Wytyczne NICE 2021 dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę typu 2

częściej jest diagnozowana u dzieci. Jej rozpoznanie wiąże się z podwyższonym ryzykiem rozwoju przewlekłych powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii oraz z obniżoną jakością i przewidywaną długością życia.

W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w terapii choroby. Wprowadzone zostały nowe grupy leków poprawiających ryzyko sercowo-naczyniowe. Nowelizacja wytycznych NICE koncentruje się na tych obszarach diagnostyki i leczenia, w których nasza wiedza oraz umiejętności wzrosły najbardziej w ciągu tych 6 lat. Wytyczne koncentrują się zatem na edukacji pacjentów, zarządzaniu ryzykiem sercowo-naczyniowym, monitorowaniu glikemii, schematach terapii oraz rozpoznawaniu i leczeniu odległych powikłań.

Zmiany w zaleceniach NICE w 2021 r.

Postępowanie behawioralne, edukacja chorych

W cukrzycy od lat obowiązuje zindywidualizowane podejście do opieki nad pacjentem, dostosowane do potrzeb i sytuacji osób dorosłych z cukrzycą typu 2, z uwzględnieniem ich osobistych preferencji, chorób współistniejących i przewidywanej długości życia. Autorzy zaleceń podkreślają konieczność edukacji pacjentów, ich rodzin oraz opiekunów, traktując ją jako integralną część opieki. Programy edukacyjne powinny mieć charakter ustrukturyzowany, określone cele oraz dowody na swoją skuteczność, a także być prowadzone przez wykwalifikowane osoby. W szkoleniach istotne są porady dotyczące zdrowego, zbilansowanego żywienia, bogatego w błonnik i węglowodany o niskim indeksie glikemicznym. Pacjentom odradza się spożywanie żywności sprzedawanej specjalnie dla osób z cukrzycą. U osób z nadwagą wstępna redukcja masy ciała powinna wynosić od 5 do 10%.

Ze względu na rozbudowanie wytycznych NICE niektóre aspekty postępowania znalazły się w odrębnych odnośnikach. Zalecenia powiązane z leczeniem behawioralnym można znaleźć w wytycznych NICE dotyczących zapobiegania nadmiernemu przybieraniu na wadze, kontrolowania masy ciała, otyłości, aktywności fizycznej czy palenia tytoniu. Zalecenia z zakresu chirurgii bariatrycznej znalazły się w wytycznych NICE dotyczących otyłości. Podobnie wskazówek co do leczenia nadciśnienia tętniczego należy szukać w wytycznych dotyczących populacji ogólnej. Odrębnie umieszczono również wskazówki dotyczące pierwotnej i wtórnej profilaktyki sercowo-naczyniowej u dorosłych z cukrzycą typu 2.

Monitorowanie glikemii

Autorzy wytycznych wskazują cele terapii w zakresie wartości hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) dla pacjentów z cukrzycą. Wartość 6,5% powinna być celem u osób leczonych dietą lub jednym lekiem niezwiększającym ryzyka hipoglikemii. W przypadku leczenia lekiem hipoglikemizującym wartość HbA_1c powinna wynosić <7%. Intensyfikacja terapii z dodaniem drugiego leku jest wskazana, jeśli HbA_1c przekracza 7,5%. Można i powinno się stosować mniej rygorystyczne cele terapii w przypadku osób z krótką przewidywaną długością życia, u pacjentów, u których hipoglikemia może mieć istotne implikacje kliniczne (np. znaczne ryzyko upadków), a także u chorych obsługujących w pracy urządzenia mechaniczne.

Samodzielne monitorowanie glikemii nie powinno być zalecane rutynowo wszystkim pacjentom z cukrzycą typu 2. Wskazane jest u chorych leczonych insuliną, chorych przyjmujących leki niosące ze sobą ryzyko hipoglikemii, u osób obsługujących maszyny, kobiet w ciąży lub planujących ciążę. U tych osób konieczna jest przynajmniej raz w roku edukacja w zakresie samokontroli zarówno w aspekcie technicznym, jak i interpretacji wyników glikemii.

Leczenie cukrzycy typu 2 – algorytm terapii

Zgodnie z wytycznymi NICE wybór grup leków stosowanych w cukrzycy typu 2 powinien uwzględniać skuteczność, bezpieczeństwo, choroby współistniejące oraz preferencje chorego, a także koszty leczenia. Terapia opiera się w pierwszej kolejności na metforminie, jeśli tylko pacjent ją toleruje, a wartość HbA_1c przekracza 6,5% pomimo wdrożenia modyfikacji stylu życia. Wskazana jest z wyboru metformina o standardowym uwalnianiu, w dawce zwiększanej stopniowo przez kilka tygodni, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Dopiero gdy takie się pojawią, zaleca się rozważenie zmiany na preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu. Na każdym etapie terapii istotne jest wzmacnianie zaleceń w zakresie diety i modyfikacji stylu życia, a także ocena regularnego przyjmowania leków. Należy przeanalizować dawkę metforminy, jeśli szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate) wynosi <45 ml/min/1,73 m ² , a odstawić, jeśli eGFR jest <30 ml/min/1,73 m ² .

U osób dorosłych z cukrzycą typu 2, jeśli metformina jest przeciwwskazana lub nietolerowana, należy rozważyć początkowe leczenie farmakologiczne za pomocą inhibitora peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4 – dipeptidyl peptidase 4), pioglitazonu lub pochodnej sulfonylomocznika (SU). Pioglitazon jest przeciwwskazany u chorych z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, obecnym lub przebytym rakiem pęcherza moczowego lub niewyjaśnionym krwiomoczem. U niektórych pacjentów w przypadku nietolerancji metforminy można również włączyć lek z grupy inhibitorów transportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2 – sodium-glucose cotransporter 2). Celem leczenia jest wartość HbA_1c wynosząca 6,5%; wyjątek stanowią pacjenci otrzymujący pochodną SU, u których za cel przyjmuje się HbA_1c 7,0%.

U pacjentów osiągających wartość HbA_1c 7,5% wskazana jest terapia 2 lekami („pierwsza intensyfikacja”). W połączeniu z metforminą może być stosowany lek z grupy inhibitorów DPP-4, pioglitazon, pochodna SU lub inhibitor SGLT2. Cel leczenia to wartość HbA_1c wynosząca 7,0%. Jeśli pomimo wprowadzonej modyfikacji HbA_1c wciąż przekracza 7,5%, zaleca się następujące interwencje („druga intensyfikacja”):

• połączenie: metformina + inhibitor DPP-4 + pochodna SU
• połączenie: metformina + pioglitazon + pochodna SU
• połączenie: metformina + pioglitazon lub pochodna SU + inhibitor SGLT2
• insulinoterapia.

U pacjentów nietolerujących metforminy wskazane są w intensyfikacji połączenia inhibitora DPP-4 z pioglitazonem lub pochodną SU albo pochodnej SU z pioglitazonem. Kolejna intensyfikacja to włączenie insuliny. Nadal celem pozostaje HbA_1c wynosząca 7,0%.

Jeśli potrójna terapia metforminą i 2 innymi lekami doustnymi jest nieskuteczna, nietolerowana lub przeciwwskazana, można rozważyć terapię skojarzoną z metforminą, pochodną SU i agonistą receptora dla glukogonopodobnego peptydu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1): 1. u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI – body mass index) ≥35 kg/m ² oraz mających psychiczne lub inne problemy związane z otyłością lub; 2. u pacjentów z BMI <35 kg/m ² , dla których insulinoterapia miałaby istotne implikacje zawodowe lub utrata masy ciała byłaby korzystna dla innych istotnych chorób współistniejących związanych z otyłością.

Autorzy podkreślają, że należy kontynuować terapię agonistą GLP-1 tylko wtedy, gdy u osoby z cukrzycą typu 2 obserwowano korzystną odpowiedź metaboliczną (redukcja HbA_1c o co najmniej 1,0% i utrata masy ciała o co najmniej 3% początkowej masy ciała w ciągu 6 miesięcy).

W zaleceniach zaznaczono, że w przypadku objawowej hiperglikemii konieczne jest rozpoczęcie leczenia insuliną lub pochodną SU i weryfikacja terapii po osiągnięciu poprawy kontroli glikemii.

Insulinoterapia u pacjentów z cukrzycą typu 2

Rozpoczynając insulinoterapię u osób dorosłych z cukrzycą typu 2, należy stosować ustrukturyzowany program edukacji pacjentów w zakresie technik wstrzykiwania insuliny, diety, samokontroli, docelowych wartości glikemii oraz postępowania w hipoglikemii. Istotne jest utrzymanie leczenia metforminą u osób bez przeciwwskazań lub nietolerancji oraz zweryfikowanie konieczności i wskazań do stosowania innych leków przeciwhiperglikemicznych.

Autorzy zaleceń wskazują na różne możliwości rozpoczęcia insulinoterapii zależnie od potrzeb pacjenta:

• insulina izofanowa o przedłużonym działaniu (NPH – neutral protamine Hagedorn) 1 lub 2 razy dziennie
• insulina NPH oraz insulina krótko działająca oddzielnie lub w formie mieszanki, szczególnie jeśli HbA_1c przekracza 9,0%
• analog długo działający: glargina lub detemir jako alternatywa dla insuliny NPH u chorych z epizodami hipoglikemii lub w celu redukcji liczby wstrzyknięć
• dwufazowy analog insuliny u chorych z hiperglikemią poposiłkową lub u pacjentów niezachowujących odstępu między podaniem insuliny a spożyciem posiłku albo u których występują hipoglikemie.

Wskazane jest rozważenie zmiany insuliny NPH na analog długo działający detemir lub glargina w przypadku cukrzycy typu 2 u pacjentów, którzy:

• nie osiągają docelowej wartości HbA_1c z powodu istotnych klinicznie epizodów hipoglikemii lub
• doświadczają istotnych klinicznie epizodów hipoglikemii, stosując insulinę NPH, niezależnie od wartości HbA_1c lub
• wymagają redukcji liczby wstrzyknięć ze względów socjalnych.

Kolejnym krokiem w insulinoterapii pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną bazalną jest zwykle dołożenie do bazy insuliny doposiłkowej. Autorzy zaleceń podkreślają konieczność monitorowania wskazań do terapii baza-plus u pacjentów stosujących insulinę bazalną. Natomiast chorych przyjmujących mieszankę insulinową lub dwufazowy analog insuliny należy oceniać pod kątem konieczności kolejnego wstrzyknięcia krótko działającej insuliny przed posiłkami lub zmiany na schemat baza-bolus, jeśli kontrola glikemii pozostaje niewystarczająca. Połączenie agonisty receptora GLP-1 z insuliną powinno być proponowane w opiece specjalistycznej.

Przewlekła choroba nerek

Zgodnie z wytycznymi NICE u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) powinno się stosować inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitor) lub bloker receptora angiotensyny II (ARB – angiotensin receptor blockers), jeśli stosunek stężenia albuminy do kreatyniny (ACR – albumin-creatinine ratio) wynosi ≥3 mg/mmol. Dawkę leku należy stopniowo zwiększać do maksymalnej tolerowalnej.

Nowością w zaleceniach są wskazania do stosowania inhibitorów SGLT2 u chorych z PChN. Jeśli ACR przekracza 30 mg/mmol lub nawet jeśli jest w granicach 3-30 mg/mmol, należy rozważyć w terapii flozynę, w zależności od rejestracji poszczególnych cząsteczek leków z tej grupy. W wytycznych pokreślono mocne dowody z randomizowanych badań klinicznych świadczące o tym, że inhibitory SGLT2 zmniejszają ryzyko zarówno progresji PChN, jak i śmiertelności i incydentów sercowo-naczyniowych u dorosłych osób z cukrzycą typu 2 i PChN. Zwrócono też uwagę na korzystne efekty u pacjentów w obu przedziałach albuminurii oraz na istotne zmniejszenie kosztów terapii chorych. Autorzy mają nadzieję, że zalecenia doprowadzą do istotnej zmiany w praktyce i inhibitory SGLT2 będą przepisywane szerzej w cukrzycy typu 2. Ich zdaniem istnieje prawdopodobieństwo długoterminowej oszczędności kosztów dzięki spowolnieniu postępu PChN i zmniejszeniu liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Powikłania oczne

W przypadku rozpoznania cukrzycy typu 2 u osób dorosłych lekarze pierwszego kontaktu powinni niezwłocznie skierować pacjenta na przesiewowe badanie okulistyczne, a w dalszym przebiegu cukrzycy zachęcać pacjentów do przeprowadzania regularnej oceny. Nagłe pogorszenie lub utrata widzenia, rubeoza tęczówki, krwotok do ciała szklistego lub odwarstwienie siatkówki powinny skłonić pacjenta do pilnego kontaktu z okulistą.

Komentarz

W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w terapii cukrzycy typu 2. Wprowadzenie nowych grup leków, znacznie zmniejszających ryzyko sercowo-naczyniowe, pociągnęło za sobą od 2018 r. stopniową zmianę zaleceń towarzystw diabetologicznych w zakresie postępowania u chorych na cukrzycę typu 2. Zgodnie z wytycznymi towarzystw naukowych po rozpoznaniu cukrzycy typu 2, jeśli nie występują u chorego przeciwwskazania, należy niezwłocznie rozpocząć leczenie metforminą. W przypadku pacjentów, u których cukrzyca współistnieje z chorobą sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym, dowody naukowe wskazują na to, że do metforminy należy dołączyć analog GLP-1. Przy obecności niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek pierwsza terapia skojarzona powinna składać się z metforminy i inhibitora SGLT2. Takie postępowanie terapeutyczne, zgodnie z wytycznymi, powinno być prowadzone niezależnie od wyjściowej wartości HbA_1c. Są to obowiązujące rekomendacje zawarte w wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA – American Diabetes Association), Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD – European Association for the Studies in Diabetes) i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD). Jednak w opublikowanej w listopadzie 2021 r. aktualizacji wytycznych NICE nie rekomenduje się aż tak jasno wczesnego włączania nowych grup leków. Podkreśla się natomiast pierwsze miejsce metforminy oraz konieczność dołączania kolejnych grup leków.

Jedna z kluczowych aktualizacji wytycznych NICE 2021 dotyczy miejsca inhibitorów SGLT2 w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2, ze szczególnym uwzględnieniem przewlekłej choroby nerek. Leki te mają być stosowane na każdym etapie leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2, o ile pozwalają na to możliwości rejestracyjne, zarówno w monoterapii (w przypadku przeciwwskazań lub nietolerancji metforminy), jak i terapii podwójnej i potrójnej oraz w połączeniu z insuliną. Dodatkowo powinny być one dołączane do ACEI lub ARB u chorych z PChN. Efekt nefroprotekcyjny flozyn u chorych na cukrzycę typu 2 wynika zarówno z poprawy wyrównania metabolicznego, jak i z efektu hemodynamicznego. Za najważniejszy mechanizm uważa się jednak pobudzenie odruchu cewkowo-kłębuszkowego: zwiększony ładunek sodu docierający do plamki gęstej pobudza skurcz tętniczki doprowadzającej, co obniża ciśnienie śródkłębuszkowe. Jest to mechanizm synergistyczny z działaniem ACEI rozszerzających naczynia odprowadzające w kłębuszku. Inhibitory SGLT2 zmniejszają zużycie tlenu przez komórki cewek bliższych w związku z mniejszym zapotrzebowaniem na energię zużywaną do reabsorpcji glukozy i sodu oraz nasilają ekspresję czynnika indukowanego hipoksją (HIF – hypoxia-inducible factor). Początkowo flozyny mogły być stosowane przy eGFR >60 ml/min/1,73m ² . Obecnie, po opublikowaniu wyników nowych randomizowanych badań klinicznych, leki z tej grupy można stosować w coraz niższych przedziałach eGFR. W takiej sytuacji leki nie wpływają już tak korzystnie na stopień wyrównania metabolicznego cukrzycy, ale przynoszą korzystne efekty hemodynamiczne i nefroprotekcyjne, nadal prowadzą do zmniejszenia masy ciała i ciśnienia tętniczego. Co więcej, inhibitory SGLT2 zyskały rejestrację do stosowania u chorych bez cukrzycy z PChN lub w przypadku rozpoznania niewydolności serca. Zalecenia PTD rekomendują stosowanie inhibitorów SGLT2 u chorych z PChN i wskazują na możliwości rejestracyjne stosowania poszczególnych cząsteczek.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w zaleceniach na 2022 r. wskazuje docelową wartość hemoglobiny glikowanej mniejszą bądź równą 7,0% u większości chorych z cukrzycą typu 2. U pacjentów z chorobą trwającą mniej niż 5 lat powinniśmy dążyć do niższych glikemii, przyjmując jako cel HbA_1c ≤6,5%. Jedynie u pacjentów w wieku podeszłym, z długotrwałą cukrzycą i istotnymi powikłaniami o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał mięśnia sercowego i/lub udar) i/lub licznymi chorobami współistniejącymi celem terapii powinna być HbA_1c ≤8,0%. Wytyczne NICE wskazują na takie same cele glikemiczne u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą. Według autorów intensyfikacja terapii powinna następować wtedy, gdy pacjent osiągnie wartość HbA_1c 7,5%, a celem powinna być wartość 7,0%. Wytyczne NICE nie podkreślają jednak odrębności terapii u chorych obciążonych wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, co jest strategią ogólnie przyjętą na świecie, w tym w Polsce. Autorzy brytyjscy kładą nacisk na stosowanie inhibitorów SGLT2 na każdym etapie choroby, dużo mniejszą rolę przypisując agonistom receptora GLP-1. Z pewnością pozycja tych leków zostanie wzmocniona w kolejnej aktualizacji wytycznych NICE. Natomiast spójnie z zaleceniami towarzystw światowych autorzy wytycznych NICE podkreślają konieczność indywidualizacji terapii oraz edukacji, w szczególności na etapie inicjacji oraz intensyfikacji insulinoterapii. Ciekawą koncepcją jest odsyłanie czytelników do odrębnych stanowisk, chociażby w zakresie terapii nadciśnienia tętniczego czy chirurgii bariatrycznej.

Tworzenie wytycznych krajowych dotyczących postępowania z osobami chorymi na cukrzycę uwzględnia postęp w diabetologii, wyniki randomizowanych badań klinicznych i eksperymentalnych oraz dane z obserwacji klinicznych i rejestrów cukrzycy. Tak jest w przypadku publikowanych corocznie zaleceń PTD. Wytyczne są dostosowane do specyfiki terapii w danym kraju, tak jest też z pewnością w przypadku rekomendacji NICE. Będąc głosem w dyskusji nad strategią terapii, zalecenia towarzystw naukowych mają na celu poprawę profilaktyki, diagnostyki i leczenia cukrzycy.