Ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych

przyczyną ostrej niewydolności wątroby podczas ciąży, częstszą niż etiologia polekowa i zapalenie wątroby ⁵ . Mimo że pewne cechy kliniczne i laboratoryjne AFLP są podobne do innych internistycznych powikłań położniczych, takich jak zespół HELLP (akronim od słów: hemolysis – hemoliza, elevated liver enzymes – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, low platelets – mała liczba płytek krwi), swoiste cechy umożliwiają postawienie diagnozy AFLP. Leczenie tego poważnego stanu wymaga jego niezwłocznego rozpoznania, a także ścisłego nadzoru klinicznego po rozwiązaniu ciąży. W niniejszym artykule omówimy główne zasady postępowania klinicznego w przypadku AFLP oraz przedstawimy zalecenia ułatwiające opiekę nad kobietami z AFLP.

Patogeneza

Współczesne rozumienie AFLP ukształtowało się wraz z odkryciem w latach 60. XX wieku zespołu Reye’a u dzieci i wykazaniem, że za zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych w tym zespole odpowiadają niedobory enzymów mitochondrialnych ⁶ . Obecnie wiadomo, że dziedziczone w sposób autosomalny recesywny mutacje genów kodujących enzymy szlaku metabolizmu kwasów tłuszczowych są przyczyną zarówno obrazu klinicznego, jak i obrazu histologicznego, tj. mikropęcherzykowego nacieczenia tłuszczowego hepatocytów, które obserwuje się u kobiet z AFLP ⁷ . W prawidłowym przebiegu ciąży jednostka płodowo-łożyskowa metabolizuje wolne kwasy tłuszczowe na potrzeby wzrostu i rozwoju płodu. Enzymy łożyskowe rozkładają triglicerydy z wytworzeniem wolnych kwasów tłuszczowych, które są następnie transportowane do płodu. Jeżeli w jednostce płodowo-łożyskowej występują defekty szlaku utleniania kwasów tłuszczowych, produkty tych procesów – pośrednie metabolity kwasów tłuszczowych – gromadzą się i przechodzą do krążenia matczynego ⁸ . Te pośrednie metabolity i związane z nimi wolne rodniki tlenowe są wychwytywane przez wątrobę matki, wywołując mikropęcherzykowe nacieczenie tłuszczowe, aktywację procesów zapalnych, w końcu martwicę komórek wątroby ⁹ .

Mechanizm prowadzący do nagromadzenia się kwasów tłuszczowych i ich metabolitów w kompartmencie matczynym obejmuje dwa procesy. Po pierwsze, w jednostce płodowo-łożyskowej występuje homozygotyczna lub złożona heterozygotyczna mutacja będąca przyczyną defektu enzymatycznego. Po drugie, u heterozygotycznej matki zdolność utleniania kwasów tłuszczowych pod koniec ciąży jest zmniejszona, co uniemożliwia efektywne eliminowanie gromadzących się metabolitów kwasów tłuszczowych, które zostały przetransportowane z nieprawidłowo funkcjonującej jednostki płodowo-łożyskowej ^{7, 8, 9} .

Czynniki ryzyka

Najważniejszymi czynnikami ryzyka związanymi z AFLP są ciąże wielopłodowe, płód płci męskiej oraz wyżej wspomniane zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych u płodu ^{3, 4, 10} . Mimo że na ogół choroba ujawnia się w trzecim trymestrze, opisywano również przypadki, kiedy objawy wystąpiły w drugim trymestrze ¹¹ . Do innych czynników ryzyka należą: otyłość, współistniejące choroby metaboliczne, takie jak cukrzyca, oraz choroby wątroby, takie jak wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych ^{1, 4, 12} . Wprawdzie związek AFLP ze stanem przedrzucawkowym jest dobrze znany, ale nie jest jasne, czy ma on charakter bezpośredniej zależności przyczynowo-skutkowej. Ze względu na rzadkość występowania AFLP zasadnicze znaczenie ma czujność kliniczna w wykrywaniu objawów związanych z tym stanem u wszystkich pacjentek.

Obraz kliniczny i ocena

Przejawy AFLP mogą być bardzo różne: od minimalnych objawów klinicznych i nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych do jawnej niewydolności wątroby z encefalopatią. Typowe objawy AFLP, które zostały wymienione w tabeli 1, są również często obserwowane w innych stanach położniczych mogących imitować AFLP, takich jak zespół HELLP, przy zatruciu paracetamolem oraz w przypadku nasilenia tocznia rumieniowatego układowego ^{13, 14} . Nudności i wymioty pojawiające się po raz pierwszy w trzecim trymestrze ciąży jako jedne z tych cech klinicznych wiążą się często z AFLP i objaw ten zasługuje na dalszą diagnostykę. W celu ułatwienia oceny kobiet z podejrzeniem AFLP można posłużyć się algorytmem diagnostycznym przedstawionym na rycinie 1. Jeżeli po początkowym przeanalizowaniu wyników badań laboratoryjnych wciąż istnieje duże kliniczne podejrzenie AFLP, można przeprowadzić potwierdzające badania dodatkowe (ryc. 1). Testy te są łatwo dostępne w większości szpitali, a celem diagnostyki jest identyfikacja dysfunkcji wątroby i zaburzeń hematologicznych, które są charakterystycznymi cechami AFLP.

Tabela 1. Objawy ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych

Rycina 1. Protokół oceny w kierunku ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych^3,4,10

W celu interpretacji wyników badań laboratoryjnych wykorzystywanych do rozpoznawania AFLP zasadnicze znaczenie ma znajomość fizjologicznych zmian zachodzących w czasie ciąży oraz towarzyszących im zmian parametrów laboratoryjnych. Prawidłowe wartości wyników badań figurujące w dokumentacji medycznej to często wartości referencyjne uzyskane u mężczyzn i/lub kobiet niebędących w ciąży; mogą one być wartościami znacząco nieprawidłowymi u ciężarnych. Przykładowo zarówno stężenie cholesterolu w surowicy, jak i stężenie fibrynogenu w osoczu są istotnie zwiększone w trzecim trymestrze prawidłowej ciąży ¹⁵ . A zatem choć wartości tych parametrów laboratoryjnych w czasie ciąży mogą się mieścić w zakresie wartości referencyjnych, to w rzeczywistości mogą one wskazywać na istotne nieprawidłowości. Nieznajomość tych różnic może prowadzić do przeoczenia rozpoznania lub niewykrycia powikłania.

Tabela 2. Kryteria ze Swansea służące do rozpoznawania ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych*

Klasycznie do potwierdzenia AFLP wykorzystuje się kryteria ze Swansea (tab. 2) ¹⁶ . Aby można było rozpoznać AFLP, musi wystąpić 6 z wymienionych cech. Te kryteria zostały zweryfikowane i są efektywne, ale posługiwanie się nimi wymaga stosowania metod diagnostycznych, które mogą nie być łatwo dostępne we wszystkich ośrodkach. Co więcej, niektóre z tych oznaczeń wymagają szczególnej obróbki laboratoryjnej. Przykładowo na wynik oznaczenia amoniaku – substancji, której stężenie jest zwiększone u pacjentek z dysfunkcją wątroby – może wpływać transport próbki w lodzie. Mimo że kryteria ze Swansea obejmują pewne cechy stwierdzane w badaniu ultrasonograficznym, ich użyteczność jest ograniczona ^{1, 8, 17} . Obrazowanie może być jednak przydatne do oceny w kierunku innych częstych stanów położniczych imitujących AFLP, które wymienione zostały już wcześniej. I tak ocena ultrasonograficzna prawego górnego kwadrantu brzucha może pozwolić na rozpoznanie krwiaka w wątrobie w przypadku zespołu HELLP ^{14, 18} . W przeszłości w celu rozpoznania AFLP wykonywano biopsję wątroby, ale obecnie, biorąc pod uwagę problemy związane z tym badaniem u pacjentek z koagulopatią, u których występują inne cechy wskazujące na AFLP, ta metoda jest rzadko wykorzystywana.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych związane z AFLP wskazują na uszkodzenie wielonarządowe, w tym na zaburzenia funkcjonowania wątroby, nerek oraz hematologiczne. Dysfunkcja wątroby charakteryzuje się jej strukturalnym uszkodzeniem, manifestującym się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych, a także nieefektywną funkcją metaboliczną, o czym świadczy zmniejszenie wytwarzania cholesterolu i fibrynogenu ^{3, 13, 15} . Upośledzenie czynności nerek, wynikające zarówno z wewnątrznerkowych, jak i z przednerkowych czynników uszkadzających, objawia się wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy, często do wartości powyżej 1 mg/dl ¹³ . Nieprawidłowości hematologiczne odpowiadają często rozsianemu wykrzepianiu wewnątrznaczyniowemu, które charakteryzuje się: wydłużeniem czasów krzepnięcia, małopłytkowością, hipofibrynogenemią oraz zwiększeniem stężenia produktów rozpadu fibryny (dimeru D) w surowicy ^{19, 20} . Często występuje istotna hemoliza, na którą wskazują niedokrwistość oraz obecność erytrocytów jądrzastych ²⁰ .

Te cechy kliniczne i laboratoryjne mogą być przydatne w różnicowaniu AFLP z zespołem HELLP. Przykładowo u kobiet z AFLP częściej występują nudności, wymioty lub żółtaczka. Nadciśnienie stwierdza się i w jednej, i w drugiej sytuacji, ale tylko u 70% pacjentek z AFLP, natomiast prawie u wszystkich z zespołem HELLP ^{13, 21} . Ponadto AFLP wiąże się z istotnie większą dysfunkcją wątroby i nerek oraz koagulopatią, o czym świadczą mniejsze stężenia fibrynogenu (<300 mg/dl) i cholesterolu całkowitego (<150 mg/dl), większe stężenie bilirubiny (>1 mg/dl) oraz większa dysfunkcja nerek (stężenie kreatyniny >1 mg/dl) ¹³ .

Postępowanie

Postępowanie u pacjentki z AFLP opiera się na następujących zasadach:

1. Niezwłoczne rozpoznanie AFLP oraz ocena matki i płodu
2. Zaplanowanie leczenia objawowego, takiego jak odwracanie koagulopatii
3. Przygotowanie jak najwcześniejszego rozwiązania ciąży
4. Multidyscyplinarna opieka z udziałem anestezjologów, specjalistów intensywnej opieki, hepatologów i pediatrów ^{3, 18, 19, 22, 23} .

Biorąc pod uwagę patofizjologię tego stanu, jest zrozumiałe, że uszkodzenie wątroby będzie się utrzymywać do czasu porodu. Po rozwiązaniu ciąży poprawa stanu matki może być powolna – trwać kilka dni lub tygodni – i często konieczne jest zaawansowane leczenie objawowe. Każda kobieta z symptomami AFLP powinna trafić na oddział położniczy w szpitalu, w którym istnieje możliwość eskalacji działań terapeutycznych aż do wdrożenia leczenia w warunkach oddziału intensywnej opieki ²² .

Po przyjęciu pacjentki do szpitala należy równolegle podjąć różne działania terapeutyczne, począwszy od ścisłego monitorowania stanu matki i płodu. Na potrzeby resuscytacji matki zakłada się dwa wkłucia dożylne o dużej średnicy. U kobiet, u których bierze się pod uwagę rozpoznanie stanu przedrzucawkowego, rozpoczyna się dożylny wlew siarczanu magnezu, aby zapobiec rzucawce. Problem ten nie należy do rzadkości, gdyż współistniejący stan przedrzucawkowy obserwuje się u mniej więcej 70% kobiet z AFLP ^{4, 13} . W przypadku ciężkiego nadciśnienia stosuje się leki hipotensyjne i dąży do obniżenia ciśnienia poniżej 160/110 mmHg ¹⁸ . W celu stabilizacji stanu matki i przygotowania do rozwiązania ciąży konieczna jest konsultacja anestezjologiczna. Jeżeli u pacjentki stwierdza się encefalopatię lub zaburzenia świadomości, zasadnicze znaczenie ma zabezpieczenie drożności dróg oddechowych, co może wymagać intubacji dotchawiczej. U kobiet z utrzymującymi się nudnościami i wymiotami można również rozważyć wprowadzenie zgłębnika nosowo-żołądkowego oraz podawanie leków zobojętniających kwasy w celu zmniejszenia kwaśności treści żołądkowej. Zalecana jest również konsultacja zespołu pediatrycznego – wynika z dwóch przyczyn: możliwej potrzeby resuscytacji noworodka ze względu na stan zagrożenia jego życia oraz oceny zaburzeń metabolicznych u noworodka po porodzie ^{3, 9} .

Rozważania dotyczące rozwiązania ciąży

Mimo że rozwiązanie ciąży jest konieczne w celu definitywnego leczenia AFLP, samo rozpoznanie AFLP nie jest wskazaniem do cięcia cesarskiego. Biorąc pod uwagę skłonność do występowania ciężkiej koagulopatii u tych pacjentek, w rzeczywistości preferowanym sposobem rozwiązania ciąży jest poród przez pochwę. Jeżeli rozwiązuje się ciążę poprzez poród przez pochwę, należy unikać urazów pochwy, takich jak nacięcie krocza. Częstość wykonywania cięć cesarskich u kobiet z AFLP jest jednak dość duża (sięga nawet 67%), co wynika prawdopodobnie ze wskazań związanych ze stanem płodu ¹⁰ .

W przypadku rozwiązania ciąży przez cięcie cesarskie zasadnicze znaczenie mają leczenie koagulopatii i przygotowanie na wypadek wystąpienia masywnego krwawienia. Jeżeli pozwala na to stan płodu, zaburzenia krzepnięcia należy wyrównać, zanim podejmie się działania w kierunku rozwiązania ciąży ¹⁹ . Hipofibrynogenemię powinno się wyrównywać poprzez podawanie produktów zawierających fibrynogen, tj. świeżo mrożonego osocza lub krioprecypitatu, dążąc do uzyskania stężenia fibrynogenu wynoszącego co najmniej 150 mg/dl. Trzeba również wyrównywać małopłytkowość, podając masę płytkową w celu uzyskania liczby płytek powyżej 50 000/µl. Pomimo tych działań podejmowanych przed cięciem cesarskim ryzyko krwawienia śród- i pooperacyjnego pozostaje istotne. Zalecamy, aby nie wykonywać cięcia Pfannenstiela; preferowaną techniką jest pionowe cięcie skóry w linii pośrodkowej ciała. Takie podejście pozwala wykorzystać naturalne beznaczyniowe płaszczyzny chirurgiczne, a ponadto w razie potrzeby umożliwia chirurgiczną eksplorację górnej części jamy brzusznej. W kilku przypadkach wykryliśmy krwiaki na poziomie mięśnia prostego brzucha u pacjentek z AFLP z towarzyszącą koagulopatią, u których wykonano cięcie Pfannenstiela. W momencie zamykania jamy brzusznej można pozostawić dren, jeżeli rana chirurgiczna wciąż się sączy lub w jamie brzusznej obecny jest płyn, ale nie jest to nasza standardowa praktyka postępowania.

Analgezja i znieczulenie

Zaburzenia metaboliczne i hematologiczne wpływają również na decyzje dotyczące znieczulenia i analgezji ²³ . U kobiet z niewielkimi zaburzeniami krzepnięcia i niezbyt nasiloną małopłytkowością (liczba płytek >70 000/µl) wciąż możliwe jest znieczulenie neuroosiowe. Konieczna może być jednak ponowna ocena parametrów krzepnięcia i liczby płytek przed usunięciem cewnika z przestrzeni zewnątrzoponowej, ponieważ zaburzenia krzepnięcia i małopłytkowość mogą się dalej nasilać, a nie zmniejszać, jeszcze przez kilka dni po porodzie. W cięższych przypadkach konieczne może być znieczulenie ogólne z intubacją dotchawiczą w celu zabezpieczenia dróg oddechowych u kobiet z nasiloną koagulopatią wykluczającą znieczulenie regionalne, a także w sytuacji pogorszenia stanu płodu wymagającego cięcia cesarskiego w trybie nagłym.

Poprawa i powikłania po porodzie

Mimo że rozwiązanie ciąży jest definitywnym leczeniem AFLP, poprawa po porodzie może następować powoli i konieczne może być dalsze leczenie objawowe. Na oddziale intensywnej opieki lub oddziale położniczym muszą być prowadzone ścisły nadzór i leczenie objawowe. Należy dokonywać seryjnych oznaczeń parametrów hematologicznych oraz czynności wątroby i nerek co 6-12 godz. w ciągu pierwszych 1-2 dni. W tym okresie często występuje niedokrwistość, wynikająca z hemolizy lub krwawienia w okresie poporodowym, i nierzadko konieczne jest przetoczenie produktów krwiopochodnych. Ponadto u pacjentek z niewydolnością nerek leczonych siarczanem magnezu, by zapobiec drgawkom, należy monitorować jego stężenie w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania nadmiaru magnezu. Trzeba również kontrolować poziom glukozy we krwi poprzez wykonywanie pomiaru co godzinę. Jeżeli stężenie glukozy zmniejszy się poniżej 60 mg/dl, hipoglikemię leczy się wlewem 10% roztworu glukozy.

Stopniowej poprawy parametrów laboratoryjnych należy oczekiwać w ciągu tygodnia od rozwiązania ciąży. Funkcjonowanie wątroby zwykle zaczyna się poprawiać po 1-2 dniach od porodu. Aktywność aminotransferaz zmniejsza się liniowo do 100 j./l lub mniej, ale potem może pozostać nieco zwiększona przez kilka tygodni. Poprawę pod względem innych wskaźników dysfunkcji wątroby, w tym stężenia cholesterolu i bilirubiny, zaczyna się dostrzegać po 3-4 dniach. Zaburzenia hemostazy związane z upośledzeniem czynności syntetycznej wątroby lub z koagulopatią ze zużycia zmniejszają się w ciągu 4-6 dni po porodzie, o czym świadczą wzrost stężenia fibrynogenu oraz spadek stężenia dimeru D. Przebieg czasowy normalizacji aktywności aminotransferazy asparaginowej i stężenia fibrynogenu w surowicy przedstawiono na rycinie 2. Dla porównania normalizacja czynności nerek, mierzona stężeniem kreatyniny w surowicy, może potrwać 7-10 dni ^{3, 4, 13} .

Rycina 2. Seryjna ocena aktywności aminotransferazy asparaginowej i stężenia fibrynogenu w osoczu po rozwiązaniu ciąży

U niektórych pacjentek przebieg w okresie poporodowym jest bardziej powikłany. Zapalenie trzustki rozwija się nawet u 15% kobiet z AFLP ²⁴ . Leczy się je zachowawczo poprzez nawodnienie dożylne, stosowanie leków przeciwbólowych oraz odbarczenie żołądka za pomocą zgłębnika nosowo-żołądkowego. Może również wystąpić przejściowa moczówka prosta, a nadmierną diurezę w większości przypadków pozwala ograniczyć stosowanie desmopresyny ⁴ .

W rzadkich przypadkach nie dochodzi do oczekiwanej poprawy czynności wątroby i obserwuje się utrzymującą się niewydolność wątroby. Stan ten powinien być leczony przez hepatologów oraz specjalistów intensywnej opieki, konieczne może być również zastosowanie zaawansowanych metod, takich jak wymiana osocza lub pozaustrojowe podtrzymywanie czynności życiowych ^{2, 23, 25} . Pacjentki z nasiloną utrzymującą się niewydolnością wątroby z hipotensją i kwasicą mogą wymagać przeszczepienia wątroby. Potrzebę transplantacji stwierdza się typowo później w przebiegu choroby, po upływie dłuższego czasu od rozwiązania ciąży ^{2, 10} .

Matczyne i okołoporodowe wyniki leczenia

Postęp w rozpoznawaniu i leczeniu AFLP sprawił, że w ciągu ostatnich 20 lat nastąpiła istotna poprawa matczynych i okołoporodowych wyników leczenia. Śmiertelność matczyna, która w latach 80. XX wieku wynosiła aż 80-90%, zmniejszyła się obecnie do mniej niż 10% ²⁶ . Śmiertelność dzieci w okresie okołoporodowym jest wciąż znaczna i dotyczy mniej więcej 20% przypadków AFLP ^{2, 4} . W niedawno opublikowanym przeglądzie obejmującym ponad 350 kobiet z AFLP u wszystkich pacjentek, które przeżyły, nastąpiła pełna normalizacja czynności wątroby ⁴ . Mimo tej poprawy chorobowość pozostaje istotna. Duża częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek oraz konieczność przyjęcia na oddział intensywnej opieki i przetaczania produktów krwiopochodnych powodują, że w większości przypadków występuje ciężka chorobowość matczyna. Nawroty AFLP podczas kolejnych ciąż są rzadkie ¹⁴ , zwiększone ryzyko dotyczy kobiet będących heterozygotycznymi nosicielkami defektów enzymów uczestniczących w utlenianiu kwasów tłuszczowych. U kobiet z AFLP w wywiadzie należy więc rozważyć przesiewową ocenę w kierunku zaburzeń utleniania kwasów tłuszczowych.

Podsumowanie

Tabela 3. Postępowanie w ostrym stłuszczeniu wątroby ciężarnych – podsumowanie

Kiedy rozpozna się AFLP, zasadnicze znaczenie mają przygotowanie rozwiązania ciąży oraz zaplanowanie dalszego leczenia objawowego u kobiet w okresie poporodowym. Główne elementy postępowania u pacjentek z AFLP podsumowano w tabeli 3. Mimo że AFLP wiąże się z chorobowością i umieralnością matek oraz dzieci, podejście multidyscyplinarne może przynosić korzyści.