, co sprzyja podtrzymywaniu przewlekłego zapalenia przy udziale komórek odporności wrodzonej ²⁵ .

Wiele badań świadczy o zwiększonej aktywności prozapalnych komórek Th17, wytwarzających IL-17, która z kolei stymuluje produkcję TNF-α, nasilającego insulinooporność. Wykazano udział komórek Th17 w progresji cukrzycowej choroby nerek oraz w zwiększaniu przepuszczalności nabłonka jelit po ekspozycji na dietę wysokotłuszczową. IL-17 stymuluje produkcję kolejnej prozapalnej cytokiny, interleukiny 22 (IL-22), pobudzającej fagocyty w tkance tłuszczowej do wytwarzania IL-1β, która podtrzymuje przewlekły stan zapalny ²⁵ .

Komórki Treg to niewielka liczebnie subpopulacja komórek CD4+ przeciwdziałających nadmiernej odpowiedzi zapalnej i ograniczających uszkodzenie tkanek. Równowaga między liniami prozapalnych komórek Th1 i Th17 a komórkami Treg jest kluczowa dla regulacji mechanizmów odporności i jednocześnie ograniczenia szkód związanych z zapaleniem. W cukrzycy typu 2 Treg mogłyby hamować aktywność komórek Th1 i Th17, by poprawić wrażliwość na insulinę, jednak wykazano, że liczba komórek Treg, a także proporcje Treg/Th1 i Treg/Th17 w cukrzycy typu 2 są obniżone. Ponadto Treg u osób z cukrzycą są bardziej podatne na apoptozę.

Przeciwzapalną aktywność w tkance tłuszczowej wykazują limfocyty T typu komórek naturalnej cytotoksyczności (NK – natural killers). Jest wiele danych świadczących o tym, że komórki NK w tkance tłuszczowej kontrolują miejscowy stan zapalny, chroniąc przed rozwojem zaburzeń metabolicznych w otyłości, jednak ich liczba w cukrzycy także jest zmniejszona ²⁵ .

Wskazuje się również na udział limfocytów B w rozwoju insulinooporności. U chorych otyłych i z cukrzycą nie stwierdzono zwiększonej liczby tych komórek, wykazano natomiast, że limfocyty B charakteryzują się zwiększoną ekspresją markera CD38, związanego z proliferacją. Limfocyty B uczestniczą w powstawaniu insulinooporności i nietolerancji glukozy przez aktywację Th1 i Th17 oraz tworzenie patogennych immunoglobulin ²⁷ .

Powyższe obserwacje dowodzą, że polaryzacja limfocytów T na Th1 i Th2, a następnie komórek efektorowych zapalenia, czyli makrofagów, na M1 i M2 w tkance tłuszczowej odgrywa kluczową rolę w procesie zapalnym w otyłości. Z uwagi na silny związek komórek odpornościowych i zapalenia w tkance tłuszczowej z indukcją insulinooporności pojawiła się nawet koncepcja opisująca cukrzycę jako chorobę autoimmunologiczną ²⁵ .

Jelitowe komórki immunomodulujące a rozwój cukrzycy

Kolejnym wspólnym ogniwem dla układu odpornościowego i cukrzycy typu 2 są jelitowe komórki immunomodulujące (IIC – intestinal immunomodulatory cells). Komórki immunomodulujące mają ogromne znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania układu odporności. Jelitowe komórki immunomodulujące, zlokalizowane w błonie śluzowej jelita cienkiego, są uważane za pośredników, za pomocą których flora jelitowa wpływa na odporność organizmu. Wiele badań dowodzi związku jelitowych komórek immunomodulujących z rozwojem insulinooporności i cukrzycy typu 2. Do komórek tych należą różne populacje limfocytów T, scharakteryzowane wyżej ²⁸ .

Pacjenci z cukrzycą różnią się od osób bez cukrzycy składem jelitowego mikrobiomu. Obserwowano mniejszą liczbę korzystnych kolonii bakteryjnych, takich jak Faecalibacterium prausnitzii i Bacteroides fragilis, a znacznie więcej oportunistycznych patogenów, takich jak Enterobacteriaceae, Streptococcus i Desulfovibrio. Zmiany w składzie jelitowego mikrobiomu w cukrzycy powiązano z przewagą prozapalnych linii limfocytów i dysfunkcją limfocytów Treg. Niektóre cząsteczki produkowane przez niezdrową florę jelitową, takie jak tlenek trimetyloaminy (TMAO), uważa się za mediatory rozwoju cukrzycy typu 2 i czynniki aterogenne ²⁹ .

Występowanie cukrzycy zdecydowanie wiąże się więc z zaburzoną regulacją układu odpornościowego, także przez zmiany w składzie flory jelitowej i substancje przez nią produkowane.

Ostatnio badano wpływ leczenia hipoglikemizującego na działanie komórek odpornościowych. Lekiem pierwszego wyboru w cukrzycy typu 2 pozostaje metformina, która prowadzi do spadku stężenia jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-κB – nuclear factor κB) i IL-1β, zwiększając wrażliwość na insulinę. Metformina indukuje tworzenie wolnych rodników tlenowych w makrofagach, co prowadzi do zmiany fenotypowej w kierunku makrofagów M2 w mechanizmie częściowo zależnym od kinazy aktywowanej przez AMP (AMPK – AMP-activated protein kinase). Postuluje się przeciwzapalny wpływ leków inkretynowych, szczególnie agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1), co może wyjaśniać ich działanie przeciwmiażdżycowe i obniżające ryzyko sercowo-naczyniowe ²⁷ .

Podsumowanie

Układ immunologiczny ma liczne powiązania z otyłością, insulinoopornością i cukrzycą typu 2. Jak wskazuje wiele obserwacji, są to powiązania dwukierunkowe. Cukrzyca zaburza działanie układu odporności na kilku piętrach, ale również w jej rozwój zaangażowanych jest wiele komórek immunologicznych. Kompleksowy wpływ różnych preparatów hipoglikemizujących na układ odpornościowy nie był dotychczas przedmiotem analiz. Warto zatem skupić się na tym, co leży u podstaw patofizjologii cukrzycy typu 2, a więc na profilaktyce otyłości, walce z nią, zmianie nieprawidłowych nawyków żywieniowych, istotnie wpływających na skład naszej flory jelitowej. Rekomendowane przez towarzystwa diabetologiczne terapie, preferujące leki o udowodnionym działaniu zmniejszającym ryzyko sercowo-naczyniowe, mają jednocześnie korzystny (redukujący) wpływ na masę ciała. W kontekście coraz bardziej szczegółowej wiedzy na temat związków odpowiedzi immunologicznej z rozwojem cukrzycy nadal, a może tym bardziej aktualne pozostają tak oczywiste zalecenia dotyczące zdrowego stylu życia i żywienia.