Co znajdziesz w artykule?
  • Patofizjologia powikłań ciąży u kobiet z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych, a także zasady postępowania w przypadku zespołu antyfosfolipidowego
  • Omówienie związku między wrodzoną trombofilią a powikłaniami ciąży
  • Rola terapii przeciwzakrzepowej u kobiet z wrodzoną trombofilią i wywiadem utraty ciąży
Spis treści


Termin „poronienie” oznacza utratę ciąży przed uzyskaniem przez płód zdolności do życia poza organizmem matki. Według różnych organizacji i towarzystw naukowych poronienie jest definiowane jako utrata ciąży przed 20 lub 24 tygodniem ciąży 1 . Jest ono dość częstym zjawiskiem, albowiem szacuje się, że występuje w około 15% wszystkich rozpoznanych klinicznie ciąż. Poronienia nawracające są definiowane jako utrata ≥3 kolejnych ciąż 1, 2 . Częstość ich występowania szacuje się na 1% par

starających się o dziecko. Gdyby przyjąć zgodnie z wytycznymi niektórych towarzystw naukowych, że poronienia nawracające oznaczają utratę ≥2 kolejnych ciąż, to wówczas problem ten dotyczyłby 5% par starających się o dziecko.

Do większości utrat ciąży dochodzi w pierwszym trymestrze, najczęściej przed 10 tygodniem ciąży, i często wynika to z aneuploidii, czyli nieprawidłowej liczby chromosomów w komórkach płodu 2 . Inne uznane przyczyny nawrotowych utrat ciąży (RPL – recurrent pregnancy loss), zwłaszcza w drugim trymestrze, to wrodzone zaburzenia budowy macicy i niewydolność szyjki macicy 3 . Znaczenie zakażeń oraz zaburzeń immunologicznych i endokrynnych w patogenezie RPL nie zostało do końca wyjaśnione 1 . Wiadomo natomiast, że ryzyko kolejnego poronienia u kobiety, która przebyła już 3 poronienia w pierwszym trymestrze ciąży, zwiększa się wraz z wiekiem rozrodczym 1 .

Od ponad dwóch dekad wśród potencjalnych przyczyn RPL wymienia się zaburzenia krzepnięcia krwi, których istotą jest skłonność do tzw. nadkrzepliwości, a które określa się mianem trombofilii. Celem niniejszej pracy są odpowiedzi na 3 pytania:

  • Czy trombofilia może zwiększać ryzyko RPL?
  • Jeśli tak, to w jakim mechanizmie?
  • Jeżeli zachodzi związek przyczynowo-skutkowy między trombofilią a RPL, to jaka interwencja terapeutyczna byłaby wskazana?

Zespół antyfosfolipidowy

O tym, że zaburzenia krzepnięcia krwi mogą prowadzić do RPL, świadczy zespół antyfosfolipidowy (APS – antiphospholipid syndrome). Jest on chorobą autoimmunologiczną, w której przebiegu pojawiają się przeciwciała skierowane przeciwko kompleksom białkowo-fosfolipidowym (APA – antiphospholipid antibodies). Przeciwciałom tym przypisuje się właściwości prozakrzepowe. Najważniejszymi APA są: antykoagulant toczniowy (LA – lupus anticoagulant), przeciwciała antykardiolipinowe (aCL – anticardiolipin antibodies) oraz przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie I (aβ2GPI – anti-β2-glycoprotein I antibodies) 4 . W tabeli 1 przedstawiono kryteria diagnostyczne APS. Zespół ten jest klasycznym przykładem nabytej trombofilii.

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego*

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego*

Tylko współistnienie APA z ≥1 objawami klinicznymi wymienionymi w tabeli 1 upoważnia do rozpoznania APS. Niekiedy jedynym symptomem APS jest zakrzepica, innym razem są nim powikłania położnicze, a jeszcze innym – zarówno powikłania zakrzepowe, jak i położnicze. Szacuje się, że wczesne poronienia występują w 26-35% ciąż u kobiet z APS, natomiast związane z obecnością APA stan przedrzucawkowy, rzucawka, poród przedwczesny lub śmierć wewnątrzmaciczna – u 10-20% ciężarnych z APS 4 . Uważa się, że głównymi czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań położniczych u kobiet z APS są:

  • obecność LA
  • obecność więcej niż jednego APA (szczególnie wszystkich 3 APA)
  • obecność APA w klasie IgG (a nie IgM)
  • dodatni wywiad zakrzepowo-zatorowy
  • dodatni wywiad powikłań położniczych
  • współistniejące choroby autoimmunologiczne
  • niedobory składowych układu dopełniacza 5 .

Warto nadmienić, że u części osób obecność APA nie wiąże się z żadnymi objawami chorobowymi.

W 2019 roku opublikowano wytyczne postępowania w APS 6 . Eksperci European League Against Rheumatism (EULAR) zalecają w nich, aby kobiety w ciąży z wywiadem wyłącznie położniczego APS (bez wywiadu zakrzepowo-zatorowego) pod postacią ≥3 kolejnych poronień o niewyjaśnionej przyczynie przed 10 tygodniem ciąży lub ≥1 niewyjaśnionych epizodów obumarcia prawidłowo rozwijającego się płodu ≥10 tygodni ciąży otrzymywały kwas acetylosalicylowy w małej dawce (LDASA – low-dose acetylsalicylic acid; 75-100 mg dziennie) oraz heparynę (najlepiej) drobnocząsteczkową (LMWH – low-molecular-weight heparin) w dawce profilaktycznej. Z kolei u ciężarnych z wywiadem wyłącznie położniczego APS pod postacią ≥1 przedwczesnych porodów morfologicznie prawidłowego noworodka ≤34 tygodnia ciąży w związku z ryzykiem wystąpienia ciężkiego stanu przedrzucawkowego, rzucawki lub ciężkiej niewydolności łożyska zaleca się stosowanie LDASA lub LDASA i LMWH w dawce profilaktycznej. Autorzy wytycznych wskazują na zasadność rozpoczynania terapii LDASA przed zajściem w ciążę, z kolei LMWH powinna zostać dołączona w chwili potwierdzenia ciąży. Co bardzo ważne, LMWH powinno się stosować także przez 6 tygodni po urodzeniu dziecka, gdyż ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych (TE – thromboembolism) u matki jest największe w okresie połogu (tab. 2)

Tabela 2. Postępowanie terapeutyczne u kobiet w ciąży ze stwierdzonym położniczym zespołem antyfosfolipidowym

Tabela 2. Postępowanie terapeutyczne u kobiet w ciąży ze stwierdzonym położniczym zespołem antyfosfolipidowym

.

Eksperci EULAR poruszają także bardzo ważne zagadnienie opieki nad kobietami w ciąży z położniczym APS, które nie zdołały urodzić dziecka pomimo zastosowania LMWH w dawkach profilaktycznych i/lub LDASA. W takiej sytuacji można rozważyć zwiększenie dawki LMWH do dawki terapeutycznej lub dołączenie hydroksychlorochiny bądź małej dawki prednizolonu w pierwszym trymestrze albo – w szczególnych przypadkach – zastosowanie dożylnej immunoglobuliny (IVIG – intravenous immunoglobulin). Trzeba jednak wyraźnie zaznaczyć, że skuteczność tych opcji terapeutycznych jest w najlepszym razie wątpliwa 6 .

Kobiety w ciąży z APS i dodatnim wywiadem zakrzepowo-zatorowym wymagają najbardziej agresywnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wynika to zarówno z dużego zagrożenia nawrotu epizodu TE, jak i dużego ryzyka wystąpienia powikłań położniczych. W takiej sytuacji przez całą ciążę stosuje się LMWH w dawce terapeutycznej wraz z LDASA 6 . Warto w tym miejscu przypomnieć dwie kwestie:

  • leki z grupy antagonistów witaminy K (VKA – vitamin K antagonists) wykazują działanie teratogenne i dlatego z chwilą potwierdzenia ciąży u kobiety z APS, która otrzymuje VKA, należy je natychmiast odstawić i włączyć LMWH lub heparynę niefrakcjonowaną (UFH – unfractionated heparin)
  • VKA nie przechodzą do mleka matki i dlatego można je przyjmować w okresie karmienia.

Na zakończenie omawiania APS chciałbym, dość nietypowo, zatrzymać się przy patofizjologii tej choroby. Nietypowo, albowiem zwykle aspekty patofizjologiczne omawia się przed prezentacją zasad leczenia. Jednak w przypadku APS to obserwacje kliniczne w większym stopniu niż znajomość mechanizmów patofizjologicznych doprowadziły do sformułowania zasad postępowania terapeutycznego, którego podstawą jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych.

Głównym celem antygenowym APA jest β2GPI. To białko osocza, które w warunkach fizjologicznych ma duże powinowactwo do powierzchni fosfolipidowych błon komórkowych 5 . Znajdujące się na powierzchni komórek kompleksy APA i β2GPI zwiększają ekspresję molekuł adhezyjnych, takich jak E-selektyna i czynnik tkankowy (TF – tissue factor), zmniejszają zaś aktywność endogennych inhibitorów krzepnięcia, w tym inhibitora szlaku czynnika tkankowego (TFPI – tissue factor pathway inhibitor) i aktywnego białka C (APC – activated protein C), a także aktywują układ dopełniacza 7, 8, 9, 10 . Wszystkie te działania APA prowadzą do zwiększenia pogotowia zakrzepowego. W badaniach eksperymentalnych na myszach wykazano, że istotnym mediatorem wyżej opisanych oddziaływań jest aneksyna II – białko obecne także u ludzi 11 .

Inne prozakrzepowe mechanizmy działania APA to aktywacja płytek krwi oraz neutrofilów. Zaktywowane płytki krwi zwiększają ekspresję glikoproteiny IIb/IIIa, będącej receptorem dla fibrynogenu, natomiast aktywacja neutrofilów pobudza ekspresję TF oraz powoduje uwolnienie tzw. zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NET – neutrophil extracellular traps) i interleukiny 8, co może sprzyjać rozwojowi zakrzepicy 12, 13 . W przebiegu APS obserwuje się także zwiększenie uwalniania przez monocyty mikrocząsteczek prozakrzepowych 14 . Przeciwciała antyfosfolipidowe wykazują także zdolność do pobudzenia kompleksu mTOR (mechanistic target of rapamycin) na komórkach endotelium, co może prowadzić do rozwoju mikroangiopatii zależnej od APS 15 .

Przyczyny niepowodzeń położniczych w przebiegu APS upatruje się głównie w prozakrzepowych właściwościach APA. Potwierdzeniem słuszności tej koncepcji jest obserwowane zwiększenie częstości urodzeń u kobiet z dodatnim wywiadem położniczego APS po zastosowaniu leków przeciwzakrzepowych 1, 6 . Jednak poza działaniem prozakrzepowym APA mogą niekorzystnie wpływać na rozwój ciąży także w innych mechanizmach. Zwraca się przy tym uwagę na rolę, jaką odgrywają APA w zaburzeniach waskularyzacji łożyska, na które obok zakrzepicy składa się proces immunozapalny 16 . W tętnicach spiralnych kobiet z APS, które utraciły ciążę, wykrywa się obok zakrzepów m.in. przewężenia, pogrubienie wewnętrznej warstwy ściany naczyniowej (intimy) oraz martwicę włóknikową. Jednym z głównych mediatorów procesu zapalnego wyzwalanego przez APA jest czynnik martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor α) – prozapalna cytokina, która uczestniczy w szlakach sygnałowych limfocytów T i aktywuje układ dopełniacza 17 . W modelu eksperymentalnym wykazano, że w przeciwieństwie do myszy w ciąży z obecnym TNFα myszy w ciąży pozbawione TNFα nie są obciążone zwiększonym ryzykiem utraty ciąży w następstwie wstrzyknięcia APA 18 . Zdaniem niektórych ekspertów pozytywny wpływ LMWH i UFH na przebieg ciąży u kobiet z APS wynika nie z działania przeciwzakrzepowego heparyn, lecz z ich działania osłabiającego układ dopełniacza 1, 19 . W pewnym stopniu potwierdzeniem tej teorii było wykazanie, że o ile UFH i LMWH chronią myszy przed indukowaną przez APA utratą ciąży, o tyle dwa inne leki przeciwzakrzepowe – fondaparynuks i hirudyna, które są pozbawione działania osłabiającego układ dopełniacza, nie chronią myszy przed indukowaną przez APA utratą ciąży 19 . Jeśli procesy immunozapalne rzeczywiście odgrywają rolę w patogenezie niepowodzeń położniczych u kobiet z APS, to wspomniane wcześniej zalecenie ekspertów EULAR o rozważeniu zastosowania leków pozbawionych działania przeciwzakrzepowego, a wykazujących działanie immunomodulujące i przeciwzapalne, tj. prednizolonu, IVIG i hydroksychlorochiny, w najcięższych przypadkach położniczego APS nabiera głębszej wymowy 6 . Nie ulega jednak wątpliwości, że konieczne są dalsze badania na ten temat.

Warto wspomnieć o roli aneksyny V, znanej uprzednio jako antykoagulacyjne białko łożyskowe typu 1 i obdarzonej dużym potencjałem antykoagulacyjnym, w patofizjologii położniczego APS. Miejscem jej syntezy jest trofoblast 20 . Aneksyna V ma duże powinowactwo do powierzchni fosfolipidowych. Jej antykoagulacyjne działanie polega na wypieraniu z powierzchni ujemnie naładowanych fosfolipidów aktywnego czynnika krzepnięcia V, który jest niezbędny w procesie powstawania kompleksu protrombinazy. Skutkiem niedoboru aneksyny V na powierzchni trofoblastu jest nadmierne pobudzenie procesu krzepnięcia krwi. Niedobór aneksyny V na komórkach trofoblastu może być wywołany przez przeciwciała przeciwko aneksynie V, w tym APA 21 .

Wrodzona trombofilia a żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Termin „trombofilia” oznacza skłonność do zakrzepicy. Wrodzona trombofilia jest skutkiem defektu genetycznego jednego lub więcej białek uczestniczących w procesach hemostazy. Wrodzona trombofilia zwiększa ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE – venous thromboembolism), natomiast wydaje się nie mieć istotnego związku ze skłonnością do rozwoju tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (ATE – arterial thromboembolism), czyli np. udaru niedokrwiennego mózgu, zawału serca i zakrzepicy tętnic obwodowych.

Tabela 3. Defekty hemostazy powszechnie uznane za przyczyny wrodzonej trombofilii i częstość ich występowania w populacji ogólnej oraz ryzyko pierwszego epizodu i nawrotu VTE (dla porównania przedstawiono także dane dla APS)

Tabela 3. Defekty hemostazy powszechnie uznane za przyczyny wrodzonej trombofilii i częstość ich występowania w populacji ogólnej oraz ryzyko pierwszego epizodu i nawrotu VTE (dla porównania przedstawiono także dane dla APS)

W tabeli 3 przedstawiono krótką charakterystykę powszechnie akceptowanych (potwierdzonych wynikami badań naukowych) przyczyn wrodzonej trombofilii. Warto zwrócić uwagę, że poszczególne defekty są obarczone różnym ryzykiem wystąpienia zarówno pierwszego epizodu VTE, jak i nawrotu tej choroby. Należy także podkreślić, że wrodzona trombofilia nie jest jednostką chorobową i że jej wykrycie u osoby bez objawów nie oznacza potrzeby włączenia antykoagulacji. Wystarczy powiedzieć, że u 95% osób heterozygotycznych pod względem czynnika V Leiden (FVL – factor V Leiden) nie rozwija się VTE do 65 roku życia 22, 23, 24 . Można zatem skonstatować, że stan heterozygotyczny wobec FVL jest słabym czynnikiem ryzyka wystąpienia VTE. Z kolei u 50% nosicieli wrodzonego niedoboru endogennych inhibitorów krzepnięcia, czyli białka C (PC – protein C) lub białka S (PS – protein S) bądź antytrombiny (antithrombin, AT), VTE rozwija się przed 50 rokiem życia 22, 23, 24 – defekty te są traktowane jako silna trombofilia. Trzeba też podkreślić, że wykrycie wrodzonej trombofilii u osoby po epizodzie VTE nie stanowi automatycznie wskazania do bezterminowej antykoagulacji (odnosi się to zwłaszcza do heterozygot wobec FVL i mutacji G20210A genu protrombiny). Innymi słowy: decyzje terapeutyczne dotyczące leczenia i wtórnej profilaktyki przeciwzakrzepowej VTE u pacjentów z wrodzoną trombofilią muszą być podejmowane indywidualnie i na podstawie całokształtu obrazu klinicznego (np. współistnienie dodatkowych czynników ryzyka VTE), a nie tylko wykrytego defektu hemostazy.

Warto w tym miejscu dodać, że takie parametry hemostazy, jak: zwiększona aktywność czynników krzepnięcia VIII, IX i XI, zwiększone stężenie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI1 – plasminogen activator inhibitor 1) oraz polimorfizm 4G/5G promotora PAI1, nie są uznanymi przyczynami wrodzonej trombofilii, ponieważ dotychczas opublikowane wyniki badań nad tymi parametrami są niejednoznaczne 22 . Także polimorfizmy 677C→T oraz 1298A→C genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR – methylenetetrahydrofolate reductase) nie są zaliczane do wrodzonej trombofilii, albowiem z ich obecnością nie wiąże się zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu VTE 22 .

Wrodzona trombofilia a niepowodzenia położnicze

Zainteresowanie wrodzoną trombofilią jako potencjalną przyczyną niepowodzeń położniczych zwiększyło się w momencie, kiedy opisano położniczy APS. Sposób rozumowania był prosty: jeśli obdarzone właściwościami prozakrzepowymi APA mogą powodować RPL i inne powikłania ciąży, to inne defekty hemostazy, których skutkiem jest tzw. stan nadkrzepliwości, zapewne także mogą doprowadzić do niepowodzenia ciąży w mechanizmie zakrzepicy w krążeniu maciczno-łożyskowym. Gdyby hipoteza ta okazała się słuszna, wówczas w profilaktyce niepowodzeń położniczych u kobiet z wrodzoną trombofilią należałoby rozważyć stosowanie leków przeciwzakrzepowych, których skuteczność w leczeniu położniczego APS została udowodniona. Czy rzeczywiście tak jest?

Wydaje się mało prawdopodobne, by wrodzona trombofilia przyczyniała się do utraty ciąży w okresie preembrionalnym i embrionalnym, czyli do 10 tygodnia od zapłodnienia. Dopiero od momentu, kiedy łożysko przejmuje całkowicie funkcje pęcherzyka żółtkowego, a więc właśnie około 10 tygodnia ciąży, wrodzona trombofilia u matki może teoretycznie wyzwolić proces zakrzepowy w krążeniu maciczno-łożyskowym, który w konsekwencji mógłby spowodować utratę ciąży 1 . Prowadzono co prawda rozważania teoretyczne o możliwym negatywnym wpływie wrodzonej trombofilii na proces implantacji zarodka, ale wyniki badań klinicznych pokazały wręcz coś przeciwnego. Okazało się bowiem, że nosicielstwo czynnika V Leiden przyczynia się do zwiększenia szansy powodzenia implantacji zarodka w procedurze zapłodnienia in vitro (90% powodzeń wśród par z obecnym FVL vs 49% powodzeń wśród par z nieobecnym FVL; p = 0,018) oraz że nie wpływa na zwiększenie ryzyka poronienia w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami z nieobecnym FVL 25, 26 . Choć wyniki obu cytowanych badań nie upoważniają do sformułowania teorii o ochronnej roli FVL w rozwoju wczesnej ciąży, to jednak podważają opinię o negatywnym wpływie tej trombofilii na ciążę w jej początkowym okresie.

Bardzo ciekawe wyniki uzyskano w badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na myszach, w których oceniano rolę układu białka C w rozwoju wczesnej ciąży 27, 28 . Po pierwsze, wykazano, że układ białka C – na który składają się obok samego PC także PS i trombomodulina (TM – thrombomodulin) – wpływa korzystnie na rozwój i żywotność łożyska 27 . Po drugie, myszy z niedoborem TM ginęły we wczesnym okresie ciąży, a samą śmierć wiązano z aktywacją szlaku krzepnięcia krwi zależnego od czynnika tkankowego w krążeniu matczyno-płodowym 27 . Mediatorami tego procesu były fibryna oraz receptory aktywowane przez proteazy typu 2 i typu 4 (PAR – protease-activated receptors). Co ciekawe, heparyna i warfaryna opóźniały resorpcję płodu z niedoborem TM, ale nie powstrzymywały zaburzeń jego wzrostu. Autorzy tej pracy sugerowali, że aktywny czynnik krzepnięcia II, czyli trombina (centralny enzym kaskady krzepnięcia osocza), odgrywa kluczową rolę w przekazywaniu sygnałów komórkowych oraz przyczynia się do apoptozy i zaburzeń inwazji trofoblastu 27 . Cytowana praca należy do nielicznych, w których wskazano na możliwy patofizjologiczny związek między RPL a wrodzoną trombofilią.

Ponieważ krew w łożysku pochodzi z dwóch źródeł: od matki i płodu, wysunięto hipotezę, że także trombofilia u ojca i płodu może odgrywać rolę w występowaniu niepowodzeń położniczych. Na podstawie wyników badań klinicznych stwierdzono, że obecność trombofilii u ojca nie wpływa na zwiększenie częstości wczesnych i późnych utrat ciąży 29 . W badaniach na myszach wykazano, że genotyp płodu może wpływać na prozakrzepowe właściwości trofoblastu 30 . Jednak badania kliniczne u ludzi, które objęły 85 304 noworodki, nie potwierdziły obserwacji poczynionych w eksperymentach na zwierzętach – częstość występowania homozygot i podwójnych heterozygot wobec FVL oraz mutacji G20210A PT wśród noworodków była zgodna z przewidywaniami populacyjnymi, co świadczy o braku istotnego wpływu tych mutacji u dzieci na wzrost częstości występowania niepowodzeń położniczych 31 . Heparyna nie przechodzi przez łożysko, zatem nawet gdyby trombofilia u płodu miała wpływ na przebieg ciąży, zastosowanie tego leku nie miałoby uzasadnienia 1 .

W ciągu ostatnich 25 lat przeprowadzono wiele badań klinicznych, których celem było ustalenie związku między wrodzoną trombofilią a utratą ciąży. Od razu należy podkreślić, że wyniki tych badań są niespójne. W badaniu European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT) z 1996 roku wykazano niewielkie zwiększenie ryzyka utraty ciąży u kobiet z trombofilią w porównaniu z pacjentkami bez tej skłonności (iloraz szans [OR – odds ratio] 1,35; 95% przedział ufności [CI – confidence interval] 1,01-1,82) 32 . Jednak wzrost OR dotyczył głównie późnych utrat ciąży, a nie poronień, które w tym badaniu definiowano jako utrata ciąży przed 28 tygodniem 32 . Ze statystycznego punktu widzenia wyniki tego badania nie mogą być traktowane jako potwierdzenie związku wrodzonej trombofilii z niepowodzeniami położniczymi, albowiem przedziały ufności wyliczone dla poszczególnych rodzajów trombofilii (FVL, niedobory AT, PC, PS oraz defekty złożone) były szerokie i w dodatku w większości przypadków przekraczały graniczną wartość 1,0.

Systematyczny przegląd piśmiennictwa Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) na temat związku trombofilii z niepowodzeniami położniczymi objął 79 badań, z których 68 było badaniami retrospektywnymi, a jedynie 3 próbami klinicznymi z randomizacją 33 . Po ich przeanalizowaniu wskazano na potencjalny związek poszczególnych defektów hemostazy odpowiedzialnych za wrodzoną trombofilię z wczesną i późną utratą ciąży. Podobne wyniki uzyskali autorzy metaanalizy z 2003 roku obejmującej 31 badań, z których zaledwie 2 były prospektywnymi badaniami kohortowymi 34 . Eksperci podkreślają jednak konieczność zachowania ostrożności przy interpretowaniu wyników tych analiz, albowiem wartości OR i 95% CI dla związku poszczególnych rodzajów trombofilii z niepowodzeniami położniczymi są mało przekonujące 1 .

W 2014 roku opublikowano wyniki prospektywnego badania nad związkiem FVL i G20210A PT z powikłaniami ciąży, definiowanymi jako jej utrata lub zaburzenie rozwoju płodu bądź wystąpienie stanu przedrzucawkowego albo przedwczesnego odklejenia łożyska, w grupie 7343 kobiet 35 . U ciężarnych obciążonych FVL lub G20210A wyżej wymienione powikłania wystąpiły z taką samą częstością co w grupie kontrolnej składającej się z kobiet, u których nie stwierdzono żadnej z dwóch oznaczanych w tym badaniu mutacji prozakrzepowych.

W kolejnym badaniu z 2016 roku analizowano związek wybranych wrodzonych trombofilii z urodzeniem martwego dziecka ≥20 tygodnia ciąży 36 . Wykazano w nim zwiększone ryzyko zgonu dziecka jedynie u matek będących homozygotami wobec FVL. W przypadku innych badanych parametrów hemostazy, w tym stanu heterozygotycznego wobec FVL oraz G20210A PT, C677T i A1298C MTHFR oraz PAI1 4G/5G, takiego związku nie odnotowano. Trzeba w tym miejscu podkreślić, że stan homozygotyczny wobec FVL występuje niezwykle rzadko w populacji ogólnej, zatem szansa jego wykrycia jest bardzo mała.

Czy terapia przeciwkrzepliwa ma sens w prewencji niepowodzeń położniczych u kobiet z wrodzoną trombofilią?

W 2014 roku opublikowano wyniki otwartej wieloośrodkowej próby klinicznej z randomizacją, której celem była ocena przebiegu ciąży u blisko 300 kobiet z wrodzoną trombofilią i dodatnim wywiadem niepowodzeń położniczych lub istotnie zagrożonych wystąpieniem VTE 37 (tab. 4). Uczestniczki badania zostały losowo (randomizacja 1:1) przydzielone do ramienia dalteparyny (n = 146) lub do ramienia bez dalteparyny stanowiącego grupę kontrolną (n = 143). Dalteparyna była stosowana w dawce 5000 j.m. co 24 h do 20 tygodnia ciąży, a następnie 5000 j.m. co 12 h do ≥37 tygodnia ciąży. Pierwotnymi złożonymi punktami końcowymi były: ciężki lub wcześnie występujący stan przedrzucawkowy, mała urodzeniowa masa ciała (<10 percentyla), utrata ciąży i VTE u matki. Dalteparyna nie przyczyniła się do zmniejszenia częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego. Częstość występowania dużych krwawień nie różniła się istotnie statystycznie między ramionami badania, ale częstość małych krwawień była statystycznie istotnie większa w grupie leczonej dalteparyną. Autorzy badania podkreślili we wnioskach końcowych, że kobiety z trombofilią, które w poprzedniej ciąży przebyły nieciężki i późno występujący stan przedrzucawkowy lub urodziły dziecko o niewielkim niedoborze masy ciała (5-10 percentyl), nie powinny otrzymywać profilaktycznie LMWH w trakcie kolejnej ciąży. Dalszych badań wymaga natomiast wyjaśnienie roli, jaką odgrywa LMWH w redukcji ryzyka nawrotu ciężkiego stanu przedrzucawkowego, ciężkiego niedoboru urodzeniowej masy ciała noworodka (<5 percentyla) oraz przedwczesnego odklejenia łożyska u kobiet z wrodzoną trombofilią 37 .

Tabela 4. Zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu wybranym powikłaniom położniczym

Tabela 4. Zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu wybranym powikłaniom położniczym

W 2016 roku opublikowano wyniki metaanalizy, w której oceniono skuteczność LMWH w prewencji niepowodzeń położniczych u kobiet z wrodzoną trombofilią i dodatnim wywiadem późnej utraty ciąży (≥10 tygodnia) lub nawracających wczesnych (<10 tygodnia) utrat ciąży 38 . Włączono do niej 8 badań, którymi objęto 483 pacjentki z następującymi rodzajami trombofilii: FVL, G20210A PT, z niedoborem PC, PS lub AT, a do jednego badania dodatkowo włączono kobiety z polimorfizmami w genie MTHFR. W analizowanych badaniach stosowano 3 rodzaje LMWH: enoksaparynę, dalteparynę i nadroparynę, które podawano w dawkach profilaktycznych. W niektórych badaniach obok LMWH pacjentki otrzymywały także ASA w małych dawkach. Stosowanie LMWH w porównaniu z brakiem LMWH przyczyniło się do nieistotnego statystycznie zwiększenia częstości żywych urodzeń (ryzyko względne [RR – relative risk] 0,81; 95% CI 0,55-1,19; p = 0,28). Niestety z powodów metodologicznych, głównie różnic w kryteriach włączenia i definicji punktów końcowych, a także zbyt małej liczby pacjentek nie było możliwe przeprowadzenie analiz porównawczych w wybranych podgrupach kobiet, np. z 2 vs 3 poronieniami w wywiadzie 38 . Bazując na uzyskanych wynikach, autorzy tej metaanalizy przedstawili 3 zalecenia:

  • U kobiet z dodatnim wywiadem późnej utraty ciąży lub nawracających wczesnych utrat ciąży sugeruje się, aby nie przeprowadzać badań w kierunku wrodzonej trombofilii (zalecenie o słabej sile).
  • Nie ma wskazań do stosowania LMWH w celu prewencji nawracających utrat ciąży u kobiet z wrodzoną trombofilią i dodatnim wywiadem późnej (≥10 tygodnia) utraty ciąży (zalecenie dość silne).
  • Sugeruje się, żeby nie stosować LMWH w celu prewencji nawracających utrat ciąży u kobiet z wrodzoną trombofilią i dodatnim wywiadem nawracających wczesnych (<10 tygodnia) utrat ciąży (zalecenie o słabej sile).

W 2010 roku badacze holenderscy stwierdzili, że LMWH wraz z ASA bądź sam ASA nie przyczyniają się do wzrostu częstości żywych urodzeń u kobiet z nawracającymi poronieniami o niewyjaśnionej przyczynie (≥2 poronienia, prawidłowy kariotyp u kobiety i partnera, brak chorób macicy w badaniu ultrasonograficznym, wykluczony APS, prawidłowe stężenie homocysteiny na czczo oraz ujemny wywiad żylnej i tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak również niestosowanie z jakiegokolwiek powodu antykoagulantów w okresie ciąży i nieobecność chorób endokrynologicznych, w tym cukrzycy; tab. 4) 39 . Autorzy badania przeprowadzili dodatkową analizę w podgrupie kobiet z wrodzoną trombofilią (16% wszystkich włączonych do badania pacjentek) i podobnie jak w całej grupie badanej nie stwierdzili istotnego statystycznie związku między przyjmowaniem LMWH i/lub ASA a zwiększeniem szansy urodzenia żywego dziecka. Trzeba jednak zwrócić uwagę na fakt, że badanie to nie miało odpowiedniej siły statystycznej, by autorzy mogli przeprowadzić wiarygodną analizę w podgrupie kobiet z wrodzoną trombofilią.

W tym samym roku opublikowano wyniki randomizowanego badania klinicznego Scottish Pregnancy Intervention (SPIN) 40 . Objęło ono 294 kobiety z wywiadem ≥2 kolejnych utrat ciąży ≤24 tygodniem ciąży. U pacjentek wykluczono anatomiczne, endokrynne, chromosomalne i immunologiczne przyczyny niepowodzeń położniczych. W kolejnej ciąży 147 kobiet zostało objętych ścisłą obserwacją kliniczną, pozostałe zaś 147 kobiet nie tylko poddano ścisłej obserwacji klinicznej, lecz także zastosowano u nich enoksaparynę w dawce 40 mg dziennie i ASA w dawce 75 mg dziennie. Pierwotnym punktem końcowym była częstość utrat ciąży. Zanotowano go u 22% pacjentek leczonych enoksaparyną i ASA oraz u 20% kobiet objętych jedynie obserwacją (OR 0,91; 95% CI 0,52-1,59). Okazuje się zatem, że LMWH i ASA nie zmniejszyły częstości utrat ciąży.

Także na podstawie metaanalizy opublikowanej w 2016 roku nie wykazano istotnego wpływu LMWH na zmniejszenie częstości występowania niepowodzeń położniczych, definiowanych jako: wystąpienie wczesnego (<34 tygodnia ciąży) lub ciężkiego stanu przedrzucawkowego, mała urodzeniowa masa ciała dziecka (<5 percentyla), późna utrata ciąży (≥20 tygodnia ciąży), odklejenie łożyska skutkujące porodem 41 . Uwzględniono w niej 8 badań z lat 2000-2013, do których łącznie włączono 963 kobiety z obciążającym wywiadem położniczym w postaci: stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego odklejenia łożyska, małej urodzeniowej masy ciała dziecka (<10 percentyla), utraty ciąży >16 tygodnia lub utraty 2 ciąż >12 tygodnia. Wrodzona trombofilia lub APS stwierdzono u 403 spośród 963 kobiet (42%) objętych analizą. Wyniki w grupie trombofilii nie różniły się od wyników uzyskanych u pozostałych pacjentek z jednym wyjątkiem: otóż stosowanie LMWH u kobiet z wrodzoną lub nabytą trombofilią i dodatnim wywiadem niepowodzeń położniczych związanych z zaburzeniami czynności łożyska przynosiło korzyść w badaniach jednoośrodkowych, podczas gdy w badaniach wieloośrodkowych ten korzystny efekt zanikał 41 . Autorzy nie stwierdzili przy tym istotnych różnic w protokołach podawania LMWH w badaniach jednoośrodkowych w porównaniu z badaniami wieloośrodkowymi. Według autorów tej metaanalizy badania jednoośrodkowe są bardziej podatne na różne błędy metodologiczne i cechuje je niższa jakość od badań wieloośrodkowych 41 . Inny dobrze znany problem z badaniami jednoośrodkowymi polega na niepublikowaniu prac zakończonych negatywnym wynikiem, co wpływa na nadmierną reprezentację jednoośrodkowych prac z pozytywnym wynikiem w systematycznych przeglądach piśmiennictwa i metaanalizach.

Wnioski

Odpowiadając na pytanie postawione w tytule artykułu, należy stwierdzić, że obecnie brakuje silnych dowodów naukowych, które potwierdzałyby istotny statystycznie związek wrodzonej trombofilii ze skłonnością do występowania nawracających poronień i innych powikłań ciąży zależnych od zaburzeń czynności łożyska 42 . Wyniki badań klinicznych i metaanaliz wskazują, że heparyna i kwas acetylosalicylowy, stosowane w monoterapii bądź łącznie, nie przyczyniają się do zwiększenia częstości żywych urodzeń u kobiet z nawracającymi poronieniami o nieustalonej przyczynie, w tym u pacjentek z wrodzoną trombofilią. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy rutynowe poszukiwanie wrodzonej trombofilii u kobiet z dodatnim wywiadem nawracających poronień, które planują kolejną ciążę, nie ma więc uzasadnienia.

Dlaczego praktyka kliniczna jest niezgodna z powyższymi wnioskami? Prawdopodobnie w świadomości wielu lekarzy utrwaliły się wyniki prac opublikowanych 15-20 lat temu, w których wskazywano na istotny związek wrodzonej trombofilii z niepowodzeniami położniczymi. Niestety czytelnicy tych prac dość bezkrytycznie akceptowali sformułowania o „istotnym klinicznie związku wrodzonej trombofilii z utratami ciąży”, nie zwracając uwagi nie tylko na niedociągnięcia metodologiczne i małe liczebności badanych grup, lecz także na fakt, że „istotność statystyczna” była prawie zawsze wątpliwa (przedziały ufności bardzo szerokie i często zbliżone do wartości 1,0). W przeciwieństwie do starszych badań wyniki prób klinicznych i metaanaliz opublikowanych w ciągu ostatnich 10 lat wskazują na co najwyżej słaby związek wrodzonej trombofilii z wczesnymi i późnymi utratami ciąży, w tym z nawracającymi poronieniami.

Czy to oznacza, że temat „wrodzona trombofilia a niepowodzenia położnicze” jest już całkowicie zamknięty? Nie. Obecnie prowadzone jest prospektywne, otwarte badanie kliniczne z grupą kontrolną otrzymującą placebo – Anticoagulants for LIving FEtuses (ALIFE2). Jego celem jest ponownie uzyskanie odpowiedzi na pytanie o rolę LMWH i ASA w zwiększeniu szansy urodzenia żywego dziecka u kobiet z wywiadem niepowodzeń położniczych 43 . Ambicją autorów tego badania jest uniknięcie wszystkich błędów metodologicznych popełnionych w poprzednich badaniach nad tym zagadnieniem, a jednocześnie włączenie takiej liczby pacjentek, która gwarantowałaby odpowiednią moc statystyczną uzyskanych wyników. Badanie to zakłada m.in. analizę związku stosowania LMWH i ASA ze wzrostem liczby żywych urodzeń u kobiet z wrodzoną trombofilią i ściśle zdefiniowanymi niepowodzeniami położniczymi w poprzednich ciążach. Niestety tak ambitny plan wymaga czasu i zaangażowania kilkudziesięciu ośrodków badawczych na całym świecie. Dlatego wyników ALIFE2 możemy się spodziewać najwcześniej w 2022 roku 43 .

Na zakończenie chciałbym zwrócić uwagę na trzy zagadnienia:

  • Wrodzona trombofilia zwiększa ryzyko wystąpienia VTE w ciąży i z tego powodu w wybranych przypadkach stanowi wskazanie do zastosowania heparyny, najczęściej LMWH, rzadziej UFH (ASA nie stosuje się w prewencji VTE).
  • U zdrowej kobiety w fizjologicznej ciąży zawartość antygenu wolnego białka S i aktywność białka S mogą się zmniejszyć do bardzo małych wartości (około 20% normy), co jednak nie stanowi per se wskazania do włączenia leków przeciwkrzepliwych.
  • Wykrycie APS u kobiety z powikłaniami położniczymi wymienionymi w tabeli 1 stanowi wskazanie do zastosowania LMWH i ASA.
Abstract
Do recurrent miscarriages in patients with inherited thrombophilia require pharmacotherapy?

The term miscarriage is defined as the spontaneous loss of a fetus before it reaches viability. Recurrent miscarriage, defined as the loss of ≥3 consecutive pregnancies, occurs in approximately 1% of couples attempting to have children (≥2 pregnancy losses occur in about 5% of couples trying to conceive). The majority of pregnancy losses occur in the first trimester (mostly before 10 weeks’ gestation) and a significant proportion of them are due to chromosomal abnormalities of the embryos. Antiphospholipid antibody syndrome (APS), an acquired thrombophilic defect, is a well-established treatable cause of recurrent pregnancy loss (RPL). It has been demonstrated that the use of aspirin and low molecular weight heparin in women with APS significantly increases the live birth rate. As APS is a prothrombotic state, it has been suggested that also inherited prothrombotic defects might be linked to complications of pregnancy, including RPL. Particular interest of researchers has been focused on the two most common inherited thrombophilias, namely factor V Leiden and G20210A polymorphism in the prothrombin gene. The first part of this review is dedicated to obstetrical APS and includes a discussion on the pathophysiology of pregnancy complications in women with antiphospholipid antibodies, as well as principles of APS management. The following part is a critical review of the association between inherited thrombophilic defects and pregnancy complications as well as the potential role of antithrombotic therapy in women with inherited thrombophilia and a history of pregnancy loss.

Piśmiennictwo
  1. 1. Bennett SA, Bagot CN, Arya R. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link. Br J Haematol 2012;157(5):529-42
  2. 2. Branch DW, Gibson M, Silver RM. Clinical practice. Recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010;363(18):1740-7
  3. 3. Rai R. Immunological testing and interventions for reproductive failure. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Scientific Advisory Committee Paper 5. ECOG Press: London, 2008
  4. 4. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295-306
  5. 5. Garcia D, Erkan D. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2018;378(21):2010-21
  6. 6. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis 2019;78(10):1296-304
  7. 7. Liestøl S, Sandset PM, Jacobsen EM, et al. Decreased anticoagulant response to tissue factor pathway inhibitor type 1 in plasmas from patients with lupus anticoagulants. Br J Haematol 2007;136(1):131-7
  8. 8. Arachchillage DR, Efthymiou M, Mackie IJ, et al. Anti-protein C antibodies are associated with resistance to endogenous protein C activation and a severe thrombotic phenotype in antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2014;12(11):1801-19
  9. 9. Breen KA, Seed P, Parmar K, et al. Complement activation in patients with isolated antiphospholipid antibodies or primary antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 2012;107(3):423-9
  10. 10. Oku K, Amengual O, Hisada R, et al. Autoantibodies against a complement component 1 q subcomponent contribute to complement activation and recurrent thrombosis/pregnancy morbidity in anti-phospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2016;55(8):1403-11
  11. 11. Romay-Penabad Z, Montiel-Manzano MG, Shilagard T, et al. Annexin A2 is involved in antiphospholipid antibody-mediated pathogenic effects in vitro and in vivo. Blood 2009;114(14):3074-83
  12. 12. Proulle V, Furie RA, Merrill-Skoloff G, et al. Platelets are required for enhanced activation of the endothelium and fibrinogen in a mouse thrombosis model of APS. Blood 2014;124(4):611-22
  13. 13. Meng H, Yalavarthi S, Kanthi Y, et al. In vivo role of neutrophil extracellular traps in antiphospholipid antibody-mediated venous thrombosis. Arthritis Rheumatol 2017;69(3):655-67
  14. 14. López-Pedrera C, Buendía P, Cuadrado MJ, et al. Antiphospholipid antibodies from patients with the antiphospholipid syndrome induce monocyte tissue factor expression through the simultaneous activation of NF-kappaB/Rel proteins via the p38 mitogen-activated protein kinase pathway and of the MEK-1/ERK pathway. Arthritis Rheum 2006;54(1):301-11
  15. 15. Canaud G, Bienaimé F, Tabarin F, et al. Inhibition of the mTORC pathway in the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2014;371(4):303-12
  16. 16. Sebire NJ, Fox H, Backos M, et al. Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early pregnancy failure. Hum Reprod 2002;17(4):1067-71
  17. 17. Branch DW. What's new in obstetric antiphospholipid syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2019;2019(1):421-5
  18. 18. Berman J, Girardi G, Salmon JE. TNF-alpha is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss. J Immunol 2005;174(1):485-90
  19. 19. Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med 2004;10(11):1222-6
  20. 20. Rand JH, Wu XX, Andree HA, et al. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome – a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med 1997;337(3):154-60
  21. 21. Rand JH, Wu XX, Guller S, et al. Reduction of annexin-V (placental anticoagulant protein-I) on placental villi of women with antiphospholipid antibodies and recurrent spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol 1994;171(6):1566-72
  22. 22. Connors JM. Thrombophilia testing and venous thrombosis. N Engl J Med 2017;377(12):1177-87
  23. 23. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis 2016;41(1):154-64
  24. 24. Pruthi RK. Optimal utilization of thrombophilia testing. Int J Lab Hematol 2017;39(Suppl 1):104-10
  25. 25. Göpel W, Ludwig M, Junge AK, Kohlmann T, Diedrich K, Möller J. Selection pressure for the factor-V-Leiden mutation and embryo implantation. Lancet 2001;358(9289):1238-9
  26. 26. van Dunné FM, Doggen CJ, Heemskerk M, et al. Factor V Leiden mutation in relation to fecundity and miscarriage in women with venous thrombosis. Hum Reprod 2005;20(3): 802-6
  27. 27. Isermann B, Sood R, Pawlinski R, et al. The thrombomodulin-protein C system is essential for the maintenance of pregnancy. Nat Med 2003;9(3):331-7
  28. 28. Lay AJ, Liang Z, Rosen ED, et al. Mice with severe deficiency in protein C display prothrombotic and proinflammatory phenotypes and compromised maternal reproductive capabilities. J Clin Invest 2005;115(6):1552-61
  29. 29. Toth B, Vocke F, Rogenhofer N, et al. Paternal thrombophilic gene mutations are not associated with recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2008;60(4):325-32
  30. 30. Sood R, Zogg M, Westrick RJ, et al. Fetal gene defects precipitate platelet-mediated pregnancy failure in factor V Leiden mothers. J Experimental Med 2007;204(5):1049-56
  31. 31. Hundsdoerfer P, Vetter B, Stöver B, et al. Homozygous and double heterozygous Factor V Leiden and Factor II G20210A genotypes predispose infants to thromboembolism but are not associated with an increase of foetal loss. Thromb Haemost 2003;90(4):628-35
  32. 32. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996;348(9032):913-6
  33. 33. Robertson L, Wu O, Langhorne P, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006;132(2):171-96
  34. 34. Rey E, Kahn SR, David M, et al. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361(9361):901-8
  35. 35. Rodger MA, Walker MC, Smith GN, et al. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study. J Thromb Haemost 2014;12(4):469-78
  36. 36. Silver RM, Saade GR, Thorsten V, et al. Factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylene tetrahydrofolate reductase mutations and stillbirth: the Stillbirth Collaborative Research Network. Am J Obstet Gynecol 2016;215(4):468.e1-17
  37. 37. Rodger MA, Hague WM, Kingdom J, et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet 2014;384(9955):1673-83
  38. 38. Skeith L, Carrier M, Kaaja R, et al. A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood 2016;127(13): 1650-5
  39. 39. Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010;362(17):1586-96
  40. 40. Clark P, Walker ID, Langhorne P, et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010;115(21):4162-7
  41. 41. Rodger MA, Gris JC, de Vries JIP, et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet 2016;388(10060):2629-41
  42. 42. Duffett L, Rodger M. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: an update. Br J Haematol 2015;168(5):619-38
  43. 43. Hamulyák EN, de Jong PG, Scheres LJJ, et al. Progress of the ALIFE2 study: a dynamic road towards more evidence. Thromb Res 2020;190:39-44

Następny artykuł:

Stosowanie progestagenów w leczeniu nieprawidłowych krwawień z macicy u kobiet zagrożonych VTE

oc. dr hab. n. med. Jerzy Windyga
oc. dr hab. n. med. Jerzy Windyga
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych