Stosowanie nowych leków przeciwkrzepliwych w przewlekłej chorobie nerek

mniejszą skutecznością i większą częstością zdarzeń niepożądanych u pacjentów z PChN w porównaniu z chorymi bez tej choroby, stąd zainteresowanie nefrologów nowymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi.

Migotanie przedsionków oraz jego konsekwencje, głównie w postaci udarów niedokrwiennych mózgu i zatorów systemowych, można z całą pewnością zaliczyć do współczesnych epidemii  ¹ . Do niedawna podstawą w zapobieganiu powikłań zakrzepowo-zatorowych tego zaburzenia rytmu było stosowanie leków antagonizujących działanie witaminy K. Preparaty te charakteryzują się stosunkowo wąskim oknem terapeutycznym, znaczną zmiennością właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych oraz dużą podatnością na interakcje lekowe. Powyższe cechy powodują małą przewidywalność wpływu terapeutycznego i konieczność częstego monitorowania parametrów krzepnięcia, co z kolei zmusza do częstych zmian dawek i skutkuje zarówno ryzykiem przedawkowania (z możliwością wystąpienia powikłań krwotocznych), jak i niewystarczającego dawkowania (z brakiem pożądanego działania przeciwkrzepliwego). Jak wskazują wyniki przeprowadzonych ostatnio prospektywnych randomizowanych badań klinicznych, okres pozostawania wskaźnika INR w pożądanym przedziale terapeutycznym u chorych leczonych antagonistami witaminy K waha się między 55 a 70% analizowanego okresu leczenia (przyjąć należy jednak z dużym prawdopodobieństwem, że wyniki te są zawyżone w stosunku do codziennej praktyki, ponieważ chorzy obserwowani w badaniach klinicznych są zwykle bardziej wnikliwie monitorowani i staranniej leczeni)  ^{2, 3} .

Przewlekła choroba nerek jest stanem klinicznym związanym ze znaczącym wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko zgonu w mechanizmie sercowo-naczyniowym wśród pacjentów w V stadium PChN (tzw. niewydolność schyłkowa, tj. wymagająca leczenia dializami lub przeszczepienia nerki) przewyższa analogiczne ryzyko w populacji osób zdrowych nawet 60-krotnie. Śmiertelność w programach dializ sięga 20-25% rocznie. Ryzyko sercowo-naczyniowe we wcześniejszych stadiach PChN jest mniej precyzyjnie zdefiniowane. Wiąże się to między innymi z faktem, że w codziennej praktyce posługujemy się mało precyzyjnymi narzędziami do pomiaru współczynnika przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate, GFR) – najczęściej nie jest to parametr mierzony bezpośrednio, lecz szacowany (wyliczany) w oparciu o wzory, w których uwzględnia się najczęściej stężenie kreatyniny w surowicy i podstawowe dane antropometryczne i demograficzne (tzw. estimated GFR, eGFR). Większość doniesień zgodnie wskazuje na bardzo istotny wzrost ryzyka powikłań począwszy od spadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m ² (w niektórych z nich narastanie ich liczby i ciężkości obserwuje się już przy spadku eGFR poniżej 60-75 ml/min/1,73 m ² )  ⁴ . Ryzyko to jest szczególnie wysokie, jeżeli spadkowi eGFR towarzyszy albuminuria lub białkomocz. Wbrew obowiązującym uprzednio poglądom o rokowniczym znaczeniu tzw. mikroalbuminurii (utrata albuminy w ilości przekraczającej 30 mg/dobę), pogorszenie rokowania jest widoczne już przy wzroście wydalania albuminy powyżej 10 mg/dobę i dotyczy zarówno osób z cukrzycową chorobą nerek, jak i uszkodzeniem tych narządów o innym podłożu  ^{4, 5, 6} .

Szczegółowe omówienie patofizjologii podwyższonego ryzyka naczyniowo-sercowego w PChN przekracza ramy niniejszej publikacji. Warto jednak wspomnieć, że każde z powikłań (m.in. niewydolność serca, incydenty wieńcowe i zawał mięśnia sercowego, epizody mózgowo-naczyniowe, miażdżyca tętnic obwodowych czy otępienie na podłożu miażdżycy) występują znacząco częściej wśród osób z chorobą nerek, a rokowanie w tych stanach pogarsza się wraz ze spadkiem GFR  ^{7, 8, 9, 10, 11, 12, 13} .

Migotanie przedsionków, udary mózgu i powikłania zakrzepowo-zatorowe w PChN

PChN jest chorobą, w której wystąpić może pełne spektrum zaburzeń krzepnięcia, sprzyjających zarówno krwawieniom i krwotokom, jak i powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. Bardzo trudno jest wyznaczyć czynniki pozwalające przewidzieć, jakie nieprawidłowości hemostazy wystąpią u danego pacjenta lub w poszczególnych zespołach chorobowych prowadzących do uszkodzenia nerek. W PChN dochodzi do zaburzeń funkcji płytek krwi, istotnie zaburzona jest interakcja między płytkami i śródbłonkiem. Dysfunkcja śródbłonka, nasilony stres oksydacyjny i stan zapalny oraz wybitnie wzmożona aktywacja osi renina-angiotensyna-aldosteron istotnie zaburzające hemostazę to typowe cechy PChN. Występowaniu zaburzeń krzepnięcia sprzyjają także czynniki jatrogenne, w tym przewlekłe stosowanie heparyny niefrakcjonowanej i heparyn drobnocząsteczkowych oraz procedury dializacyjne. Przetoki tętniczo-żylne i cewniki do hemodializ to jednocześnie przyczyny powikłań zakrzepowo-zatorowych, jak i ich główne ofiary (wykrzepienie dostępu naczyniowego jest piętą achillesową współczesnej dializoterapii). Nieprawidłowości hemostazy w PChN ulegają dodatkowemu pogłębieniu w związku z niedokrwistością, towarzyszącą zaawansowanym stadiom choroby. Niezależnie od wartości GFR ważnym czynnikiem nasilającym ryzyko występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych jest także białkomocz. Przykładem na złożoność zaburzeń hemostazy w przewlekłej chorobie nerek może być paradoks związany z zabiegiem hemodializy: proces ten sprzyja rozwojowi powikłań zakrzepowo-zatorowych w związku z nieprawidłową aktywacją płytek w krążeniu pozaustrojowym, a jednocześnie koryguje funkcję płytek dzięki eliminacji toksyn mocznicowych  ¹⁴ .

Migotanie przedsionków i wtórne do tej arytmii epizody zatorowości systemowej i udary niedokrwienne mózgu to powikłania występujące w PChN częściej w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek  ^{15, 16, 17} . W prospektywnej obserwacji pacjentów z rytmem zatokowym oceniano wystąpienie migotania przedsionków de novo w ciągu kolejnych 4,5 roku obserwacji w zależności od czynności nerek. Ryzyko rozwoju tej arytmii było odwrotnie proporcjonalne do wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego i ulegało 2-krotnemu zwiększeniu u chorych z GFR w przedziale 30-60 ml/ml/1,73 m ² w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, było trzykrotnie wyższe, jeżeli GFR spadał do wartości 15-30 ml/ml/1,73 m ² i aż sześciokrotnie wyższe w V stadium PChN (GFR <15 ml/min/1,73 m ² ). Wraz ze spadkiem GFR obserwowano kumulację czynników ryzyka wystąpienia migotania (wyższe wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, wymiary lewego przedsionka, wskaźnik masy lewej komory), ale wpływ PChN na rozwój arytmii był niezależny (tj. utrzymywał się po skorygowaniu do wymienionych zmiennych)  ¹⁵ . W analizie dużej grupy pacjentów z Kalifornii migotanie przedsionków wystąpiło w ciągu pięciu lat u 16 463 z 206 229 dorosłych z GFR <60 ml/ml/1,73 m ² . Za niezwykle interesujące uznać należy, że pojawienie się tej arytmii przyspieszało z kolei tempo progresji PChN do stadium schyłkowego  ¹⁸ . Migotanie przedsionków stwierdzono u 18% chorych z umiarkowanym uszkodzeniem nerek (średni GFR 43,6±13 ml/min/1,73 m ² ) obserwowanych w badaniu CRIC (The Chronic Renal Insufficiency Cohort). Arytmię tę stwierdzano aż u 25% osób po 70 roku życia. Spadek GFR poniżej 45 ml/min/1,73 m ² wiązał się z 35% wzrostem ryzyka jej wystąpienia  ¹⁹ . Ryzyko zgonu u pacjentów z migotaniem przedsionków rośnie wraz z obniżaniem się przesączania kłębuszkowego. W analizie podopiecznych Medicare w Stanach Zjednoczonych śmiertelność roczna u chorych z migotaniem przedsionków i PChN w stadiach III-V (GFR <60 ml/min/1,73 m ² ) wyniosła aż 35,6% i była 27% wyższa w porównaniu z pacjentami z tą arytmią i prawidłową czynnością nerek  ²⁰ . Ocenia się, że migotanie przedsionków dotyczy 15% ogółu pacjentów dializowanych, a u 7% z nich w ciągu roku rozwinie się udar niedokrwienny.

Przewlekła choroba nerek definiowana jako obecność białkomoczu i (lub) redukcja eGFR <60 ml/min/1,73 m ² jest także istotnym czynnikiem ryzyka udaru. W jednym z japońskich rejestrów analizujących epidemiologię udaru w tym kraju blisko 35% wszystkich epizodów mózgowo-naczyniowych wystąpiło u pacjentów z chorobą nerek. Śmiertelność szpitalna oraz stopień niesprawności po wypisaniu ze szpitala były znacząco wyższe u chorych po udarze, jeżeli współistniały cechy uszkodzenia nerek, przy czym niekorzystne rokowane wiązało się głównie z obecnością i nasileniem białkomoczu, a w mniejszym stopniu – ze zmniejszeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego  ¹⁷ . Podobny wydźwięk miała też inna duża analiza epidemiologiczna o akronimie ATRIA (The Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation). Badanie to pozwoliło wykazać w populacji 10 908 pacjentów z migotaniem przedsionków progresywne narastanie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych wraz ze spadkiem przesączania kłębuszkowego (ryzyko względne 1,16 przy GFR w przedziale 45-59 ml/min/1,73 m ² i 1,39 przy GFR <45 ml/min/1,73 m ² ). Aż 30% spośród ogółu chorych w tym badaniu miało PChN w stadium III (i kolejne 3% – w stadium IV i V). Białkomocz identyfikowany najprostszą paskową metodą wiązał się ze wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych o ponad 50%  ²¹ . W innym zestawieniu stwierdzono, że ryzyko udaru u pacjentów z PChN, u których nie stwierdza się innych istotnych czynników predysponujących do tego powikłania jest blisko dwa razy wyższe niż w kontrolnej populacji osób zdrowych. Niekorzystna wartość rokownicza PChN dla wystąpienia udaru dotyczyła zarówno chorych po 75 roku życia, jak i młodszych  ¹⁵ . Problem ten dobrze rozpoznano także w populacji chorych dializowanych. W jednej z analiz opublikowanych w roku 2009 w grupie 1041 osób rozpoczynających dializy na przestrzeni 2,7 roku (mediana czasu obserwacji) odnotowano 200 epizodów naczyniowo-mózgowych, z których 76% miało charakter niedokrwienny. W analizowanym materiale stwierdzono blisko 5 tego typu zdarzeń na 100 pacjentów leczonych w ciągu roku. Śmiertelność w przebiegu udaru wyniosła w tej populacji 35% (28% w udarach niedokrwiennych i 90% w udarach krwotocznych)  ²² . Dane te pokrywają się z wynikami badaczy włoskich (5,1 udarów na 100 pacjentów dializowanych w ciągu roku) i amerykańskich (3,3 zdarzeń naczyniowo-mózgowych na 100 dializowanych, z których blisko 80% to udary niedokrwienne)  ^{23, 24} . Szczególnie niepomyślny w odniesieniu do udarów u chorych z zaawansowaną PChN jest brak korzyści związanych ze stosowaniem statyn – dotyczy to zarówno symwastatyny, atorwastatyny, jak i rozuwastatyny. Co więcej, mimo bardzo wyraźnego i zgodnego z oczekiwaniami wpływu tych leków na profil lipidowy ich podawanie wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia udarów krwotocznych (statystycznym lub na granicy istotności)  ^{25, 26, 27} .

Przewlekła choroba nerek to także stan zwiększonego ryzyka zatorowości płucnej. Zagrożenie to zostało szczególnie dobrze opisane dla pacjentów leczonych dializami, u których zatorowość płucna występuje od 2 do 6,5 razy częściej w porównaniu z populacją ogólną (względne ryzyko tego powikłania w porównaniu z populacją referencyjną jest szczególnie wysokie u ludzi młodych poniżej 45 roku życia). Ocenia się, że w ciągu roku zatorowość płucna wystąpi u 150 na 100 000 chorych rozpoczynających leczenie dializami (i znacznie większego odsetka już dializowanych)  ²⁸ . Dane opublikowane ostatnio w odniesieniu do pacjentów hospitalizowanych są jeszcze bardziej alarmujące: ryzyko zatorowości płucnej oceniono aż na 527 na 100 000 chorych ze schyłkową niewydolnością nerek i 204 na 100 000 wśród pacjentów we wcześniejszych stadiach PChN (w porównaniu z 66 zdarzeniami tego typu na 100 000 osób bez choroby nerek). Zatorowość płucną u chorych z PChN cechuje także znacznie gorsze rokowanie w porównaniu z pacjentami bez tej choroby, a w przypadku przeżycia hospitalizacji powikłanej zatorowością – bardziej powikłany przebieg i dłuższy czas hospitalizacji  ²⁹ .

Według wielu autorów obniżony GFR i białkomocz mają – obok zmiennych uwzględnianych w skalach CHADS₂ i CHA₂DS₂-VASc – addytywny i niezależny wpływ na trafność przewidywania ryzyka wystąpienia migotania przedsionków  ³⁰ . Wobec znaczenia obniżonej filtracji kłębuszkowej w rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz roli, jaką uszkodzenie nerek odgrywa w rozwoju migotania przedsionków niektórzy autorzy postulują, aby białkomocz i GFR były elementami uzupełniającymi dotychczas stosowane skale oceny ryzyka wystąpienia tych powikłań, jak i powikłań krwotocznych związanych ze stosowaniem leków  ³¹ . Autorzy badania ROCKET AF, w którym oceniano skuteczność rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną w zapobieganiu udarom i zatorom systemowym u chorych z migotaniem przedsionków dostarczyli dodatkowych argumentów wspierających ten postulat. Uzyskane w badaniu ROCKET AF wyniki jednoznacznie wskazują na znaczny wzrost wartości rokowniczej skali CHA₂DS₂VASc w przewidywaniu ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, jeżeli zostanie ona uzupełniona o ocenę czynności nerek. Autorzy ci zaproponowali własną wersję skali charakteryzującą się podwyższoną wartością predykcyjną – R₂CHADS₂, gdzie R₂ oznaczałoby dodatkowe dwa punkty przyznawane za GFR <60 ml/min/1,73 m ^{2   32} . Również autorzy badania ATRIA, analizując czynniki predykcyjne wystąpienia udaru niedokrwiennego w populacji 13 559 pacjentów z migotaniem przedsionków uznali, że zarówno uwzględnienie obniżenia współczynnika przesączania kłębuszkowego <45 ml/min/1,73 m ² , jak i białkomoczu (i to mierzonego tak niedoskonałym narzędziem, jak test paskowy – wynik co najmniej na 1+) pozwalają na bardziej trafne przewidywanie udaru niż skale CHADS₂ i CHA₂DS₂VASc. Autorzy wskazali, że nowe zaproponowane przez nich narzędzie (nazwane skalą oceny ryzyka udaru ATRIA) szczególnie dobrze sprawdza się w przewidywaniu ciężkich udarów niedokrwiennych oraz udaru, który wystąpi po raz pierwszy  ³³ . Obserwacja ta jest niezwykle interesująca, ponieważ jako jedna z niewielu docenia niezwykle istotną rolę białkomoczu jako czynnika związanego z ryzykiem rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych. Czynnik ten jest doskonale rozpoznany u chorych z ciężkim (nerczycowym) białkomoczem, występującym w przebiegu kłębuszkowych chorób nerek. Warto jednak pamiętać o znaczeniu mniej nasilonego białkomoczu (albuminurii) u ogółu pacjentów z migotaniem przedsionków.

Antagoniści witaminy K – skuteczność i bezpieczeństwo u chorych z PChN

Skuteczność i bezpieczeństwo antagonistów witaminy K nie było przedmiotem formalnej, prospektywnej oceny u pacjentów z PChN. Wtórne analizy badań klinicznych przynoszą niejednoznaczne wyniki. Na przykład w dużym badaniu analizującym bezpieczeństwo antagonistów witaminy K w zapobieganiu epizodom zatorowości systemowej i udarowi niedokrwiennemu u chorych z migotaniem przedsionków w wieku podeszłym stwierdzono, że stosowanie leków z tej grupy wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka powikłań krwotocznych. Przy wartości GFR <30 ml/min/1,73 m ² ulega ono 2-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek  ³⁴ . Leczenie przeciwkrzepliwe z zastosowaniem antagonistów witaminy K wiąże się ze szczególnie wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych u chorych dializowanych. Z drugiej strony, w analizie badania The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation wykazano korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka udaru mózgu i innych powikłań zakrzepowo-zatorowych, bez istotnego wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych, pod warunkiem odpowiedniego dostosowania stosowanych dawek leku u chorych z PChN w stadium III  ³⁵ .

Niewątpliwie za najważniejszą publikację ostatnich lat (także ze względu na prestiż czasopisma) należy uznać pracę Olesena i wsp. w New England Journal of Medicine z roku 2012. Kompleksowo opisano w niej zależność między migotaniem przedsionków i udarem mózgu w odniesieniu do obecności i stopnia zaawansowania PChN. Autorzy dokonali analizy duńskich rejestrów medycznych, identyfikując 132 372 osoby z migotaniem przedsionków. W tej grupie 3,4% chorych miało PChN (0,7% stanowili pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek). Ryzyko epizodu zakrzepowo-zatorowego było wśród pacjentów z PChN (z wyłączeniem stadium schyłkowego) o 41% wyższe w porównaniu z chorymi bez PChN (p <0,001), natomiast V (schyłkowe) stadium choroby prowadziło do wzrostu ryzyka aż o 83% (przy identycznym poziomie istotności). Wśród chorych z PChN aż 91,1% miało co najmniej 2 punkty w skali CHA₂DS₂-VASc, podczas gdy odsetek ten u pacjentów bez przewlekłego uszkodzenia nerek wynosił 77,6% (p <0,001). Częstość włączania warfaryny w migotaniu przedsionków zmniejszała się wraz z progresją PChN. Potwierdza to obawy lekarzy przed stosowaniem leku w bardziej zaawansowanych stadiach choroby. O tym, że obawy takie są zasadne może świadczyć fakt, że powikłanie krwotoczne wystąpiło u 7% chorych bez PChN, u 16,3% pacjentów z chorobą nerek niewymagającą leczenia dializami i u 15,2% leczonych nerkozastępczo. Z kolei przebyty epizod zatorowości systemowej lub udar niedokrwienny dotyczył odpowiednio 14, 18 i 15% pacjentów. Zastosowanie warfaryny w migotaniu przedsionków wiązało się z 41% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych lub udaru mózgu w populacji ogólnej (p <0,001). Pacjenci z PChN niewymagający leczenia nerkozastępczego nie odnosili korzyści ze stosowania tego typu leczenia (nieistotny statystycznie spadek ryzyka o 16%). Co ciekawe, korzyść pojawiała się u chorych w schyłkowym stadium PChN, u których zastosowanie wspomnianego leku przeciwkrzepliwego zmniejszało ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i udaru mózgu aż o 56% (p=0,002). Chorzy z PChN niedializowani mieli także najwyższe ryzyko powikłań krwotocznych po zastosowaniu warfaryny (wzrost o 36% w porównaniu z pacjentami niestosującymi tego leku)  ³⁶ . Nieoczekiwane korzyści związane z leczeniem i mniejsza liczba powikłań u pacjentów dializowanych w porównaniu z wcześniejszymi stadiami choroby nerek mogą wynikać z bardzo wnikliwego monitorowania stanu klinicznego i parametrów krzepnięcia u pacjentów w codziennej praktyce stacji dializ – zabiegi hemodializy odbywają się trzy razy w tygodniu, a uzyskanie materiału do oceny INR nie wymaga dodatkowej wizyty u lekarza i pobrania krwi. Cytowana praca wskazuje, że zastosowanie antagonistów witaminy K u chorych z PChN jest związane z oczekiwanymi dla tego leku powikłaniami, które jednak nie są równoważone korzyściami, jakie odnoszą pacjenci bez choroby nerek. Dlatego dylematy związane z doustnym leczeniem przeciwkrzepliwym u pacjentów w zaawansowanych stadiach PChN wielu autorom nasuwają porównanie stosowania doustnych leków przeciwkrzepliwych do żeglowania między Scyllą niedostatecznej antykoagulacji lub jej braku i Charybdą znacznie nasilonych powikłań krwotocznych i nieprzewidywalności działania  ^{37, 38} .

Warto wspomnieć, że witamina K bierze udział w procesie potranslacyjnej modyfikacji białka macierzy Gla (matrix Gla protein), pełniącego istotną rolę w zapobieganiu patologicznej kalcyfikacji naczyń krwionośnych. Proces ten jest wybitnie nasilony u chorych z zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek. W piśmiennictwie opisano liczne przypadki pacjentów (głównie leczonych dializami), u których po podaniu doustnych antykoagulantów z grupy antagonistów witaminy K obserwowano znaczną progresję mineralizacji ścian tętnic, włącznie z najcięższą postacią tego powikłania, określaną jako calcifying uremic arteriolopathy (powstawanie zatorów złożonych ze związków wapnia i fosforu, całkowicie zamykających drobne naczynia krwionośne i skutkujących rozległą martwicą zajętych obszarów, z wtórnym zakażeniem, zgorzelą i powikłaniami septycznymi)  ^{39, 40, 41} .

Inne leki przeciwkrzepliwe w przewlekłej chorobie nerek

Stosowanie większości leków o działaniu przeciwzakrzepowym w PChN nastręcza wiele trudności. Dotyczy to także jednej z najpowszechniej stosowanych grup leków w terapii i profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych, jakimi są heparyny drobnocząsteczkowe. Aktualne zalecenia wskazują na konieczność zachowania ostrożności w stosowaniu dalteparyny, a zwłaszcza tynzaparyny u chorych z GFR w przedziale 30-60, a nawet 60-89 ml/min/1,73 m ² . Enoksaparyna jest uznawana za najbezpieczniejszą, a zmniejszenie dawki niezbędne jest dopiero przy obniżeniu współczynnika przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m ² . Rekomendacje większości towarzystw naukowych sugerują, aby przy eGFR <30 ml/min/1,73 m ² wybierać raczej heparynę niefrakcjonowaną, choć zastosowanie tego leku nastręcza dodatkowych trudności w dawkowaniu i monitorowaniu działania leczniczego (jest to poza tym leczenie możliwe wyłącznie w szpitalu). Za bezpieczniejszy od heparyn drobnocząsteczowych uważa się fondaparynuks, który w zmniejszonej dawce jest dopuszczony do stosowania u osób z GFR w przedziale 20-50 ml/min/1,73 m ^{2   42} .

Bezpieczeństwo i skuteczność kwasu acetylosalicylowego również nie zostały w PChN dobrze zdefiniowane. Wynika to z faktu, że (podobnie jak w przypadku statyn, beta-adrenolityków czy innych leków o działaniu kardioprotekcyjnym) nieznaczny nawet wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi i (lub) obniżenie wartości GFR stanowiły przeciwwskazanie do udziału w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych poświęconych tym lekom. Zdarza się jednak, że korzyści stosowania określonych leków w PChN ujawniają się przez przypadek. Znakomitym przykładem z punktu widzenia tematyki niniejszego artykułu jest badanie HOT (Hypertension Optimal Trial), oceniające wpływ kwasu acetylosalicylowego na zdarzenia sercowo-naczyniowe u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Wnikliwa analiza wyników tego badania wskazuje bowiem, że skuteczność tego leku w prewencji zawału serca i wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych była odwrotnie proporcjonalna do wartości eGFR. Największe korzyści odnosili pacjenci z podwyższonym powyżej 1,3 mg/dl stężeniem kreatyniny, a zwłaszcza obniżeniem GFR <45 ml/min/1,73 m ² (kosztem wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych o ok. 50%)  ⁴³ . Stwierdzono, że u każdego tysiąca chorych z nadciśnieniem i eGFR <45 ml/min/1,73 m ² otrzymujących kwas acetylosalicylowy przez 3,8 roku można będzie zapobiec 76 poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym i 54 zgonom niezależnie od przyczyny, ryzykując z kolei wywołaniem dodatkowych 27 epizodów krwotocznych  ⁴⁴ .

Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

Wobec trudności, jakie napotyka leczenie stosowanymi dotąd lekami przeciwkrzepliwymi przy obniżeniu filtracji kłębuszkowej oraz w związku z rosnącą liczbą pacjentów z PChN zainteresowanie nefrologów budzą doustne leki nowej generacji. Leki te, działając przez hamowanie aktywności czynnika IIa lub Xa stały się atrakcyjną alternatywą dla warfaryny i acenokumarolu w związku ze swoją skutecznością w profilaktyce i leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych przy lepszym w porównaniu z terapią standardową profilu bezpieczeństwa. Największą ich zaletą wydaje się przewidywalny wpływ przeciwkrzepliwy przy stabilnym dawkowaniu i mniejsza podatność na interakcje z produktami spożywczymi i innymi lekami. Działanie tych leków zostało podsumowane w kilku ostatnio opublikowanych doniesieniach  ^{1, 2, 45} . W tym miejscu chcielibyśmy odnieść się do nefrologicznych aspektów ich stosowania.

Dabigatran

Dabigatran, bezpośredni inhibitor trombiny, jest aż w 80% eliminowany przez nerki – oznacza to, że na każde zmniejszenie GFR o 10 ml/min/1,73 m ² ekspozycja na lek wzrasta o ok. 11%. U pacjentów z GFR w przedziale 30-50 (60) ml/min/1,73 m ² pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie wzrasta trzykrotnie w porównaniu z pacjentami z prawidłową filtracją kłębuszkową i nawet 6-krotnie, gdy GFR jest obniżony <30 ml/min/1,73 m ² . W oparciu o dane z modelowania farmakokinetycznego można zatem wnioskować, że lek wymaga zmniejszenia dawki przy obniżeniu współczynnika przesączania kłębuszkowego  ^{42, 46, 47, 48} . Badanie RE-LY (the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy) wykazało, że w grupie 18 113 pacjentów z migotaniem przedsionków stosowanie leku pozwala na uzyskanie podobnego jak przy terapii warfaryną zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu lub epizodu zakrzepowo-zatorowego przy mniejszym ryzyku poważnych krwawień, jeżeli jest on podawany w dawce 110 mg dwa razy dziennie. Ryzyko udarów niedokrwiennych i zatorowości systemowej jest natomiast mniejsze niż przy stosowaniu warfaryny (przy podobnym ryzyku poważnych krwawień), jeżeli dabigatran podaje się w dawce 150 mg dwa razy dziennie  ⁴⁹ . Interesujące, że w oryginalnej publikacji badania (zarówno w głównym artykule, jak i w dodatkowych materiałach publikowanych on-line nie podano metody oceny przesączania kłębuszkowego, natomiast z innych źródeł wiadomo, że zastosowano wzór Cockcrofta-Gaulta). W opublikowanej w 2014 roku wtórnej analizie badania podano wartości eGFR wyliczone zarówno ze wzoru Cockcrofta-Gaulta, jak i CKD-EPI dla blisko 18 000 uczestników badania (oba wzory są oparte o pomiar stężenia kreatyniny w surowicy). Dodatkowo u 6190 osób uzyskano eGFR wyliczony w oparciu o stężenie cystatyny C. Analiza w podgrupach pozwoliła wykazać, że spadek wartości eGFR (w przedziałach 50-80 ml/min/1,73 m ² i <50 ml/min/1,73 m ² w porównaniu do ≥80 ml/min/1,73 m ² ) wiązał się ze wzrostem liczby czynników ryzyka udaru (całkowitej punktacji w skali CHADS₂, jak i częstości występowania poszczególnych składowych tego wskaźnika). Rodzaj zastosowanego wzoru zmieniał dystrybucję pacjentów w poszczególnych przedziałach GFR, ale niezależnie od sposobu jego oceny częstość występowania udaru lub epizodu zakrzepowo-zatorowego rosła wraz z obniżaniem się przesączania kłębuszkowego. Niezależnie od czynności nerek (w każdym przedziale eGFR), dabigatran w dawce 2 × 110 mg był równie skuteczny jak warfaryna, a dabigatran w dawce 2 × 150 mg bardziej skuteczny od warfaryny w zapobieganiu udarowi mózgu lub epizodom zakrzepowo-zatorowym. Metoda zastosowana do oceny GFR nie wpływała na wynik porównania dabigatranu w obu dawkach z warfaryną w żadnym z przedziałów GFR. Ryzyko powikłań krwotocznych nasilało się wraz ze spadkiem GFR niezależnie od sposobu antykoagulacji, przy czym w każdym przedziale GFR zastosowanie dabigatranu 2 × 110 mg wiązało się z mniejszym ryzykiem powikłań krwotocznych, a zastosowanie dabigatranu 2 × 150 mg z podobnym ryzykiem tych powikłań w porównaniu z warfaryną  ⁵⁰ . Praktyczny wniosek płynący z tej analizy to stwierdzenie, że mimo tak znacznego wpływu czynności nerek na eliminację dabigatranu nie ma powodu, aby uważać, że ryzyko powikłań krwotocznych u pacjentów z obniżonym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego jest podwyższone (przy identycznych lub większych korzyściach wynikających z antykoagulacji). W odniesieniu do przedziału GFR 50-80 ml/min/1,73 m ² jest to stwierdzenie szczególnie istotne, ponieważ większość pacjentów leczonych z powodu migotania przedsionków ma współczynnik przesączania kłębuszkowego w tym przedziale (w badaniu RE-LY blisko 11 000 z 18 000 pacjentów). Należy pamiętać, że choć w badaniu RE-LY jest mowa o chorych z GFR <50 ml/min/1,73 m ² , to byli to pacjenci z GFR w przedziale 30-50 ml/min/1,73 m ² , a wyniki z całą pewnością nie mogą być ekstrapolowane na pacjentów w IV (15-30 ml/min/1,73 m ² ), a tym bardziej w V (<15 ml/min/1,73 m ² ) stadium PChN. Grupa chorych z GFR między 30 a 50 ml/min/1,73 m ² była także reprezentatywna – 3374 z 18 000 uczestników badania.

Apiksaban

Apiksaban, lek bezpośrednio hamujący aktywność czynnika Xa, jest wydalany przez nerki w około 25%, pozostałe 75% to metabolity wydalane z żółcią. Uszkodzenie nerek wywiera umiarkowany wpływ na farmakokinetykę leku (nieznacznie przedłużając okres jego półtrwania w krążeniu z 15 do ok. 17 godzin)  ⁵¹ . Wiedzy na temat skuteczności i bezpieczeństwa leku u pacjentów z obniżoną filtracją kłębuszkową dostarczyły dwa prospektywne randomizowane badania kliniczne: AVERROES (Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation) oraz ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation). W pierwszym z nich oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów z przeciwwskazaniami do leków antagonizujących działanie witaminy K w zapobieganiu epizodom zatorowym o lokalizacji mózgowej i pozamózgowej. Analiza danych pacjentów włączonych do badania, u których eGFR nie przekraczał 60 ml/min/1,73 m ² (1679 z 5599 chorych, w tym 70 z eGFR 25-29 ml/min/1,73 m ² , czyli w III i IV stadium PChN) wykazała, że większe było w tej grupie zarówno ryzyko udaru mózgu (5,6 vs 2,8% u chorych bez PChN), jak i poważnych powikłań krwotocznych (2,2 vs 0,8%). Zastosowanie apiksabanu u pacjentów z PChN wiązało się jednak z istotnie mniejszą liczbą udarów niedokrwiennych mózgu i zatorowości systemowej (1,8%) w porównaniu z osobami otrzymującymi kwas acetylosalicylowy (5,6%), a ryzyko krwawień było identyczne w obu leczonych grupach (2,5 vs 2,2%)  ⁵² . W badaniu ARISTOTLE apiksaban lub warfarynę podawano pacjentom z migotaniem przedsionków w ramach profilaktyki udarów niedokrwiennych mózgu i zatorów systemowych. Dawkę leku zmniejszano z 5 do 2,5 mg u chorych, u których stwierdzano co najmniej dwa z następujących kryteriów: wiek co najmniej 80 lat, masa ciała poniżej 60 kg, stężenie kreatyniny >1,5 mg/dl (warto przy tym nadmienić, że przy ocenie GFR za pomocą wzorów antropometrycznych, gdzie jedną ze zmiennych jest wiek niskie wartości tego wskaźnika są stwierdzane bardzo często i nie można rozstrzygnąć, na ile jest rzeczywiste uszkodzenie nerek, a na ile wynik wieku). Stężenie kreatyniny przekraczające 2,5 mg/dl lub eGFR <25 ml/min/1,73 m ² stanowiły kryteria wyłączenia z badania. Odsetek pacjentów z eGFR w przedziale 30-50 i 25-29 ml/min/1,73 m ² wynosił odpowiednio 15 i 1,5%. Zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych obserwowano już przy spadku eGFR ≤80 ml/min/1,73 m ² . Narastało ono wraz z dalszym obniżaniem się GFR. Analogiczna zależność dotyczyła także narażenia na powikłania krwotoczne. Stosowanie apiksabanu wiązało się z mniejszą częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych w porównaniu z pacjentami stosującymi warfarynę, a korzyści były niezależnie od zaawansowania PChN. Można było nawet zauważyć podobny trend, jaki opisaliśmy wcześniej dla kwasu acetylosalicylowego w badaniu HOT: najwięcej korzyści odnosili pacjenci z eGFR ≤50 ml/min/1,73 m ² . Co istotne, wybór wzoru, jakim oceniano GFR (w badaniu ARISTOTLE były to aż trzy techniki: Cockcrofta-Gaulta, CKD-EPI oraz wzór oparty o ocenę stężenia cystatyny C w surowicy krwi) nie zmieniał oceny uzyskiwanych korzyści. Niemal dokładnie takie same wyniki dotyczyły powikłań krwotocznych: występowały one istotnie rzadziej u pacjentów otrzymujących apiksaban w porównaniu z leczonymi antagonistą witaminy K, przy czym wpływ ten był szczególnie spektakularny u chorych z eGFR ≤50 ml/min/1,73 m ² (w tym przypadku wybór wzoru miał znaczenie – zmniejszenie ryzyka powikłań krwotocznych obserwowano u chorych z niskim eGFR wyliczonym według formuł opartych o kreatyninę – Cockcrofta-Gaulta i CKD-EPI, lecz nie o stężenie cystatyny C)  ^{53, 54} .

Rywaroksaban

W przypadku rywaroksabanu, innego bezpośredniego inhibitora czynnika Xa, także można spodziewać się wpływu czynności nerek na jego własności farmakokinetyczne. Lek ten jest bowiem w około jednej trzeciej wchłoniętej dawki wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Pozostałe 2/3 leku podlegają metabolizmowi wątrobowemu z udziałem enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz szlaków niezależnych od cytochromu P450. Około 50% powstających w ten sposób metabolitów jest także wydalana z nerkami, pozostała połowa – z żółcią. Dla leku przeprowadzono szczegółowe analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u chorych w różnych przedziałach uszkodzenia nerek (odpowiednio klirens kreatyniny 50-79, 30-49  i <30 ml/min/1,73 m ² w porównaniu z osobami z GFR ≥80 ml/min/1,73 m ² )  ⁵⁵ . W badaniach tych wykazano silną liniową zależność między klirensem kreatyniny i rywaroksabanu (r=0,83, p <0,001). Prowadziło to do wzrostu pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (odpowiednio o 44, 52 i 64% w poszczególnych stadiach uszkodzenia nerek w porównaniu z osobami z prawidłowym GFR). Maksymalne stężenie osiągane przez lek u chorych z upośledzoną filtracją wzrastało o ok. 30%, wydłużał się także nieznacznie czas jego eliminacji. Zmieniona farmakokinetyka przekładała się także na właściwości farmakodynamiczne – skuteczność hamowania aktywności czynnika Xa była o 86% wyższa w przedziale GFR 30-49 ml/min/1,73 m ² i dwukrotnie wyższa przy spadku GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m ² w porównaniu z osobami z prawidłowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego. Upośledzona czynność nerek nie prowadziła jednak do znaczącej zmiany w częstości występowania objawów niepożądanych po podaniu leku (analizy farmakokinetyczne prowadzono po podaniu pojedynczej dawki 10 mg)  ⁵⁵ . Jedno z najważniejszych badań potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu w zapobieganiu udarom i systemowym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, ROCKET AF (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) pozwala także na ocenę możliwości stosowania tego leku u pacjentów z upośledzoną filtracją kłębuszkową. Badanie to jest szczególnie istotne, ponieważ aż jedna piąta chorych miała III stadium PChN, to jest eGFR w przedziale 30-49 ml/min/1,73 m ² (mediana: 42 ml/min/1,73 m ² , w badaniu korzystano ze wzoru Cockcrofta-Gaulta). Pacjenci z GFR w tym właśnie przedziale otrzymywali rywaroksaban w dawce zmniejszonej do 15 mg (w porównaniu z dawkowaniem standardowym, czyli 20 mg na dobę). Zgodnie z oczekiwaniami zmniejszenie eGFR wiązało się ze znacznie wyższym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo- -zatorowych (przy średniej punktacji w skali CHADS₂ 3,7±1), niezależnie od sposobu leczenia. W obu przedziałach GFR zastosowanie rywaroksabanu wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby zdarzeń (złożony punkt końcowy wystąpił bowiem z częstością 2,32 na 100 pacjentów w ciągu roku w porównaniu z 2,77 na 100 pacjentów u leczonych warfaryną). Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu lub zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną u chorych z istotnie obniżonym przesączaniem kłębuszkowym wyniosło 16% (w porównaniu z 22% zmniejszeniem wśród pacjentów z eGFR >50 ml/min/1,73 m ² ). Odnośnie do udarów mózgu rozpatrywanych oddzielnie, rywaroksaban istotnie zmniejszał ryzyko rozwoju udaru krwotocznego u pacjentów z obniżonym GFR, natomiast częstość udarów niedokrwiennych była podobna przy obu sposobach antykoagulacji. Profil bezpieczeństwa porównywanych leków był podobny, przy czym zastosowanie rywaroksabanu wiązało się ze statystycznie istotnym (ponad 60%) zmniejszeniem ryzyka powikłań krwotocznych zakończonych zgonem u chorych z niskim GFR  ^{56, 57} .

W opublikowanej niedawno metaanalizie trzech kluczowych badań z nowymi doustnymi antykoagulantami (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE) wykazano, że omawiane leki oceniane łącznie przynoszą podobne korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka udarów niedokrwiennych mózgu i epizodów zakrzepowo-zatorowych o innej lokalizacji w porównaniu z warfaryną we wszystkich przedziałach GFR (<50, 50-80, >80 ml/min/1,73  m ² ) i niezależnie od czynności nerek cechuje je lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z antagonistami witaminy K  ⁵⁸ . Inna metaanaliza, uwzględniająca dziewięć badań trzeciej fazy z nowymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi (z udziałem łącznie 12 272 chorych z migotaniem przedsionków) wykazała, że redukcja ryzyka krwawień była odwrotnie proporcjonalna do wydalania leku przez nerki (im mniejszy jest wpływ nerek na eliminację leku, w tym bardziej zmniejsza on ryzyko powikłań krwotocznych w porównaniu z warfaryną, czyli jest bardziej bezpieczny). Zjawisko to nie dotyczy jednak skuteczności w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, która według autorów nie zależy od stopnia eliminacji nerkowej. Warto jednak podkreślić, że w świetle cytowanej metaanalizy skuteczność jest największa u chorych ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego poniżej 50 ml/min/1,73 m ^{2   59} . W metaanalizie obejmującej osiem randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z nowymi doustnymi antykoagulantami, do których włączano chorych z eGFR w przedziale 30-50 ml/min/1,73 m ² stwierdzono natomiast identyczną skuteczność i profil bezpieczeństwa leków nowej generacji w porównaniu z warfaryną  ⁶⁰ .

O braku dostatecznej wiedzy w omawianym obszarze mogą świadczyć odmienne opinie ekspertów dotyczące wyboru jednego z trzech leków u chorych z obniżoną filtracją kłębuszkową. Niektórzy autorzy uważają, że u pacjentów z PChN, u których planowane jest włączenie nowego doustnego antykoagulantu lekiem pierwszego wyboru powinien być apiksaban, a następnie rywaroksaban. Unikać należy natomiast dabigatranu (przesłanką do takiej opinii są dane dotyczące farmakokinetyki leków i udziału nerek w ich eliminacji)  ^{38, 48} . Inni uważają jednak, że właśnie badanie RE-LY dostarczyło najwięcej danych na rzecz skuteczności i bezpieczeństwa leku nowej generacji u chorych z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek, chorzy z obniżonym GFR byli w nim szczególnie dobrze reprezentowani i to właśnie dabigatran powinien być preferowany, jeżeli GFR jest obniżony do 30-50 ml/min/1,73 m ^{2   61} .

Podsumowanie

Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe stanowią niezwykle ważną alternatywę w leczeniu pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Na podstawie obecnego stanu wiedzy oraz zaproponowanych ostatnio rekomendacji można dokonać następującego podsumowania  ^{48, 51, 61} :

• dabigatran wymaga istotnego zmniejszenia dawki przy eGFR w przedziale 30-59 ml/min/1,73 m ² , która powinna wynosić 75-110 mg dwa razy na dobę (w porównaniu z 150 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nieznacznie obniżoną lub prawidłową czynnością wydalniczą nerek); ta ostrożność w dawkowaniu jest w znacznej mierze podyktowana wynikami analiz farmakokinetycznych niż rzeczywistym ryzykiem krwawień (ryzyko powikłań krwotocznych przy dawkowaniu 2 × 110 mg i 2 × 150 mg w badaniu RE-LY nie zależało od czynności nerek; autorzy kanadyjscy dopuszczają nawet stosowanie dawki 2 × 150 mg we wszystkich przedziałach GFR powyżej 30 ml/min/1,73 m ² ); lek jest przeciwwskazany u chorych z eGFR nieprzekraczającym 30 ml/min/1,73 m ² ,
• rywaroksaban nie wymaga zmniejszenia dawki przy wartości eGFR 30-59 ml/min/1,73 m ² , choć niektórzy już w tym przedziale sugerują jej obniżenie do 15 mg/dobę; lek może być stosowany przy spadku eGFR do 15-29 ml/min/1,73 m ² pod warunkiem zachowania ostrożności (wówczas zmniejszenie dawki do 15 mg/dobę jest niezbędne), nie jest natomiast zalecany u chorych w schyłkowym stadium PChN (eGFR nieprzekraczającym 15 ml/min/1,73 m ² ),
• apiksaban nie wymaga zmniejszenia dawki u chorych z filtracją kłębuszkową 30-59 ml/min/1,73 m ² , o ile nie mamy do czynienia z pacjentem powyżej 80 roku życia i (lub) niską masą ciała (<60 kg); szczególna ostrożność wymagana jest przy GFR w przedziale 15-30 ml/min/1,73 m ² – w tym stadium PChN dawka leku to 2,5 mg dwa razy dziennie (w porównaniu do standardowej 2 × 5 mg); podobnie jak inne omawiane leki, także i ten jest przeciwwskazany u chorych w schyłkowym stadium PChN,
• u pacjentów ze spadkiem współczynnika przesączania kłębuszkowego poniżej 15 ml/min/1,73 m ² jedynymi dopuszczonymi do stosowania lekami są warfaryna i acenokumarol; te ostatnie dwa leki zaleca się także u chorych upośledzoną czynnością wątroby oraz stosujących leki zwiększające ryzyko interakcji lekowej w związku z udziałem cytochromu P450 3A4 w ich metabolizmie (dotyczy to apiksabanu i rywaroksabanu, dabigatran nie jest metabolizowany przez cytochrom P450); polipragmazja, tak częsta wśród pacjentów z chorobami nerek, musi być wzięta pod uwagę przy stosowaniu nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych, a potencjalne interakcje lekowe powinny być przeanalizowane, dlatego okolicznością stanowiącą przeciwwskazanie do omawianych leków jest przeszczepienie narządu (w tym nerki), w którym podstawą immunosupresji są inhibitory kalcyneuryny, leki o niezwykle wrażliwej farmakokinetyce, dużej podatności na interakcje i wąskim oknie terapeutycznym, także metabolizowane przez cytochrom P450.

Rekomendacje dotyczące dawkowania nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych są nieco odmienne w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Europie. Ostatecznym odniesieniem pozostaje jednak zawsze aktualna charakterystyka produktu leczniczego. Jak wynika jednak z powyższych zaleceń, pacjenci dializowani i w okresie przeddializacyjnym, szczególnie narażeni na powikłania zakrzepowo-zatorowe (i krwotoczne – w przypadku zastosowania doustnych antykoagulantów) nadal pozostają bez alternatywnej terapii przeciwzakrzepowej.

Wobec braku specyficznych środków odwracających działanie leków w przypadku ich przedawkowania warto wspomnieć, że zabieg hemodializy usuwa 62-68% podanego dabigatranu. Rywaroksaban ze względu na silne wiązanie się z białkami osocza nie może zostać skutecznie usunięty za pomocą hemodializy. Podobna uwaga dotyczy apiksabanu – zabieg hemodializy usuwa zaledwie 14% leku  ^{47, 62} .

Na szczególną uwagę zasługuje zagadnienie progresji PChN u wyjściowo stabilnego pacjenta i związany z tym wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych stosowanego leczenia przeciwkrzepliwego. Pacjenci z migotaniem przedsionków jako osoby w starszym wieku obciążone poważnymi chorobami towarzyszącymi, są narażone m.in. na odwodnienie, hipotonię, podanie kontrastu, epizody upośledzonego odpływu moczu, podanie leków nefrotoksycznych (niekiedy bez wiedzy lekarza, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych). Progresja PChN może także wynikać z naturalnego przebiegu nefropatii. Te i wiele innych czynników mogą wywołać szybką progresję (zaostrzenie) uprzednio stabilnej choroby nerek i gwałtowne upośledzenie nerkowego klirensu omawianych leków (a więc ujawnienie się nieoczekiwanych działań niepożądanych ich stosowania).