Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną u pacjentek z PCOS Czyli dlaczego mówimy teraz o PMOS?

aminotransferase] i/lub asparaginowej [AST – aspartate aminotransferase], γ-glutamylotranspeptydazy [GGTP – γ-glutamyltranspeptidase]) u pacjentów z minimum jednym czynnikiem metabolicznym spośród takich jak:

• nadwaga (wskaźnik masy ciała [BMI – body mass index] 25-29 kg/m ² ) lub otyłość (BMI ≥30 kg/m ² ; otyłość brzuszna – obwód pasa ≥80 cm u kobiet i ≥94 cm u mężczyzn)
• nadciśnienie tętnicze (wartość ciśnienia tętniczego ≥130/80 mmHg w pomiarach domowych lub ≥135/ 80 mmHg w pomiarach gabinetowych)
• cukrzyca/stan przedcukrzycowy (stężenie glukozy na czczo ≥100 mg/dl lub ≥140 mg/dl po 120 min w doustnym teście obciążenia glukozą albo odsetek hemoglobiny glikowanej [HbA_1c] ≥5,7%)
• hipertriglicerydemia (stężenie triglicerydów ≥150 mg/dl)
• niskie stężenie cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein; stężenie cholesterolu HDL <50 mg/dl u kobiet i <40 mg/dl u mężczyzn) (ryc. 1).

  

  Rycina 1. Kryteria rozpoznania stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną (MASLD)

Szacuje się, że MASLD występuje u ponad 25% kobiet oraz u blisko 40% mężczyzn i jest najczęstszym powodem przewlekłego uszkodzenia wątroby, a także główną przyczyną śmiertelności związanej z chorobami wątroby na świecie ² . Mechanizmy patofizjologiczne prowadzące do rozwoju MASLD nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, jednak uważa się, że do stłuszczenia wątroby dochodzi wskutek tzw. dwóch uderzeń ³ . Pierwsze uderzenie obejmuje insulinooporność wywołaną stłuszczeniem wątroby, natomiast drugie uderzenie jest następstwem zachodzących w hepatocytach zmian komórkowych i molekularnych, takich jak: stres oksydacyjny, peroksydacja lipidów, stan zapalny i zwłóknienie ³ .

Insulinooporność jest również kluczowym elementem w patogenezie zespołu policystycznych jajników (PCOS – polycystic ovarian syndrome), który dotyczy 10-15% populacji i tym samym stanowi najczęstsze zaburzenie endokrynologiczne u kobiet w wieku rozrodczym ⁴ . W celu rozpoznania PCOS najczęściej stosowane są kryteria rotterdamskie. Diagnozę PCOS u pełnoletnich pacjentek można postawić, gdy spełnione są 2 z 3 następujących kryteriów:

• hiperandrogenizm kliniczny (np. hirsutyzm) lub biochemiczny (np. podwyższony poziom wolnego testosteronu)
• zaburzenia owulacji
• jajniki o budowie policystycznej w badaniu ultrasonograficznym.

Dodatkowym warunkiem jest wykluczenie innych przyczyn hiperandrogenizacji, takich jak: nieklasyczny wrodzony przerost nadnerczy, guzy wydzielające androgeny, hiperkortyzolemia czy hiperprolaktynemia.

Wieloczynnikowa patogeneza PCOS zakłada współudział wielu czynników: metabolicznych, genetycznych, środowiskowych, w czym pośredniczą mechanizmy epigenetyczne. Prowadzą one m.in. do rozwoju insulinooporności, która u kobiet z PCOS występuje niezależnie od ich BMI. Dlatego konsekwencją PCOS oprócz hiperandrogenizmu i niepłodności są powikłania kardiometaboliczne, w tym zaburzenia tolerancji węglowodanów, zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe i MASLD ⁵ .

W badaniach epidemiologicznych zaobserwowano, że PCOS jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju MASLD, a także nasilenia stłuszczenia i zwłóknienia wątroby ⁵ . Częstość występowania MASLD u pacjentek z PCOS wynosi 34-70%, czyli jest znacznie większa niż w ogólnej populacji kobiet (25%) ^{2, 3, 4} . Zwiększone ryzyko wystąpienia MASLD i innych chorób kardiometabolicznych u kobiet z PCOS sprawiło, że w maju 2026 roku zaproponowano nową nazwę dla tego zespołu – wielogruczołowy zespół metaboliczno-jajnikowy (PMOS – polyendocrine metabolic ovarian syndrome). Niniejszy artykuł ma na celu nie tylko przedstawienie mechanizmów łączących PCOS z MASLD, lecz przede wszystkim zwrócenie uwagi na konsekwencje współwystępowania obu chorób oraz przedstawienie możliwości ich leczenia.

Czy wszystkie kobiety z PCOS są narażone na MASLD?

W badaniach

Rycina 2. Patogeneza stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną (MASLD) w zespole policystycznych jajników (PCOS)*

przeprowadzonych w różnych populacjach wykazano, że ryzyko MASLD zależy od fenotypu PCOS. Do predyktorów MASLD należą: podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI ≥25 kg/m ² ), obwód pasa wskazujący na otyłość brzuszną (>80 cm), a także wysokie stężenie triglicerydów i wartość wskaźnika insulinooporności (HOMA-IR – homeostasis model assessment of insulin resistance). Mniej oczywiste jest jednak, że na większe ryzyko rozwoju stłuszczenia wątroby narażone są przede wszystkim kobiety z podwyższonym stężeniem wolnego testosteronu i wysoką wartością wskaźnika wolnych androgenów, co sugeruje, że hiperandrogenizm odgrywa rolę w patogenezie MASLD ⁶ . Tym samym wynikające z insulinooporności hiperinsulinemia i hiperandrogenizm są jednymi z głównych czynników patogenetycznych zaburzeń steroidogenezy oraz metabolicznych obserwowanych u kobiet z MASLD i PCOS (ryc. 2).

Jak insulinooporność i hiperinsulinemia sprzyjają rozwojowi MASLD u kobiet z PCOS?

Insulinooporność, która odgrywa kluczową rolę w patofizjologii m.in. cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego i dyslipidemii, charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością tkanek na insulinę, co prowadzi do jej zwiększonego wydzielania, czyli hiperinsulinemii. Najczęstszymi przyczynami insulinooporności są nadwaga i otyłość, ale w jej rozwoju odgrywa rolę również predyspozycja genetyczna.

U osób z nadmierną masą ciała wskutek zwiększonej kumulacji lipidów w tkance tłuszczowej dochodzi do jej dysfunkcji – przeciążone materiałem energetycznym adipocyty zmieniają profil wydzielanych substancji (adipokin), czym przyciągają komórki układu immunologicznego, przede wszystkim makrofagi. Te ostatnie uwalniają cytokiny, takie jak m.in. interleukiny (IL) 1β i 6, a także czynnik martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor α). W ten sposób dochodzi do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego, który zaburza lokalną wrażliwość na insulinę, a także poprzez rozprzestrzenienie się w całym organizmie sprzyja rozwojowi insulinooporności w innych narządach, w tym w wątrobie i w mięśniach szkieletowych. Następstwem stanu zapalnego w tkance tłuszczowej jest upośledzona zdolność insuliny do hamowania procesów lipolizy, co prowadzi do wzrostu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy (FFA – free fatty acids), a także do podwyższonych wewnątrzwątrobowych stężeń diacylogliceroli (DAG). Te ostatnie poprzez odkładanie się w wątrobie doprowadzają do jej stłuszczenia, jak również wpływają na szlaki wewnątrzkomórkowe (w tym kinazy białkowej C), przez co zaburzają działanie receptora insuliny, prowadząc do rozwoju wątrobowej insulinooporności. Skutkiem obwodowej (dotyczącej tkanki tłuszczowej i mięśni), a także centralnej (wątrobowej) insulinooporności jest kompensacyjne zwiększenie wydzielania insuliny, czyli hiperinsulinemia. Wysokie stężenia insuliny działają promiażdżycowo, jak również stymulują jajniki do produkcji androgenów, co powoduje rozwój hiperandrogenizmu. Przejawem insulinooporności w wątrobie jest także zmniejszona synteza globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG – sex hormone-binding globulin), co zwiększa pulę wolnych, a więc aktywnych androgenów ⁷ .

Skutkami rozwijającego się w wątrobie stłuszczenia i insulinooporności są zmiana w profilu wydzielanych przez ten narząd mediatorów, czyli hepatokin, takich jak: fetuina A, czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF-21 – fibroblast growth factor 21) i selenoproteina P1 (SEPP1), a także wzrost syntezy klasycznych cytokin prozapalnych, takich jak wyżej wymienione IL-1β, IL-6 i TNFα, które sprzyjają rozwojowi stresu oksydacyjnego i dalszym zaburzeniom metabolicznym u kobiet z PCOS. Odkładanie się lipidów w hepatocytach może również skutkować ich martwicą. Cytokiny prozapalne i uwalniane z obumarłych hepatocytów mediatory aktywują wątrobowe komórki gwiaździste (HSC – hepatic stellate cells), które produkują w nadmiarze kolagen i elementy macierzy zewnątrzkomórkowej, doprowadzając do zwłóknienia wątroby ⁷ .

Hiperandrogenizm jako czynnik ryzyka metabolicznego

Szacuje się, że ryzyko wystąpienia MASLD u kobiet z PCOS przed menopauzą jest 2,5-krotnie większe w porównaniu z obserwowanym w grupie kontrolnej, przy czym głównym czynnikiem predysponującym do rozwoju stłuszczenia wątroby jest podwyższony BMI. Za przyczynę MASLD u kobiet z PCOS uznaje się hiperandrogenizm, ponieważ nadmiar androgenów działa lipolitycznie i sprzyja uwalnianiu FFA z adipocytów, zwłaszcza trzewnych. Uwolnione z tkanki tłuszczowej FFA odkładają się w wątrobie, nasilając w niej rozwój stanu zapalnego i włóknienia. Ponieważ receptory androgenowe są również obecne w komórkach trzustki i wątroby, hiperandrogenizm sam w sobie może nie tylko stymulować wydzielanie insuliny oraz hiperinsulinemię, lecz także promować lipogenezę de novo i rozwój wątrobowej insulinooporności. Jak wspomniano już wcześniej, wysoka wartość wskaźnika wolnych androgenów jest predyktorem stłuszczenia wątroby u kobiet z PCOS, niezależnie od nasilenia u nich otyłości i insulinooporności. W badaniach przedklinicznych wykazano również, że hiperandrogenizm sprzyja rozwojowi zapalenia wątroby związanego z jej stłuszczeniem ⁸ .

W patogenezie MASLD związanej z PCOS mamy więc do czynienia z klasycznym mechanizmem błędnego koła. Uwarunkowana genetycznie insulinooporność powoduje zwiększone wydzielanie insuliny, która nasila syntezę androgenów, a te stymulując lipolizę w tkance tłuszczowej i lipogenezę w wątrobie, promują jej stłuszczenie oraz zaburzenie metabolizmu hepatocytów, co nasila insulinooporność (ryc. 2).

Jak nie wiadomo, o co chodzi, to chodzi o mikrobiom

Dysbioza mikrobioty jelitowej jest kolejnym czynnikiem, który odgrywa ważną rolę w rozwoju oraz progresji MASLD i PCOS – wpływa na metabolizm i wchłanianie lipidów oraz kwasów żółciowych, insulinooporność i działanie układu odpornościowego.

Mikrobiota jelitowa kobiet z PCOS wykazuje zmniejszoną różnorodność oraz zmieniony profil filogenetyczny w porównaniu z mikrobiotą zdrowych kobiet. Dysbioza (nieprawidłowa mikrobiota) przyczynia się do problemów reprodukcyjnych i metabolicznych obserwowanych u pacjentek z PCOS poprzez różnorodne wydzielane przez mikroorganizmy czynniki, w tym krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i lipopolisacharydy modulujące oś jelitowo-mózgową oraz wpływające zarówno na ośrodkową regulację wydzielania hormonów płciowych, jak i na rozwój stłuszczenia wątroby. Dysbioza towarzyszy również MASLD i charakteryzuje się zwiększonym wchłanianiem lipopolisacharydów i endotoksyn, zaburzonym metabolizmem kwasów żółciowych oraz nieprawidłowym wydzielaniem peptydów mózgowo-jelitowych, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, a także do zaburzeń regulacji głodu i sytości. Dlatego przywrócenie prawidłowej mikrobioty jelitowej może być nową opcją terapeutyczną dla pacjentek z MASLD i PCOS ⁹ .

W badaniach z ostatnich lat wskazano na potencjalne korzyści wynikające z suplementacji symbiotycznej, która łączy prebiotyki i probiotyki, w zakresie odbudowy mikrobiomu i poprawy ogólnego stanu zdrowia u kobiet z PCOS. Do szczepów o potencjalnym znaczeniu terapeutycznym w leczeniu PCOS należą m.in.: Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum i Streptococcus thermophilus. Przywrócenie równowagi mikrobiomu jelitowego – leczenie dysbiozy – przekłada się na poprawę wrażliwości na insulinę, zmniejszenie ogólnoustrojowego stanu zapalnego i korzystne zmiany w profilu lipidowym. Dodatkowo, biorąc pod uwagę zaangażowanie mikrobioty jelitowej w regulację wydzielania hormonów płciowych, jej odbudowa przekłada się na normalizację stężenia androgenów ⁹ .

A może o wszystkim decydują geny?

Rodzinny wywiad PCOS zwiększa ryzyko rozwoju MASLD i odwrotnie, co wskazuje na wspólne podłoże genetyczne obu chorób. Oczywiście to powiązanie można by przypisać podobnym czynnikom środowiskowym i związanym ze stylem życia, jednak takim dywagacjom kres położyły badania asocjacyjne całego genomu (GWAS – genome-wide association studies), które jednoznacznie wskazały na wspólną predyspozycję genetyczną PCOS i MASLD. Wśród potencjalnych genów kandydatów, których warianty mogą sprzyjać rozwojowi PCOS i MASLD, można wymienić gen receptora kannabinoidowego 1 (CNR1 – cannabinoid receptor 1), gen receptora dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDLR – low density lipoprotein receptor), a także gen związany z masą tłuszczową i otyłością (FTO – fat mass and obesity-associated) ¹⁰ .

Fakt wspólnego podłoża genetycznego i patogenetycznego PCOS i MASLD sugeruje konieczność prowadzenia badań przesiewowych, a także wdrażania strategii interwencyjnych umożliwiających identyfikację osób zagrożonych oraz wdrożenia środków zapobiegawczych w celu złagodzenia progresji zarówno PCOS, jak i MASLD.

Dlaczego MASLD szkodzi pacjentkom z PCOS?

Oprócz opisanego wcześniej mechanizmu błędnego koła (insulinooporność–hiperandrogenizm–MASLD–insulinooporność) stłuszczenie wątroby ma jeszcze szereg innych niekorzystnych konsekwencji kardiometabolicznych.

Powikłania MASLD dotyczą samej wątroby. Stłuszczenie może ewoluować w kierunku zapalenia (MASH – metabolic dysfunction-associated steatohepatitis), a to sukcesywnie prowadzi do włóknienia i marskości, które stanowią czynniki ryzyka raka wątrobowokomórkowego. Do powikłań związanych z MASLD zalicza się też choroby układu krążenia, w tym: nadciśnienie tętnicze, miażdżycę naczyń wieńcowych, przerost i niewydolność serca, a także zaburzenia rytmu. Insulinooporność związana ze stłuszczeniem wątroby utrudnia kontrolę glikemii u chorych z cukrzycą i sprzyja rozwojowi dyslipidemii aterogennej. Przewlekły stan zapalny związany z MASLD stanowi również czynnik ryzyka sarkopenii i przewlekłej choroby nerek ¹¹ .

Jakie badania należy wykonać, aby rozpoznać MASLD?

Zgodnie z definicją do rozpoznania MASLD (ryc. 1) potrzebne jest stwierdzenie stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym lub zwiększonej aktywności ALT/AST/GGTP u pacjentki z minimum jednym czynnikiem metabolicznym spośród takich jak: nadwaga lub otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca/stan przedcukrzycowy, hipertriglicerydemia i niskie stężenie cholesterolu HDL. To oznacza, że u pacjentek z cechami stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym należy wykonać panel badań biochemicznych w kierunku innych zaburzeń metabolicznych, w tym: oznaczenie glikemii na czczo, HbA_1c, lipidogram, a także – jeżeli nie zrobiono tego wcześniej – aktywności ALT, AST i GGTP. Warto też wykonać morfologię krwi obwodowej, ponieważ liczba płytek krwi (wraz z aktywnością ALT, AST i wiekiem pacjentki) jest jednym z elementów niezbędnych do wyliczenia ryzyka włóknienia wątroby na podstawie wskaźnika FIB-4 według wzoru:

Interpretację

abela 1. Interpretacja wartości wskaźnika FIB-4

wartości FIB-4 przedstawiono w tabeli 1 ¹² . Kalkulator FIB-4 do stosowania w codziennej praktyce można znaleźć w internecie, np. na stronie www.owatrobie.pl.

Jak hamować rozwój i progresję MASLD u kobiet z PCOS?

Biorąc pod uwagę niekorzystne związki między MASLD a insulinoopornością i hiperandrogenizacją, a także pozostałe konsekwencje zdrowotne, zapobieganie rozwojowi oraz hamowanie progresji stłuszczenia wątroby powinny stanowić jedne z priorytetów w opiece nad pacjentkami z PCOS. Podstawą leczenia powinna być modyfikacja stylu życia zorientowana na kontrolę masy ciała wsparta, gdy zajdzie taka potrzeba, farmakoterapią, a w wybranych przypadkach również chirurgią metaboliczną. Wspomagające znaczenie mogą mieć leki wpływające na metabolizm hepatocytów, a przez to hamujące rozwój stłuszczenia wątroby oraz jego progresję w kierunku zwłóknienia i zapalenia.

Modyfikacja stylu życia

Ważnym celem terapeutycznym zarówno w stłuszczeniowej chorobie wątroby, jak i w PCOS jest kontrola masy ciała. Interwencje behawioralne prowadzące do zmniejszenia tłuszczowej masy ciała już o 3-5% redukują nasilenie stłuszczenia hepatocytów i insulinooporności, podczas gdy utrata masy ciała rzędu 7-10% może prowadzić do ograniczenia włóknienia i zapalenia wątroby. Skuteczne w tym zakresie są zarówno aktywność fizyczna, jak i postępowanie dietetyczne.

Ćwiczenia fizyczne, bez względu na ich rodzaj, hamują rozwój stłuszczenia wątroby i przekładają się na poprawę wrażliwości na insulinę, niezależnie od redukcji masy ciała. Znaczenie ma jednak czas trwania aktywności fizycznej. Oceniono, że u osób ćwiczących powyżej 150 min tygodniowo ryzyko rozwoju stłuszczenia wątroby jest niższe niż u tych, którym aktywność zajmuje w tygodniu <150 min (odpowiednio o 49% i 44%).

Do zredukowania zawartości lipidów w hepatocytach i wątrobowej insulinooporności potrzebne jest przede wszystkim wytworzenie deficytu energetycznego na poziomie 500-1000 kcal/24 h. Istotne znaczenie ma również skład diety. Przykładowo wykazano, że dieta śródziemnomorska z dużą zawartością warzyw, roślin strączkowych, produktów pełnoziarnistych i orzechów, przy równoczesnym ograniczeniu cukrów prostych, czerwonego oraz przetworzonego mięsa na rzecz ryb i owoców morza może chronić przed rozwojem stłuszczenia wątroby. Dodatkowo dieta ta zawiera mające właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające polifenole oraz antocyjany, których działanie przekłada się na poprawę wrażliwości na insulinę. Skuteczność diety śródziemnomorskiej w redukcji stłuszczenia wątroby, insulinooporności i glikemii również u kobiet z PCOS potwierdzono w metaanalizach ¹³ .

Suplementacja witamin

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że witamina D może zwiększać wrażliwość na insulinę poprzez stymulowanie ekspresji transporterów glukozy w mięśniach i adipocytach, a także wzmacnianie wewnątrzkomórkowych mechanizmów działania insuliny. Dodatkowo w wątrobie witamina D hamuje proliferację HSC i ekspresję czynników zwiększających włóknienie, takich jak FGF i transformujący czynnik wzrostu β (TGFβ – transforming growth factor β). Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na związek między niedoborem witaminy D a występowaniem stłuszczeniowej choroby wątroby. W pojedynczych badaniach klinicznych wykazano korzystny wpływ suplementacji cholekalcyferolu w dawce 3200 j.m. na zmniejszenie aktywności transaminaz i obniżenie HOMA-IR u kobiet z PCOS. Obserwowano również, że stosowanie 1000 mg kwasów tłuszczowych omega-3 (zawierających 400 mg kwasu α-linolenowego) i 400 j.m. witaminy E u kobiet z PCOS może przyczyniać się do poprawy wskaźników insulinooporności i obniżenia stężenia całkowitego i wolnego testosteronu ¹⁴ .

Jak dotąd nie opublikowano jednak dowodów z dużych, randomizowanych badań klinicznych, które potwierdziłyby korzystny wpływ suplementacji witaminy E czy D na ryzyko rozwoju i progresji MASLD u kobiet z PCOS.

Leczenie farmakologiczne

Lekami, które w ostatnich latach zrewolucjonizowały leczenie chorób metabolicznych, są agoniści receptorów dla inkretyn, czyli analogi glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptide). GLP-1 i GIP to hormony wydzielane w przewodzie pokarmowym po posiłku, które regulują w sposób zależny od stężenia glukozy uwalnianie insuliny i glukagonu, a także zwiększają wątrobową wrażliwość na insulinę. Pobudzają ośrodek sytości i hamują ośrodek głodu, co sprzyja redukcji masy ciała. Dodatkowo GLP-1 wiążąc się z receptorami w ścianie żołądka, spowalnia jego perystaltykę i przedłuża sytość, a GIP poprawia działanie dysfunkcyjnych i insulinoopornych adipocytów. Ponieważ receptory GLP-1 są rozpowszechnione w układzie krążenia i w nerkach, leki będące ich agonistami wykazują działanie kardio- i nefroprotekcyjne. Ponadto agoniści receptora GLP-1 hamują lipogenezę w hepatocytach, co potwierdzono w badaniach klinicznych, w których leki te powodowały oprócz poprawy kontroli glikemii i redukcji masy ciała również zmniejszenie stłuszczenia wątroby, czemu towarzyszyły zmniejszenie aktywności enzymów wątrobowych i zwiększenie wrażliwości na insulinę. Badania te dały podstawę do zarejestrowania jednego z tych leków (semaglutydu) w leczeniu MASLD. Obiecujące dane dotyczące korzystnego wpływu na rozwój stłuszczenia i włóknienia wątroby dotyczą również tirzepatydu – podwójnego agonisty receptorów GLP-1 i GIP – zarejestrowanego do leczenia cukrzycy typy 2 i otyłości. Trwa obecnie końcowy etap badań klinicznych dotyczących surwodutydu – podwójnego agonisty receptora GLP-1 i glukagonu, który został zaprojektowany tak, aby modulować przebieg MASLD ¹⁵ . Agoniści receptorów dla inkretyn znajdują zastosowanie w leczeniu powikłań metabolicznych u kobiet z PCOS, co przekłada się na zwiększenie wrażliwości na insulinę i obniżenie stężeń androgenów ¹⁶ . Dotąd nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność agonistów receptorów GLP-1 i GIP w leczeniu MASLD u kobiet z PCOS, jednak biorąc pod uwagę ich skuteczność w terapii stłuszczenia wątroby o innej etiologii, leki te stanowią najbardziej obiecującą grupę.

Lekami hipoglikemizującymi o udowodnionym korzystnym wpływie na przebieg stłuszczenia, zapalenia i włóknienia wątroby są tiazolidinediony, czyli agoniści receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPARγ – peroxisome proliferator-activated receptor γ), których jedynym stosowanym obecnie przedstawicielem jest pioglitazon. Aktywacja PPARγ zwiększa wrażliwość na insulinę poprzez poprawę metabolizmu glukozy, jak również prowadzi do redystrybucji triglicerydów z wątroby do tkanki tłuszczowej i ogranicza związany z otyłością przewlekły stan zapalny i dysfunkcję tkanki tłuszczowej. Wyniki niedawno przeprowadzonej metaanalizy potwierdziły korzystny wpływ pioglitazonu na oceniane w badaniu histopatologicznym nasilenie stłuszczenia i zapalenia wątroby u pacjentów z MASLD w przebiegu cukrzycy, choć ocena jego potencjału w hamowaniu włóknienia wymaga dalszych badań.

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że pioglitazon stosowany wraz z inhibitorami wątrobowego czynnika jądrowego 4α (HNF-4α – hepatocyte nuclear factor 4α) zwiększa syntezę SHBG i korzystnie wpływa na parametry insulinooporności oraz lipidogram ¹⁷ . Istotnym ograniczeniem w stosowaniu pioglitazonu są jednak jego działania niepożądane, w tym przede wszystkim zwiększenie ryzyka niewydolności serca oraz towarzyszący leczeniu wzrost masy ciała związany ze stymulacją adipogenezy i lipogenezy przy równoczesnym hamowaniu lipolitycznego wpływu insuliny, co sprawia, że lek ten nie jest stosowany w leczeniu MASLD u kobiet z PCOS.

Cząsteczkami, które podobnie jak agoniści receptorów dla inkretyn zrewolucjonizowały współczesną diabetologię, są inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2 – sodium-glucose cotransporter 2), czyli flozyny. Ich podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu reabsorpcji glukozy w kanalikach proksymalnych nerek, a przez to na zwiększeniu wydalania glukozy z moczem, co przekłada się na poprawę glikemii i redukcję masy ciała. Działanie flozyn nie ogranicza się jednak wyłącznie do regulacji wydalania glukozy z moczem. Leki te wywierają plejotropowy wpływ na cały organizm, co przekłada się na ich efekty kardio- i nefroprotekcyjne: zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, ograniczenie częstości hospitalizacji z powodu serca i progresji przewlekłej choroby nerek. Ponadto u pacjentów z cukrzycą i stłuszczeniową chorobą wątroby leczenie kanagliflozyną, dapagliflozyną i empagliflozyną wiązało się ze zmniejszeniem wewnątrzwątrobowej kumulacji lipidów oraz obniżeniem aktywności transaminaz. Ze względu na fakt, że SGLT-2 nie ulegają ekspresji w wątrobie, wydaje się, że ten korzystny efekt działania flozyn wynika przede wszystkim z ograniczenia stresu oksydacyjnego i zapalenia metabolicznego w wyniku poprawy kontroli glikemii i redukcji masy ciała. Istnieją również przesłanki, że ogólnometaboliczne, przeciwzapalne i przeciwoksydacyjne działanie flozyn może przełożyć się na redukcję martwicy hepatocytów, stanu zapalnego i zwłóknienia, jednak to spostrzeżenie wymaga weryfikacji w randomizowanych badaniach klinicznych ¹⁸ .

Monoterapia metforminą, która jest najczęściej stosowanym lekiem w PCOS, w przeciwieństwie do agonisty receptora GLP-1, pioglitazonu i flozyn nie wpływa znacząco na wątrobową kumulację lipidów oraz poprawę histologiczną w zakresie jej zapalenia i zwłóknienia, choć może sprzyjać obniżeniu aktywności transaminaz, zwłaszcza u kobiet z prawidłowym BMI ¹⁹ .

Oprócz leków hipoglikemizujących u pacjentek z cukrzycą i stłuszczeniową chorobą wątroby można rozważyć zastosowanie innych substancji o właściwościach hepatoprotekcyjnych. W badaniach randomizowanych wykazano, że kwas ursodeoksycholowy (UDCA – ursodeoxycholic acid) stosowany w dawce 10-15 mg/kg m.c./24 h przez 12 miesięcy może powodować normalizację aktywności aminotransferaz i potwierdzoną histologicznie regresję włóknienia (zwłaszcza we wczesnych stadiach), co przekłada się dodatkowo na poprawę parametrów gospodarki węglowodanowej (glikemii i wskaźników insulinooporności). W badaniach na zwierzęcych modelach PCOS wykazano, że terapia UDCA może dodatkowo poprawiać morfologię jajników i obniżać całkowite stężenia testosteronu i insuliny ²⁰ .

Obecnie wiele związków jest testowanych w badaniach przed- i klinicznych w celu weryfikacji ich skuteczności w leczeniu oraz prewencji stłuszczeniowej choroby wątroby. Należą do nich m.in. lanifibranor i pemafibrat. Lanifibranor jest agonistą pan-PPAR, który powoduje znaczącą regresję zwłóknienia wątroby i poprawę profilu lipidowego, co przekłada się na znaczący wzrost wrażliwości na insulinę.

Chirurgia metaboliczna

U pacjentek z PCOS chorujących na otyłość powikłaną MASLD, u których nie udaje się uzyskać poprawy parametrów metabolicznych poprzez zastosowanie interwencji behawioralnych i leczenia farmakologicznego, należy rozważyć zabiegi z zakresu chirurgii metabolicznej. Spowodowane operacją redukcja masy ciała i obniżenie wykładników przewlekłego zapalenia przekładają się na zmniejszenie zawartości lipidów w wątrobie i wzrost wrażliwości na insulinę, a także na normalizację towarzyszących otyłości i PCOS zaburzeń hormonalnych. Poprawę funkcji i obrazu histologicznego wątroby mogą też przynieść endoskopowe terapie bariatryczne oraz metaboliczne, takie jak np. wprowadzenie balonu dożołądkowego czy endoskopowa gastroplastyka rękawowa ²¹ .

Podsumowanie

Ponieważ stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną zwiększa ryzyko powikłań kardiometabolicznych i nasila zaburzenia hormonalne, wskazane jest prowadzenie badań przesiewowych w kierunku tej choroby u kobiet z PCOS. Określenie stopnia zaawansowania choroby pozwala na wdrożenie odpowiedniej terapii. Leczenie pacjentek ze stłuszczeniem wątroby i PCOS opiera się przede wszystkim na interwencjach niefarmakologicznych zmierzających ku redukcji masy ciała. Istotną rolę w zapobieganiu rozwojowi zapalenia i zwłóknieniu wątroby mogą również odgrywać leki o działaniu hipoglikemizującym, takie jak np. agoniści receptorów dla inkretyn czy inhibitory SGLT-2. Zwiększone ryzyko powikłań metabolicznych u kobiet z PCOS i ważna rola, jaką w leczeniu choroby odgrywają interwencje, takie jak: modyfikacja stylu życia, farmakoterapia otyłości i chirurgia bariatryczna, w pełni uzasadniają zmianę nazwy zespołu na PMOS.