Korzystny profil ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących antykoncepcję z naturalnymi estrogenami

zakrzepowo-zatorowej (VTE – venous thromboembolism)/zakrzepicy tętniczej (AT – arterial thrombosis) modyfikują liczne czynniki endo- i egzogenne, takie jak np. genetyczne u pacjentek z trombofilią z czynnikiem V typu Leiden (szacowane ryzyko podstawowe jest 4-8 razy wyższe, a u kobiet dodatkowo stosujących dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne [DTA] wzrasta 28-35-krotnie), leczenie chirurgicznie (podstawowe ryzyko jest 2-5-krotnie wyższe, a w połączeniu ze stosowaniem DTA 5-12,5 razy wyższe), częste długie podróże, zwłaszcza samolotem (podstawowe ryzyko jest 2-4 razy wyższe, a u kobiet stosujących DTA 14-20-krotnie wyższe), otyłość (podstawowe ryzyko jest 1,7-2,4 razy wyższe, a w połączeniu z przyjmowaniem DTA 10-24 razy wyższe) czy uzależnienie od nikotyny (podstawowe ryzyko 1,4-3,3 razy wyższe, a w przypadku stosowania DTA wzrasta 8,8-krotnie). Paradoksalnie złożona antykoncepcja hormonalna, zapobiegając niepożądanej ciąży, zmniejsza zagrożenie powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi w jej przebiegu lub w okresie połogu ^{4, 5} .

Epizody mikrozakrzepicy/zakrzepicy objawowej lub zatorowości najczęściej dotyczą naczyń kończyn dolnych, zatok żylnych w ośrodkowym układzie nerwowym, rzadko płuc, krezki jelita czy siatkówki ⁵ .

Pierwszy opis powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiety stosującej złożoną antykoncepcję hormonalną z wysoką dawką estrogenów (Enovid) opublikowano w listopadzie 1961 roku, po 4 latach od zatwierdzenia tej metody regulacji poczęć przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA), po 18 miesiącach sprzedaży leku, który do czasu publikacji doniesienia zastosowało około 1 mln użytkowniczek. Do końca 1962 roku firma Searle otrzymała zgłoszenia o 132 przypadkach istotnych działań niepożądanych metody (VTE/AT), z których 8 zakończyło się zgonem prawdopodobnie związanym z leczeniem hormonalnym ⁵ .

Ryzyko wystąpienia fatalnego powikłania zakrzepowo-zatorowego u zdrowej kobiety stosującej złożoną antykoncepcję hormonalną przez miesiąc wynosi 1 : 1 mln. Jest ono porównywalne z ryzykiem: zgonu po wypaleniu 6 papierosów w ciągu 5 godz., śmiertelnego wypadku w trakcie codziennej godzinnej jazdy samochodem czy podczas 60-sekundowego przejazdu motocyklem, zgonu po 90 s wspinaczki wysokogórskiej czy w ciągu 300 s w dniu świętowania swoich 65 urodzin ⁶ .

Syntetyczne estrogeny modyfikują aktywność układu krzepnięcia (efekt zależny od dawki) w kierunku stanu prozakrzepowego/prozatorowego (zwiększona biosynteza czynników I, II, VII, VIII, X oraz fibrynogenu, hamowanie aktywności inhibitorów krzepnięcia: białka S, białka C, tkankowego aktywatora plazminogenu, antyplazminy, zwiększenie oporności na aktywowane białko C, np. w mutacji czynnika V Leiden). Po zakończeniu leczenia hormonalnego normalizacja parametrów układu krzepnięcia jest rozłożona w trudnym do zdefiniowania czasie ^{3, 7, 8, 9} .

Preparaty zawierające w swoim składzie gestageny III generacji w porównaniu z kompozycjami z niektórymi progestagenami II generacji mogą zwiększać iloraz szans wystąpienia epizodu VTE/AT, jakkolwiek dane wskazujące na taki efekt są kontrowersyjne lub sprzeczne i najczęściej obarczone tzw. błędem doboru próby (bias in research) autorów publikacji. Błąd systemowy zniekształca wynik końcowy badania, prowadząc niezamierzenie/celowo do wygodnych dla autorów wniosków poprzez faworyzowanie wyników niektórych publikacji lub punktów widzenia na każdym etapie badania: podczas jego projektowania, gromadzenia oraz analizy danych lub raportowania wyników. Zrozumienie i minimalizowanie stronniczości w badaniach mają kluczowe znaczenie dla zapewnienia wiarygodności i rzetelności ich wyników ¹⁰ .

W bazie danych dotyczących epizodów tromboembolii prowadzonej w ramach FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) (n = 25 080 przypadków) odnotowano powikłania zakrzepowo-zatorowe u kobiet stosujących złożoną antykoncepcję hormonalną zarówno z drospirenonem, jak i z lewonorgestrelem czy dezogestrelem zazwyczaj pod koniec pierwszego roku terapii (VTE średnio 258 dni/AT średnio 344 dni). Należy pamiętać, że formulacje z tymi gestagenami dominują na rynku amerykańskim ¹¹ .

Schink i wsp. ¹² przeprowadzili analizę kohorty 677 331 niemieckich dziewcząt w wieku 10-19 lat, które stosowały złożoną antykoncepcję hormonalną w latach 2005-2017. Po roku od zakończenia leczenia antykoncepcyjnego VTE zdiagnozowano u 1166 kobiet z grupy badanej (grupa kontrolna: n = 11 660). W porównaniu z kompozycjami opartymi na niskich dawkach estrogenu i lewonorgestrelu ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych dla środków antykoncepcyjnych zawierających dienogest (skorygowany iloraz szans [aOR – adjusted odds ratio] 2,23), octan cyproteronu (aOR 2,15), octan chlormadinonu (aOR 2,06), dezogestrel (aOR 1,93) było dwukrotnie wyższe. Najwyższy odsetek epizodów VTE odnotowano dla formulacji z gestodenem (aOR 5,05). Wśród pacjentek stosujących preparaty z drospirenonem ryzyko tromboembolii było najniższe (aOR 1,89) i zbliżone do zaobserwowanego u kobiet stosujących norgestimat (aOR 1,90) oraz nomegestrol (aOR 1,41). Ryzyko zakrzepicy ocenia się jako wysokie, gdy iloraz szans wynosi ≥10, jako umiarkowane, gdy OR mieści się w przedziale 2-9, natomiast jako niskie, gdy wartość OR nie przekracza 2 ¹² .

Złożona antykoncepcja oparta na naturalnych estrogenach zmniejsza ryzyko VTE o 33% (OR 0,67) w porównaniu z preparatami zawierającymi w składzie etynyloestradiol. Analiza stratyfikująca iloraz ryzyka dla antykoncepcyjnych kompozycji opartych na lewonorgestrelu i estradiolu poprawia ten wynik o 18% – hipotetyczne ryzyko VTE można zmniejszyć nawet o ponad połowę (do 49%) ¹³ .

Wyniki analizy Didembourg i wsp. ¹⁴ potwierdzają istotnie niższe ryzyko wystąpienia epizodu VTE u kobiet stosujących złożoną antykoncepcję hormonalną opartą na naturalnych estrogenach w porównaniu z formulacją z identycznym progestagenem i syntetycznym estrogenem. Dla estetrolu z drospirenonem odnotowano najniższy wskaźnik zgłoszeń zakrzepicy żylnej/innych działań niepożądanych (0,12), podobny do wykazanego dla tabletek zawierających wyłącznie progestagen, dwukrotnie niższy niż dla kompozycji uznawanej za złoty standard bezpieczeństwa ryzyka tromboembolii, czyli lewonorgestrelu z niską dawką etynyloestradiolu (0,25). Dla etynyloestradiolu z drospirenonem wskaźnik proporcjonalności zgłoszeń był najwyższy (2,25), co wskazuje na 9-krotnie wyższy odsetek raportowanych działań niepożądanych w grupie pacjentek przyjmujących ten preparat. Badanie Didembourg i wsp. bezspornie potwierdza bezpieczniejszy profil zakrzepowy nowoczesnych złożonych tabletek antykoncepcyjnych na bazie naturalnych estrogenów, w szczególności estetrolu, w porównaniu z DTA z etynyloestradiolem ¹⁴ .

Główną zaletą niniejszego badania jest szczegółowa analiza szerokiego portfolio dostępnych na rynku złożonych preparatów antykoncepcyjnych pod kątem ryzyka tromboembolii. Ocena różnych scenariuszy na etapie projektu badania oraz obiektywny dobór publikacji do niniejszej analizy potwierdzają solidność i wiarygodność uzyskanych rezultatów.

Do głównych ograniczeń analizy należą niedoszacowanie częstości zgłoszeń działań niepożądanych, zwłaszcza tych uznawanych za mało istotne, oraz potencjalna tendencyjność w zgłaszaniu objawów budzących niepokój. W przypadku nowych preparatów może występować nadreprezentacja takich zgłoszeń z powodu ich ograniczonego stosowania, natomiast w odniesieniu do starszych formulacji – niedostateczne raportowanie wynikające z postrzegania tych objawów jako błahych. Analiza wrażliwości wykazuje, że wnioski końcowe nie ulegają zmianie nawet po zwiększeniu liczby zgłoszeń zdarzeń niepożądanych innych niż VTE o 60%. Zgodność rezultatów badania z innymi dowodami naukowymi, takimi jak badania biologiczne, kliniczne, epidemiologiczne czy inne już wcześniej opublikowane metaanalizy, jest spójna ze zdaniem autorów, że antykoncepcja oparta na naturalnych estrogenach wydaje się bezpieczniejszą opcją niż preparaty z syntetycznymi estrogenami pod kątem ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, szczególnie w połączeniu z gestagenami III generacji. Stanowi to mocne uzasadnienie dla nowych wytycznych w zakresie rekomendowania preskrypcji złożonej antykoncepcji hormonalnej opartej na naturalnych estrogenach.

Niemniej pacjentki stosujące preparaty etynyloestradiolu z gestagenami III generacji (np. drospirenonem) lub z octanem cyproteronu, które czują się komfortowo w przebiegu takiej terapii, u których nie identyfikuje się nowych czynników ryzyka VTE i które nie zgłaszają istotnych dolegliwości lub objawów prodromalnych zakrzepicy/zatorowości, nie wymagają obligatoryjnej zmiany formulacji na inną opcję złożonej hormonalnej regulacji poczęć ² .

Artykuł z grantu edukacyjnego firmy Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.