Znaczenie inozytoli i proporcji ich izomerów stosowanych w celu poprawy profilu metabolicznego i hormonalnego oraz płodności u kobiet

D-chiro-inozytol

Suplementacja inozytoli znajduje zastosowanie zwłaszcza w terapii zespołu policystycznych jajników (PCOS – polycystic ovary syndrome) ¹ . Wykazano, że inozytole u kobiet z PCOS wpływają na poprawę stanu metabolicznego i hormonalnego, a zarazem przywracają spontaniczną owulację. Również w procedurach wspomaganego rozrodu (ART – assisted reproductive technology) inozytol poprawiał skuteczność stymulacji jajników ² .

Obie izoformy inozytolu, tj. MIO i DCI, występujące fizjologicznie w osoczu w proporcji 40 : 1 zdolne są do przeciwdziałania skutkom insulinooporności, gdyż ich aktywność prawdopodobnie obejmuje różne mechanizmy biologiczne ³ . W jajnikach stosunek MIO do DCI wynosi 100 : 1, jednak w przypadku hiperinsulinemii u kobiet z PCOS ulega on znacznemu zmniejszeniu pod wpływem epimerazy stymulowanej przez insulinę (ryc. 2). Istniejące dowody wskazują, że zaburzenie regulacji androgenów wewnątrz jajników, prawdopodobnie spowodowane brakiem równowagi między MIO a DCI, może być główną przyczyną zatrzymania wzrostu pęcherzyków w PCOS ⁴ .

Rycina 2. Zależności między metabolizmem inozytoli a insuliny

Modulacja aktywności insuliny wpływa na szlaki steroidogenezy, prowadząc do zmniejszenia syntezy androgenów na poziomie zarówno jajników, jak i nadnerczy ³ . Suplementacja DCI w odpowiedniej proporcji z MIO pomaga w redukcji objawów związanych z hiperandrogenizmem: hirsutyzmu, trądziku i zaburzeń owulacji, dzięki czemu poprawia jakość życia pacjentek ⁵ .

Wpływ inozytoli na regulację układu hormonalnego

Inozytol jest głównie wbudowywany w błony komórkowe w postaci fosfatydylo-mio-inozytolu, będącego prekursorem trifosforanu inozytolu (Ins-1,4,5P3, InsP3), który działa jako wtórny przekaźnik regulujący aktywność kilku hormonów, takich jak: hormon folikulotropowy (FSH – follicle-stimulating hormone), hormon tyreotropowy (TSH – thyroid-stimulating hormone) i insulina ^{6, 7} . Chociaż pula wewnątrzkomórkowego inozytolu składa się głównie z MIO (>99%) w większości tkanek, odnotowano istotne różnice w stężeniach MIO i DCI – stereoizomeru obecnego w tkance tłuszczowej, mięśniowej i wątrobie. To zróżnicowanie w dystrybucji odzwierciedla odmienne funkcje, jakie oba izomery prawdopodobnie pełnią w tych tkankach. Ich proporcje są aktywnie utrzymywane, ponieważ MIO jest enzymatycznie przekształcany w DCI za pomocą zależnej od NAD/NADH epimerazy, zgodnie z zapotrzebowaniem tkankowym, a reakcja enzymatyczna jest stymulowana przez insulinę ⁸ .

Dysregulacja aktywności epimerazy wpływa na stosunek MIO do DCI i może zakłócać sygnalizację hormonów, takich jak insulina i FSH. Opublikowane wyniki badań wskazują na występowanie defektu dostępności i/lub wykorzystania MIO i/lub DCI w tkankach u kobiet z PCOS ⁸ . Prawdopodobnie przyczynia się to do insulinooporności charakterystycznej dla tego zespołu, gdyż dwa główne stereoizomery inozytolu pełnią odrębne funkcje w sygnalizacji insulinowej. DCI jest głównie zaangażowany w syntezę glikogenu (wątroba, tkanka tłuszczowa i mięśnie), podczas gdy MIO odpowiada za aktywację transporterów glukozy i jej wykorzystanie ^{8, 9} . Na poziomie jajników DCI jest odpowiedzialny za nadprodukcję testosteronu, podczas gdy MIO uczestniczy w sygnalizacji FSH ¹⁰ . Biorąc pod uwagę fakt, że aktywność epimerazy regulującej stosunek MIO do DCI jest zależna od insuliny, a jajniki nigdy nie stają się insulinooporne (w przeciwieństwie do mięśni i wątroby), zakłada się, że pacjentki z PCOS mogą wykazywać zwiększoną epimeryzację MIO do DCI w jajnikach. Prowadziłoby to do nadprodukcji DCI i niedoboru MIO ^{11, 12} .

Mio-inozytol i D-chiro-inozytol działają synergistycznie, poprawiając z wykorzystaniem różnych mechanizmów biochemicznych wrażliwość na insulinę. Pierwszy z nich (MIO) jest prekursorem inozytolu trifosforanu, który reguluje wewnątrzkomórkową sygnalizację szlaku insulinowego. Natomiast drugi (DCI) jest zaangażowany w przekształcanie glukozy w glikogen. Terapia łączona MIO i DCI prowadziła do znaczącego zmniejszenia stężenia insuliny na czczo w grupie badanej (p <0,05), która obejmowała kobiety z otyłością i ze zdiagnozowanym PCOS ¹³ . Wskaźnik HOMA (homeostasis model assessment) również uległ znacznemu zmniejszeniu zarówno po terapii łączonej MIO i DCI (p <0,05), jak i po zastosowaniu samego MIO ^{13, 14} . Poprawa insulinowrażliwości i tym samym metabolizmu glukozy może pośrednio wpływać na regulację poziomu hormonu luteinizującego (LH – luteinizing hormone). Wyniki badania dotyczącego terapii łączonej MIO oraz DCI potwierdziły znaczący spadek stężenia LH (mj.m./ml) w grupie badanej (p <0,05), co wskazuje na poprawę równowagi hormonalnej, tak istotnej dla kobiet z PCOS, u których poziom tego hormonu jest często podwyższony ¹³ . Suplementacja MIO wpłynęła również na poprawę stosunku LH do FSH oraz obniżenie stężenia prolaktyny ¹⁵ .

Wpływ inozytolu na regularność cyklu i możliwość przywrócenia owulacji

Prawidłowe cykle miesiączkowe są kluczowe dla zdrowia reprodukcyjnego i mogą zmniejszać ryzyko powikłań związanych z PCOS. Publikowane wyniki badań wskazują na korelację między jakością oocytów a stężeniem MIO w płynie pęcherzykowym zarówno w modelach in vitro, jak i w programach zapłodnienia pozaustrojowego (IVF – in vitro fertilization) ^{15, 16, 17} . MIO wpływa na redukcję stężenia insuliny w osoczu i prawdopodobnie zmniejsza jej negatywny wpływ na cytochrom P450, wydzielanie gonadotropin oraz produkcję androgenów. Przywrócenie normalnego wydzielania hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH – gonadotropin-releasing hormone) jest niezbędne dla regulacji cyklu jajnikowego i owulacji ¹⁵ .

Inozytolo-fosforany, szczególnie w szlakach fosfatydyloinozytolu, są kluczowe dla funkcji i interakcji procesów sygnałowych. Odgrywają istotną rolę w modulacji aktywności enzymów oraz kanałów jonowych w obrębie komórki. Interakcje między tymi szlakami zapewniają precyzyjny mechanizm regulacji, co pozwala na odpowiedni rozwój pęcherzyków jajnikowych oraz syntezę hormonów. Ostatecznie ta złożona sieć szlaków sygnalizacyjnych odgrywa bardzo ważną rolę w zdrowiu reprodukcyjnym, kontrolując istotne procesy zachodzące w jajnikach ² .

W kilku badaniach wykazano, że podawanie DCI wiązało się ze zmniejszeniem stężenia wolnego testosteronu i siarczanu dehydroepiandrostendionu (DHEAS) w surowicy uczestniczek oraz zwiększeniem stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG – sex hormone-binding globulin) ^{15, 18} . Ostatecznie owulacja i regularność cyklu miesiączkowego zostały przywrócone u 60-86% kobiet, które stosowały DCI, a odpowiedź LH na GnRH została znacząco znormalizowana ² .

Mio-inozytol i D-chiro-inozytol, regulując stężenia androgenów i estrogenów, poprawiają także jakość oocytów oraz zwiększają skuteczność procedur ART. Zauważano mniejsze zapotrzebowanie na gonadotropiny w stymulacji jajników u kobiet suplementujących MIO. Opublikowane wyniki badań wskazują również na wyższy wskaźnik implantacji zarodków podczas suplementacji MIO ¹⁹ .

Suplementacja MIO/DCI w stosunku 3,6 : 1

W badaniach klinicznych wykazano, że suplementacja MIO/DCI w specyficznym stosunku wynoszącym 3,6 : 1 w połączeniu z dostarczaniem antyoksydantów, witamin i minerałów może przyczynić się do poprawy wyników reprodukcyjnych u kobiet poddawanych procedurze IVF. W serii przypadków klinicznych u kobiet z historią niepowodzeń ART, które suplementowały MIO/DCI przez 1-3 miesiące przed IVF, zaobserwowano znaczną poprawę w zakresie jakości oocytów i zarodków ²⁰ .

Zarówno MIO, jak i DCI stymulują pobieranie glukozy poprzez translokację transportera glukozy typu 4 (GLUT4 – glucose transporter type 4) do błony komórkowej. W normalnych warunkach wiązanie insuliny z receptorem błonowym uruchamia szlak sygnalizacyjny, przekształcając MIO w DCI za pomocą działania epimerazy. Następnie DCI uczestniczy we wchłanianiu oraz magazynowaniu glukozy, co obniża jej stężenie w przestrzeni zewnątrzkomórkowej i utrzymuje ogólną wrażliwość na insulinę. Na poziomie jajników zrównoważona konwersja MIO do DCI wspiera normalne funkcjonowanie oocytów, zapewniając odpowiednie, wspomniane już, wchłanianie glukozy oraz funkcje komórkowe. Jajnik jest narządem o dużym zapotrzebowaniu na glukozę. MIO jest w jajniku dominującym inozytolem, ułatwia wnikanie glukozy do komórek. Tkanki o wysokiej aktywności metabolicznej, takie jak mózg, serce czy jajniki, mają tendencję do wyższych stężeń MIO. Ponieważ jajnik nie odgrywa roli w magazynowaniu energii (główna funkcja DCI uczestniczącego w syntezie glikogenu), DCI nie występuje tam tak powszechnie ^{19, 20} .

Kobiety z insulinoopornością (na poziomie ogólnoustrojowym) prezentują niskie stężenia DCI. Można to wyjaśnić tym, że w miarę zmniejszania się wrażliwości na insulinę również kaskada sygnalizacyjna jest osłabiana. Insulinooporność upośledza aktywację enzymu epimerazy, co utrudnia konwersję MIO do DCI. Przy niższych dostępnych stężeniach DCI synteza glikogenu jest zmniejszona, co zwiększa ogólne stężenie glukozy we krwi. Taki stan występuje w większości narządów ciała; dowiedziono, że jajniki są jedynym narządem, który nie wykazuje oporności na insulinę – stan ten opisywany jest jako paradoks jajnikowy ^{8, 11, 20} . Podczas gdy większość tkanek w organizmie wykazuje zmniejszoną wrażliwość na insulinę, komórki tekaluteinowe pozostają nadwrażliwe na insulinę, kompensacyjna hiperinsulinemia nadmiernie stymuluje aktywność epimerazy jajnikowej, powodując nadmiar DCI w tym narządzie kosztem MIO. W konsekwencji wzrost stężenia DCI indukuje syntezę androgenów, a niedobór MIO pogarsza sygnalizację FSH i jakość oocytów. Wewnątrzkomórkowy DCI stymuluje syntetazę glikogenu, co zwiększa jego magazynowanie i zmniejsza ogólnoustrojową hiperglikemię oraz hiperinsulinemię ^{9, 20} .

Suplementacja MIO i DCI w odpowiednim stosunku może poprawić wrażliwość na insulinę poprzez przywrócenie sygnalizacji epimerazy, co z kolei może prowadzić do konwersji MIO do DCI, a tym samym do normalizacji stężenia DCI na poziomie ogólnoustrojowym. Jeśli homeostatyczna regulacja metaboliczna zostanie przywrócona na poziomie ogólnoustrojowym, można oczekiwać, że receptor insulinowy w tkance jajnikowej nie będzie już nadmiernie stymulowany, co znormalizuje jego aktywność i paradoksalnie doprowadzi do zmniejszenia stężenia DCI w jajniku ²⁰ .

W badaniu przeprowadzonym przez Mendozę i wsp. porównano najczęściej stosowaną proporcję MIO do DCI 40 : 1 z kombinacją zawierającą wyższą dawkę DCI – stosunek 3,6 : 1 ²¹ . Do określenia dawki wykorzystano wyniki opublikowane przez Isabellę i Raffone, które sugerowały, że wysoka dawka DCI może wpływać na jakość oocytów ²² .

Rycina 3. Porównanie wpływu dwóch kombinacji mio-inozytolu i D-chiro-inozytolu u kobiet z PCOS poddających się zabiegowi ICSI – na podstawie badania Mendozy i wsp.²¹

W wyniku analizy zdecydowano się na użycie DCI w dawce dobowej 300 mg, co odpowiada dziennej konwersji MIO do DCI u zdrowej osoby. Badanie Mendozy i wsp. dostarczyło informacji dotyczących przewagi stosowania wyższych dawek DCI w grupie badanej, która otrzymywała 550 mg MIO i 150 mg DCI 2 razy dziennie (stosunek 3,6 : 1). W grupie tej odnotowano znacznie wyższe wskaźniki ciąż (65,5% vs 25,9%) i żywych urodzeń (55,2% vs 14,8%) w porównaniu z uzyskanymi w grupie kontrolnej, która otrzymywała 550 mg MIO i 13,8 mg DCI 2 razy dziennie (stosunek 40 : 1). W grupie badanej obserwowano też mniejsze ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome). Dodatkowo nastąpiła poprawa wskaźników metabolicznych – wysokie dawki DCI w połączeniu z MIO zmniejszały stężenie testosteronu i wartość wskaźnika HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance) ²¹ (ryc. 3).

W kolejnym badaniu wykazano również,

Rycina 4. Porównanie wpływu dwóch kombinacji mio-inozytolu i D-chiro-inozytolu w różnych proporcjach (3,6 : 1 vs 40 : 1) na jakość oocytów²⁴

że wysokie dawki DCI w połączeniu z MIO znacząco poprawiły jakość cytoplazmy oocytów pobranych od kobiet z PCOS poddawanych procedurze docytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemnika (ICSI – intracytoplasmic sperm injection). Może mieć to znaczenie w zakresie wczesnej implantacji oraz rozwoju zarodków, konieczne jest jednak prowadzenie dalszych badań. Korzyści z działania DCI dla jakości oocytów mogą wynikać z jego wpływu na sam oocyt lub skład płynu pęcherzykowego. Jakość oocytów jest kształtowana nie tylko na poziomie genomowym, lecz także przez mikrośrodowisko pęcherzykowe, które wpływa na ich dojrzałość i jakość cytoplazmatyczną. DCI, jako substrat kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K – phosphatidylinositol 3-kinase), może odgrywać rolę w aktywacji oocytów oraz w przeżyciu i aktywności komórek ziarnistych ²³ (ryc. 4).

Stosowanie odpowiednich proporcji MIO do DCI poprawia jakość oocytów poprzez obniżenie stężenia testosteronu i zwiększenie wrażliwości na insulinę, natomiast kombinacja MIO/DCI z wysokimi dawkami DCI może wpływać również na jakość cytoplazmy oocytów. Podsumowując, wyniki badań podkreślają potencjalne korzyści wynikające z suplementacji DCI u kobiet z PCOS, szczególnie u pacjentek przygotowujących się do procedury zapłodnienia pozaustrojowego.

Podsumowanie

1. Inozytole w sposób istotny wpływają na poprawę stanu metabolicznego i hormonalnego u kobiet. Zalety suplementacji inozytoli:
   • poprawa insulinowrażliwości
   • regulacja cyklu miesiączkowego
   • korzystny wpływ na występowanie owulacji
   • poprawa jakości oocytów.
2. Istotne jest ogólnoustrojowe synergistyczne działanie izomerów: MIO i DCI.
3. Zachwianie proporcji obu izomerów przyczynia się do nasilenia zaburzeń metabolicznych i hormonalnych na poziomie ogólnoustrojowym i jajnikowym – szczególnie u kobiet z insulinoopornością.
4. Suplementacja inozytoli MIO/DCI w proporcji 3,6 : 1 może poprawiać płodność kobiet i znajdować zastosowanie na etapie planowania ciąży.

Artykuł z grantu edukacyjnego firmy Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.