Cukrzyca typu 1 u dorosłych

świadomość niewystarczającego rozpoznawania cukrzycy typu 1 u osób dorosłych. Historycznie uważano, że ta postać choroby dotyczy głównie dzieci i młodzieży, ewentualnie także młodych dorosłych. Wraz z rozwojem metod diagnostycznych uzyskaliśmy wiedzę, że wcale tak nie jest. Cukrzyca typu 1 może dotknąć osobę w każdym wieku, niezależnie do masy ciała i innych chorób towarzyszących.

Skala problemu

Skalę problemu poznawaliśmy powoli. Pierwsze doniesienia pochodziły z badania UKPDS, w którym po raz pierwszy u osób dorosłych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą wykonywano badania przeciwciał charakterystycznych dla cukrzycy typu 1. Stwierdzono je u 12% osób w badanej grupie ³ . Kolejne badanie, pochodzące ze Szwecji, w którym na podstawie 6 parametrów próbowano podzielić pacjentów z cukrzycą typu 2 na podgrupy, wykazało, że 6% dorosłych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą ma dodatnie przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD – glutamic acid decarboxylase autoantibodies), a 18% ciężki niedobór insuliny już na początku choroby.

W badaniu German Diabetic Study powtórzono próbę podziału pacjentów z cukrzycą typu 2 na poszczególne podtypy. Wynik były zaskoczeniem dla wszystkich – odsetek osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą i obecnością przynajmniej 1 przeciwciała wyniósł 22% ⁴ . To oznacza, że nawet 1/5 pacjentów w wieku dorosłym może mieć cukrzycę o podłożu autoimmunizacyjnym lub towarzyszącą autoimmunizację, która może gwałtownie zmienić przebieg choroby.

W Stanach Zjednoczonych w badaniach obejmujących populację osób ubezpieczonych wykazano niższy wskaźnik występowania cukrzycy typu 1 u osób w wieku 20-64 lat (18,6/100 000) w porównaniu z osobami młodszymi, w wieku 0-19 lat (34,3/100 000). Jednak w ciągu 14 lat obserwacji (2001-2015) całkowita liczba przypadków cukrzycy typu 1 ujawniającej się u dorosłych była większa niż u dzieci (19 174 przypadki cukrzycy typu 1 ujawniającej się u dorosłych w porównaniu z 13 302 przypadkami cukrzycy typu 1 ujawniającej się w dzieciństwie) ⁵ .

Rodzaje cukrzycy typu 1 u osób dorosłych

Obecnie, zgodnie z zaleceniami American Diabetes Association (ADA) i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD), rozpoznajemy 2 podstawowe formy cukrzycy typu 1: szybko i wolno ujawniającą się. Tradycyjnie uważa się, że szybko ujawniająca się cukrzyca typu 1 dotyczy dzieci i młodzieży, a wolno ujawniająca się cukrzyca typu 1 – osób dorosłych. Zalecenia w ogóle nie uwzględniają coraz częściej pojawiających się w literaturze pozostałych podtypów: cukrzycy typu 1 o piorunującym przebiegu (fulminant diabetes) oraz cukrzycy typu 1 związanej z autoimmunizacyjnym zapaleniem trzustki (choroba ta prowadzi do zaniku całej trzustki oraz niewydolności wewnątrz- i zewnątrzwydzielniczej narządu).

Choroby autoimmunizacyjne narządów wewnętrznych mają różny przebieg u różnych osób – u jednych przebiegają bardzo szybko (można powiedzieć, że piorunująco szybko), u innych bardzo wolno. Najlepszym przykładem jest autoimmunizacyjna choroba tarczycy. Obecność samych przeciwciał nie pozwala ocenić, kiedy dojdzie do jawnej niedoczynności, a jeżeli już rozpoznany niedoczynność, to nie wiemy, jak szybko konieczna będzie intensyfikacja terapii.

Podobnie jest w cukrzycy typu 1, choć są pewne odrębności. U małych dzieci cukrzyca typu 1 postępuje bardzo szybko i bardzo szybko dochodzi do zanikania wydzielania peptydu C. Im dzieci są starsze, tym przebieg choroby jest wolniejszy (ale nadal szybszy niż u dorosłych) i tym wolniej zanika peptyd C ⁶ . Jednak z praktyki wiemy, że u niektórych dorosłych choroba przebiega jak u dzieci i młodzieży – szybko, a u innych wolniej, tak że zwykle przez rok, a czasem dłużej możliwe (co nie znaczy, że zalecane) jest leczenie lekami doustnymi.

Po epidemii COVID-19 (coronavirus disease 2019) oraz po wprowadzeniu do terapii nowotworów inhibitorów punktów kontrolnych (w szczególności anty-PD-1) zwrócono uwagę na dramatycznie szybko postępujące zaburzenia endokrynologiczne, w tym na możliwość wystąpienia cukrzycy typu 1 o piorunującym przebiegu. Choroba ta była znana w Azji, w szczególności w Japonii, i jej występowanie wiązano z uwarunkowaniem genetycznym – obecnością genów układu HLA: HLA DRB1*04:05-DQB1*04:01 oraz SNPs of CSAD/Inc-ITGB7-1 ⁷ .

Z Japonii pochodzą również kryteria rozpoznania tej postaci cukrzycy ⁸ :

• początek kwasicy ketonowej do 7 dni od początku objawów hiperglikemii
• stężenie glukozy we krwi ≥16,0 mmol/l (≥288 mg/dl)
• odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) <8,7% na pierwszej wizycie
• stężenie peptydu C na czczo <0,3 ng/ml (<0,10 nmol/l) lub <0,5 ng/ml (<0,17 nmol/l) po dożylnym podaniu glukagonu (albo po posiłku) na początku choroby
• nieobecne typowe przeciwciała dla cukrzycy typu 1 (anty-GAD, przeciw insulinie, przeciwciała przeciwwyspowe [ICA – islet cell antibodies]).

U osób leczonych immunologicznymi inhibitorami punktów kontrolnych nie wszystkie przypadki cukrzycy typu 1 muszą mieć gwałtowny przebieg. U części pacjentów cukrzyca występuje dopiero po kilku tygodniach lub kilkunastu miesiącach od podania leków i przebiega podobnie jak zwykła szybko ujawniająca się cukrzyca typu 1 albo podobnie jak wolno ujawniająca się cukrzyca typu 1 ⁷ .

Jak w każdej chorobie autoimmunizacyjnej przebieg cukrzycy typu 1 zależy od przebiegu procesu autoimmunizacyjnego. Dlatego niektórzy autorzy uważają, że dzielenie cukrzycy typu 1 na poszczególne podtypy jest niepotrzebne i należy, podobnie jak w innych chorobach autoimmunizacyjnych, dopasowywać leczenie do zmieniającego się zapotrzebowania.

Charakterystyka cukrzycy typu 1 u osób dorosłych

Pierwszym badaniem, które wykazało, że w cukrzycy typu 1 u osób dorosłych stwierdza się podobne przeciwciała jak w cukrzycy typu 1 u dzieci, było badanie UKPDS. Są to przeciwciała anty-GAD65, przeciwko fosfatazie tyrozyny (IA-2A – protein tyrosine phosphatase-related protein 2 molecule), przeciwko transporterowi cynku typu 8 (ZnT8 – zinc transporter 8 autoantibodies), przeciwko insulinie oraz ICA. Badanie UKPDS wykazało, że odsetek pacjentów z ICA i anty-GAD malał wraz wiekiem: od 21% w wieku 25-65 do 4% w wieku 55-65 dla przeciwciał ICA oraz od 34% do 7% dla anty-GAD. U dorosłych najczęściej występują przeciwciała anty-GAD65 oraz – częściej niż u dzieci – występuje jedno przeciwciało.

Wysokie stężenie przeciwciał anty-GAD65 jest dodatnio związane z szybkim spadkiem stężenia peptydu C, pogorszeniem kontroli metabolicznej i koniecznością stosowania insuliny. Zatem u dorosłych obecność przeciwciał anty-GAD65 ma znaczenie nie tylko w rozpoznawaniu choroby, ale również w prognozowaniu jej przebiegu ⁹ .

Jedno z badań przeprowadzonych w USA wykazało, że 62% dorosłych z cukrzycą typu 1 cierpi na nadwagę lub otyłość. Dodatkowo istnieje większe prawdopodobieństwo zespołu metabolicznego, w tym nieprawidłowej masy ciała, insulinooporności i hiperlipidemii. Te czynniki metaboliczne mogą wpływać na progresję i przebieg cukrzycy typu 1, a także na odpowiedź na leczenie lub rozwój powikłań ¹⁰ . Częste występowanie otyłości w dorosłym wieku powoduje, że przynajmniej 1 na 3 przypadki cukrzycy typu 1 jest omyłkowo rozpoznawany jako cukrzyca typu 2, a przez to niewłaściwie leczony ⁹ .

U osób dorosłych częściej nakładają się cechy kliniczne i uwarunkowanie genetyczne zarówno cukrzycy typu 1, jak i typu 2. Część pacjentów na początku choroby wykazuje typowe cechy cukrzycy typu 2 i choroba jest skojarzona z otyłością oraz innymi cechami zespołu metabolicznego; ponadto stwierdza się u nich prawidłowe stężenie peptydu C, a jednocześnie obecność dodatnich przeciwciał anty-GAD. Zwykle są to osoby z wolno ujawniającą się cukrzycą typu 1. Z literatury wiadomo, że w wielu przypadkach współistnieją u nich geny charakterystyczne dla cukrzycy typu 1 (głównie klasy II układu HLA) oraz geny zaburzające wydzielanie insuliny (gen TCF7L2) ¹¹ . Takie osoby stwarzają wybitne problemy diagnostyczne i terapeutyczne, tym bardziej że w rodzinach występują wtedy przypadki zarówno cukrzycy typu 1, jak i 2.

Warto jednak zauważyć, że choć część osób z dodatnimi przeciwciałami ma prawidłowe stężenie peptydu C, to jednak biorąc pod uwagę ich masę ciała, wydzielanie insuliny (i peptydu C) jest niewystarczające do wyrównania stężeń glukozy. Osoby o takiej samej masie ciała z cukrzycą typu 2 mają stężenie peptydu C zwykle 2-4 razy wyższe (często powyżej normy) niż osoby z dodatnimi przeciwciałami anty-GAD. Współistniejąca z cukrzycą typu 1 insulinooporność powoduje, że niedobór insuliny ujawnia się na znacznie wcześniejszym etapie niż u osób szczupłych. Dlatego u osób dorosłych stężenie peptydu C w granicach normy (przy dodatnich przeciwciałach) nie przesądza o konieczności lub braku konieczności leczenia insuliną ani o możliwości lub nie okresowego bądź przejściowego leczenia lekami nieinsulinowymi w świeżo rozpoznanej cukrzycy ¹² .

Natomiast brak skuteczności terapii lekami nieinsulinowymi jest wskazaniem do pilnego wdrożenia insulinoterapii. Nie zawsze na początku musi to być intensywna insulinoterapia.

Rozpoznawanie cukrzycy typu 1 u osób dorosłych

U dorosłych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą i podejrzeniem cukrzycy typu 1 zaleca się w pierwszej kolejności oznaczenie przeciwciał anty-GAD (pozwala na wykrycie ok. 60-80% przypadków choroby) ¹³ . Jeżeli przeciwciała anty-GAD są ujemne, wskazane jest wykonanie oznaczeń kolejnych przeciwciał: IA-2 oraz ZnT8, co pozwala na wykrycie kolejnych 10-20% przypadków (w Polsce są to zwykle przeciwciała przeciw fosfatazie tyrozyny). Dodatni wynik wskazuje na rozpoznanie cukrzycy typu 1. Jednak u osób <35 r.ż. bez cech cukrzycy typu 2 lub cukrzycy monogenowej ujemny wynik przeciwciał nie powinien wykluczać cukrzycy typu 1. Nawet w 15% przypadków prawdziwej cukrzycy typu 1 przeciwciała są ujemne.

Jeżeli upłynęło ponad 3 lata od rozpoznania cukrzycy, to zgodnie z zaleceniami National Institute for Health and Care Excellence (NICE) powinno się oznaczać peptyd C. Według zaleceń NICE ¹³ peptyd C <0,2 nmol/l oznacza cukrzycę, między 0,2 a 0,6 – rozpoznanie jest niepewne, a przy wyniku >0,6 nmol/l można rozpoznać cukrzycę typu 2. Wydaje się jednak, że kryteria NICE są zbyt restrykcyjne. U osób z ujemnymi przeciwciałami anty-GAD, a dodatnimi przeciw fosfatazie tyrozyny zanik peptydu C postępuje zwykle powoli, a i tak nie udaje się wyrównać cukrzycy za pomocą leków doustnych. Zgodnie z zaleceniami ADA/EASD ¹⁴ , jeżeli wartości peptydu C są pośrednie, warto ponownie wykonać badanie po mniej więcej 5 latach, aby ostatecznie ustalić rozpoznanie.

Leczenie cukrzycy typu 1 u dorosłych

W konsensusie przedstawionym przez panel ekspertów w 2020 r. ¹⁵ zaleca się, aby rodzaj terapii zależał od stężenia peptydu C. Jeżeli wynosi ono <0,3 nmol/l, to konieczne jest leczenie insuliną, a jeżeli wartości są między 0,3 a 0,7 nmol/l – oznaczają szarą strefę i możliwość podjęcia próby leczenia zgodnie z algorytmem postępowania w cukrzycy typu 2 z uwzględnieniem obecności powikłań. W przypadku braku normalizacji glikemii wskazane jest pilne dołączenie insuliny do terapii. Przy stężeniu peptydu C >0,7 nmol/l należy zastosować lekko zmodyfikowany algorytm terapii ADA/EASD dla cukrzycy typu 2. Jednak u wszystkich pacjentów trzeba monitorować stężenie peptydu C i jeżeli się ono obniży, rozpocząć podawanie insuliny.

Zalecenia NICE są podobne, ale z bardziej restrykcyjnymi wartościami peptydu C (odpowiednio 0,2 i 0,7 nmol/l). W zaleceniach ADA/EASD ¹⁴ nie podano wartości peptydu C. Autorzy zaleceń uważają, że podstawą leczenia cukrzycy typu 1 jest insulina („The cornerstone of type 1 diabetes therapy is insulin replacement”). U tych, którzy rozpoczynają leczenie za pomocą insuliny, niezbędne jest pełne szkolenie, zaleca się też stosowanie systemów ciągłego monitorowania glikemii i pomp insulinowych, o ile to możliwe.

U pacjentów z wolno postępującą cukrzycą typu 1 i insulinoopornością może być niezbędne dołączenie do terapii leków zmniejszających insulinooporność (metformina, agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 [GLP-1 – glucagon-like peptide 1]). Chorzy z otyłością i insulinoopornością mogą przez pewien czas dobrze reagować na taką terapię ¹⁶ . Z doświadczenia wiemy, że często nie udaje się wyrównać u nich cukrzycy bez dołączenia do terapii leków zmniejszających insulinooporność. Obecnie nie ma dobrych wytycznych, jak leczyć pacjentów w początkowych fazach choroby, szczególnie tych z zespołem metabolicznym.

Praktyka kliniczna

Z naszego doświadczenia wynika, że jeżeli mamy do czynienia ze szczupłą osobą dorosłą i świeżo rozpoznaną cukrzycą, zawsze należy przeprowadzić różnicowanie. Warto pamiętać, że – wbrew intuicji – najpierw wzrasta stężenie glukozy na czczo i nie daje się go obniżyć rutynowo stosowanymi w cukrzycy lekami nieinsulinowymi. Gdy przeciwciała anty-GAD są żywo dodatnie, to nawet jeżeli peptyd C jest w dolnej granicy normy albo nieznacznie obniżony, u osoby szczupłej z cukrzycą typu 1 należy zastosować insulinę do wyrównania. U takich chorych można zalecić leczenie bazal plus: najpierw wdrożyć do leczenia insulinę bazalną w dawce stopniowo zwiększanej, tak aby uzyskać stężenia glukozy na czczo ok. 100 mg/dl, bez nocnych hipoglikemii, a następnie, w razie wzrostu glikemii poposiłkowych, dokładać doposiłkowe dawki insuliny do tych posiłków, po których glikemia wyzwala się spod kontroli. Zwykle w ciągu 1 roku konieczne jest przejście na wielokrotne wstrzyknięcia insuliny. Takie postępowanie pozwala utrzymać wyrównanie z wartościami HbA_1c <7% (często <6,5%), bez niewyrównania. Próba leczenia szczupłych pacjentów lekami nieinsulinowymi będzie wydłużała okres niewyrównania, ponieważ okaże się nieskuteczna.

Trudniejszy problem występuje u pacjentów z towarzyszącą insulinoopornością trafiających do szpitala z bardzo wysokimi stężeniami glukozy (i czasem kwasicą ketonową). U nich od razu wdrażane jest leczenie insuliną, a po wyrównaniu glikemii przeprowadza się diagnostykę. Nie ma jasnych wytycznych, co zrobić z pacjentem z przeciwciałami anty-GAD >2000 i peptydem C >2,0 ng/ml. Zwłaszcza u osób z otyłością leczenie samą insuliną nie zawsze prowadzi do normalizacji glikemii i często niezbędne jest dołączenie do terapii agonisty receptora GLP-1 ±metforminy albo bazy będącej połączeniem insuliny glargine z liksysenatydem ±metforminy.

Czy w przypadku takich pacjentów po wyrównaniu podejmować próbę odstawienia insuliny? Czy może pozostawić insulinę bazową, a dodatkowo podać leki obniżające masę ciała? Jak rozliczyć takie leczenie? Do tej pory rozpoznawaliśmy cukrzycę typu 1 albo typu 2, tymczasem ci pacjenci mają, zgodnie z nazewnictwem wprowadzonym przez pana profesora Jacka Sieradzkiego, „double diabetes” – podwójną cukrzycę, zarówno typu 1, jak i typu 2. Nie ma dwóch takich samych pacjentów, dlatego u chorych z cukrzycą typu 1 i ze współistniejącą otyłością/insulinoopornością konieczna jest indywidualizacja terapii: połączenie insuliny z lekami obniżającymi insulinooporność/otyłość.

Podsumowanie

Cukrzyca typu 1 może występować nawet u 22% u dorosłych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Różnicowanie jest niezbędne u osób szczupłych oraz tych, u których choroba ma ostry początek (kwasica ketonowa na początku choroby), z wysokim stężeniem glukozy na początku choroby, ze współistniejącymi chorobami autoimmunizacyjnymi lub chorobami autoimmunizacyjnymi w wywiadzie. Zalecenia terapii są niespójne. ADA/EASD rekomendują leczenie insuliną u wszystkich dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1, a zalecenia brytyjskie tylko u tych z niskim stężeniem peptydu C. Wydaje się, że leczenie insuliną (niekoniecznie intensywne, ale np. bazal plus) jest niezbędne u większości pacjentów, a u tych z otyłością/insulinoopornością do wyrównania konieczne będzie dołączenie leków nieinsulinowych, zmniejszających otyłość/insulinooporność. Można też stosować terapię skojarzoną w jednej formulacji o stałej proporcji substancji aktywnych (FRC – fixed ratio combination). W Polsce dostępne jest połączenie insuliny glargine U100 z liksysenatydem, ale to leczenie, podobnie jak leki zmniejszające insulinooporność, nie jest refundowane w cukrzycy typu 1.