Leczenie przeciwkrzepliwe przy nawracających incydentach mózgowo-naczyniowych u chorego z migotaniem przedsionków

Materiał zatorowy najczęściej powstaje w uszku lewego przedsionka, a następnie w sprzyjających okolicznościach przemieszcza się wraz z krwiobiegiem do tętnic domózgowych, powodując ich zamknięcie  ⁵ .

Udar niedokrwienny mózgu jest najczęstszym powikłaniem AF. Dlatego też w przypadku wykrycia tej arytmii niezwykle istotne jest wdrożenie właściwego postępowania profilaktycznego poprzedzonego stratyfikacją ryzyka naczyniowego. Spektrum dostępnych interwencji farmakologicznych obejmuje leczenie przeciwpłytkowe, przeciwkrzepliwe i antyarytmiczne  ^{6, 7} .

Wyniki badań klinicznych

Kwas acetylosalicylowy

Dotychczas przeprowadzono 8 badań klinicznych porównujących z placebo skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) w profilaktyce udaru mózgu. Jego skuteczność została wykazana bezpośrednio tylko w jednym badaniu  ⁸ , jednak łączna analiza wyników wszystkich badań wykazała, że stosowanie ASA w dawce dobowej 75-325 mg wiąże się z redukcją ryzyka względnego udaru o 22% (6,3 vs 8,0% udarów rocznie; NNT, number needed to treat, czyli liczba pacjentów jaką należałoby leczyć, aby uniknąć jednego incydentu=53). Należy jednocześnie zaznaczyć, że korzyść z leczenia ASA była wyraźnie wyższa w profilaktyce wtórnej udaru mózgu (NNT=40) niż w profilaktyce pierwotnej (NNT=67)  ⁹ . W innej metaanalizie, obejmującej 3 kontrolowane badania kliniczne nad stosowaniem ASA w profilaktyce pierwotnej, nie wykazano, by wiązało się ono ze znamienną redukcją żadnego z punktów końcowych (tj. jakiegokolwiek udaru mózgu, udaru niedokrwiennego, udaru zakończonego zgonem lub niesprawnością, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny). Istotna statystycznie była jednak redukcja ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego jakikolwiek udar mózgu, zawał serca lub zgon z przyczyn naczyniowych (NNT=45)  ¹⁰ . Nie obserwowano jednocześnie by leczenie wiązało się z częstszym występowaniem krwotoków wewnątrzczaszkowych.

Można zatem stwierdzić, że o ile w przypadku profilaktyki pierwotnej skuteczność ASA w profilaktyce udaru niedokrwiennego mózgu jest znikoma, o tyle w profilaktyce wtórnej osiąga się niewielki efekt terapeutyczny.

Antagoniści witaminy K

Metaanaliza 5 badań klinicznych kontrolowanych placebo oceniających skuteczność leczenia warfaryną (docelowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany, INR 2,0-2,6) w profilaktyce pierwotnej udaru mózgu wykazała, że w ciągu trwającej średnio 1,5 roku terapii uzyskano znamienną redukcję ryzyka wystąpienia udarów mózgu ogółem (2,3 vs 6,1%, NNT=26), udarów niedokrwiennych (1,9 vs 6,0%, NNT=25), udarów powodujących zgon lub niesprawność (1,6 vs 3,4%, NNT=55), zgonów z dowolnej przyczyny (5,6 vs 8,0%, NNT=42) oraz udarów mózgu, zawałów serca i zgonów z przyczyn naczyniowych łącznie (6,0 vs 10,2%, NNT=24). Nie odnotowano również wzrostu częstości krwawień wewnątrz- i zewnątrzczaszkowych  ¹¹ .

Wyższa skuteczność warfaryny w porównaniu z ASA została potwierdzona w 8 badaniach klinicznych  ¹² . Ich metaanaliza wykazała, że stosowanie antagonistów witaminy K w ciągu średnio 1,9 roku zmniejszało ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek udaru (2,7 vs 4,0%), udaru niedokrwiennego (1,9 vs 3,6%) i zatorowości obwodowej (0,2 vs 0,5%). Wiązało się ono z podwyższonym ryzykiem wystąpienia krwotoku wewnątrzczaszkowego (0,9 vs 0,4%), jednak częstość dużych krwawień zewnątrzczaszkowych była w obu grupach niemal identyczna  ¹² .

W profilaktyce wtórnej udaru mózgu leczenie warfaryną w porównaniu z placebo aż o 2/3 zmniejsza ryzyko względne wystąpienia powtórnego udaru i o niemal połowę łączne ryzyko wszystkich powikłań naczyniowych (zgon z przyczyn naczyniowych, powtórny udar, zawał serca, zatorowość obwodowa)  ¹³ . W porównaniu z lekami przeciwpłytkowymi redukcja ryzyka względnego wynosiła odpowiednio o 1/3 i 1/2  ¹⁴ . Dlatego nie ulega wątpliwości, że u pacjentów z AF i podwyższonym ryzykiem wystąpienia udaru mózgu zawsze należy dążyć do rozpoczęcia przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego.

Kwas acetylosalicylowy i klopidogrel

Duże nadzieje wiązano z łącznym stosowaniem klopidogrelu i ASA. Okazało się jednak, że w porównaniu z warfaryną jest ono mniej skuteczne (wyższe o niemal 1/2 ryzyko względne wystąpienia udaru, zatorowości obwodowej, zawału serca i zgonu z przyczyn naczyniowych; wyższe o niemal 3/4 ryzyko względne wystąpienia udaru mózgu). Co więcej, wiązało się również z większą częstością powikłań krwotocznych  ¹⁵ . Z kolei połączenie klopidogrelu z ASA, w porównaniu z leczeniem ASA, u chorych niekwalifikujących się do włączenia doustnych antagonistów witaminy K wiązało się z redukcją ryzyka dużego zdarzenia naczyniowego (o 1/3) oraz udaru mózgu (o 1/2) kosztem większej częstości dużych krwotoków (2,0 vs 1,3% rocznie)  ¹⁶ .

Nowe doustne antykoagulanty

W ostatnich latach na rynek leków przeciwkrzepliwych stosowanych w profilaktyce zdarzeń naczyniowych u pacjentów z AF dynamicznie wkroczyły tzw. nowe doustne antykoagulanty (novel oral anticoagulants, NOAC) z grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny (ksymelagatran, dabigatran) oraz inhibitorów czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban)  ^{17, 18, 19, 20, 21, 22} . Wyniki badań klinicznych nad NOAC były i nadal są szeroko dyskutowane w piśmiennictwie. Dlatego też w niniejszym opracowaniu zostaną omówione jedynie pokrótce.

Historycznie pierwszym NOAC był ksymelagatran, który wykazywał porównywalną z warfaryną skuteczność w zapobieganiu udarom mózgu  ¹⁷ . Jednak ze względu na znacznie podwyższone ryzyko uszkodzenia wątroby w 2006 roku został wycofany z rynku  ²³ .

W 2009 roku opublikowano wyniki badania RE-LY, które wykazało równoważność dabigatranu z warfaryną  ²⁰ . Co więcej, pacjenci przyjmujący dabigatran w dawce dobowej 2 × 150 mg rzadziej doznawali udaru mózgu. Natomiast u pacjentów przyjmujących dawkę 2 × 110 mg rzadziej dochodziło do powikłań krwotocznych, w tym krwotoków wewnątrzczaszkowych. W opublikowanej rok później analizie podgrupy chorych z przebytym udarem mózgu lub przemijającymi zaburzeniami krążenia mózgowego (transient ischemic attack, TIA) nie potwierdzono przewagi dabigatranu 150 mg nad warfaryną. Utrzymany został jednak korzystniejszy profil bezpieczeństwa dawki 110 mg oraz wykazana niższa umieralność z przyczyn naczyniowych  ²⁴ .

Kolejnym NOAC był rywaroksaban, którego równoważności warfarynie w profilaktyce zdarzeń naczyniowych u pacjentów z AF dowiedziono w badaniu ROCKET AF  ¹⁹ . Analogiczne wyniki uzyskano w analizie podgrupy chorych po udarze niedokrwiennym mózgu lub TIA  ²⁵ .

Badanie kliniczne nad apiksabanem prowadzono, porównując go z dwoma lekami, tj. ASA (AVERROES) oraz warfaryną (ARISTOTLE)  ^{18, 21} . Do pierwszego z nich włączono jedynie pacjentów niekwalifikujących się w ocenie badacza do leczenia antagonistami witaminy K. Apiksaban okazał się skuteczniejszy w porównaniu z ASA zarówno w profilaktyce pierwotnej udaru mózgu, jak i w profilaktyce wtórnej, nie zwiększając jednocześnie ryzyka powikłań krwotocznych  ²⁶ . Wyniki tego badania są niezwykle ważne dla pacjentów po udarze mózgu, gdyż w praktyce klinicznej nierzadko mamy do czynienia z sytuacją, w której włączenie antagonisty witaminy K może być trudne lub wręcz niemożliwe (pacjenci leżący, niewspółpracujący ze względu na zaburzenia mowy lub funkcji poznawczych, bez możliwości kontroli wskaźnika INR w warunkach ambulatoryjnych). Stosowanie apiksabanu w profilaktyce wtórnej udaru mózgu w porównaniu z warfaryną wiązało się z redukcją ryzyka kolejnego udaru mózgu. Nie wykazano jednak w tej podgrupie redukcji ryzyka zgonu lub niesprawności, którą obserwowano w całej populacji badanej  ²⁷ .

Potrzeba skutecznego leczenia przeciwkrzepliwego przy nawracających incydentach niedokrwiennych mózgu nie powinna budzić co do zasady żadnych wątpliwości. Jednak praktyka lekarza zajmującego się udarem mózgu obfituje w sytuacje problematyczne, które nie zawsze można rozwiązać, opierając się jedynie na wynikach randomizowanych badań klinicznych. Wieloletnie doświadczenie w stosowaniu antagonistów witaminy K oraz liczne badania obserwacyjne sprawiają, że liczba wątpliwości jest w stosunku do tej grupy leków stosunkowo mała, w przypadku NOAC wymaga jednak szczegółowego wyjaśnienia zgodnego z obecnym stanem wiedzy.

Praktyczne aspekty stosowania nowych doustnych antykoagulantów

Udar niedokrwienny mózgu

Nowe doustne antykoagulanty zmniejszają ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu u chorych z AF, ale nie eliminują go zupełnie. Brak bezpośrednich badań porównawczych nie upoważnia do wyciągania wiążących wniosków na temat różnic w skuteczności między poszczególnymi preparatami. Dlatego należy założyć, że w codziennej praktyce klinicznej roczne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu u osób stosujących regularnie którykolwiek z NOAC najprawdopodobniej nie będzie przekraczało 1,7%  ²⁸ .

Leczenie trombolityczne u pacjentów stosujących doustne leki przeciwkrzepliwe

Złotym standardem postępowania u każdego chorego z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu jest niezwłoczna hospitalizacja na oddziale udarowym oraz jak najszybsze rozpoczęcie dożylnego leczenia trombolitycznego z użyciem rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (recombinant tissue plasminogen activator, rtPA, alteplaza). Leczenie trombolityczne u zdecydowanej większości pacjentów można bezpiecznie stosować w ciągu pierwszych 4,5 godzin od wystąpienia objawów. Co prawda, według charakterystyki produktu leczniczego stosowanie jakichkolwiek doustnych leków przeciwkrzepliwych jest przeciwwskazaniem do podania alteplazy, jednak w odniesieniu do antagonistów witaminy K obowiązujące wytyczne w sposób jednoznaczny dopuszczają w tej grupie chorych leczenie trombolityczne, pod warunkiem dowiedzionej laboratoryjnie nieefektywności antykoagulacji (INR ≤1,7)  ^{29, 30} .

W przypadku chorych przyjmujących NOAC decyzja o podjęciu leczenia trombolitycznego jest znacznie trudniejsza i bardziej kontrowersyjna. Problem ten nie był dotychczas podejmowany w żadnym z badań klinicznych. Z uwagi na stosunkowo niedługą obecność NOAC na rynku europejskim i amerykańskim brakuje również badań obserwacyjnych. Dlatego obecnie nasza wiedza na temat skuteczności i bezpieczeństwa leczenia trombolitycznego w tej grupie chorych jest bardzo skąpa. Piśmiennictwo w tym obszarze obejmuje sześć pojedynczych przypadków oraz serii dwóch przypadków  ^{28, 31} i ograniczone jest wyłącznie do pacjentów stosujących dabigatran. Wynik leczenia trombolitycznego w czterech przypadkach był ewidentnie korzystny (420, 900, 1083 minuty od ostatniej dawki dabigatranu). Wiemy również, że w trzech kolejnych przypadkach nie doszło do objawowego ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego (brak danych o czasie między przyjęciem ostatniej dawki dabigatranu a efektem klinicznym). Natomiast w jednym przypadku (370 minut od ostatniej dawki dabigatranu) doszło do masywnyego krwawienia do mózgu zakończonego zgonem  ^{28, 31} .

Wytyczne Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego dotyczące postępowania w ostrym udarze mózgu zostały sformułowane w roku 2012 i z tego względu nie poruszają kwestii leczenia trombolitycznego u osób stosujących NOAC. Problem ten został jednak podjęty w sformułowanych rok później wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Udarowego. Wytyczne te podkreślają konieczność dalszych badań w tym obszarze oraz zalecają daleko posuniętą ostrożność. Leczenie trombolityczne, zarówno dożylne, jak i dotętnicze, jest uznane za dopuszczalne pod warunkiem pewności co do braku aktywnej antykoagulacji. W praktyce oznacza to: 1) upływ co najmniej dwóch dni od przyjęcia ostatniej dawki antykoagulantu lub 2) uzyskanie prawidłowych wartości czułych markerów hemostazy, takich jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time, APTT), INR, czas krzepnięcia ekarynowy (ecarin clotting time, ECT), czas trombinowy (thrombin time, TT) lub aktywność czynnika Xa.

Zdecydowanie bardziej konserwatywne stanowisko zostało przyjęte w 2012 roku przez Europejskie Towarzystwo Zaburzeń Rytmu. Stwierdzono bowiem, że dożylne podanie rtPA można uznać za bezpieczne nie wcześniej niż 48 godzin po przyjęciu ostatniej dawki leku, co w przybliżeniu odpowiada czterokrotności okresu półtrwania leku w surowicy krwi. Owszem, stosowanie leczenia trombolitycznego przed upływem tego czasu można rozważać, ale jedynie w wyjątkowych przypadkach oraz pod warunkiem otrzymania prawidłowych wartości przytaczanych wcześniej swoistych testów krzepnięcia  ³² . W praktyce równa się to niemal całkowitemu zdyskwalifikowaniu tej grupy chorych z leczenia trombolitycznego, co jest trudne do zaakceptowania dla wielu klinicystów zajmujących się udarem mózgu.

Dlatego też w 2014 roku grupa neurologów z Irlandii i Kanady przedstawiła rozwiązanie kompromisowe. Podkreślona została konieczność indywidualnego rozważania każdego przypadku pod względem oczekiwanych korzyści z leczenia trombolitycznego, czasu od przyjęcia ostatniej dawki antykoagulantu, funkcji nerek oraz wyników dostępnych badań układu krzepnięcia. Zaproponowano, by do leczenia kwalifikować pacjentów, którzy ostatnia dawkę NOAC przyjęli nie wcześniej niż dwa okresy półtrwania substancji aktywnej w surowicy krwi. Jednocześnie wartości APTT (dla dabigatranu) lub czasu protrombinowego (prothrombin time, PT)/INR i APTT (dla rywaroksabanu) powinny mieścić się w granicach norm laboratoryjnych. Samodzielnym warunkiem wystarczającym do rozpoczęcia leczenia jest również swoiste potwierdzenie braku aktywności antykoagulantu, czyli: 1. prawidłowa wartość wystandaryzowanego czasu trombinowego dla dabigatranu (oznaczenie dostępne w niektórych wyspecjalizowanych ośrodkach) lub 2. niepodwyższona aktywność czynnika Xa dla rywaroksabanu i apiksabanu (metoda aktualnie niedostępna komercyjnie)  ³³ . Należy dodać, że charakterystyka produktu leczniczego dabigatranu w Polsce zezwala na leczenie trombolityczne w ostrym udarze mózgu pod warunkiem, że czas APTT, bezpośredni czas trombinowy (direct thrombin time, dTT) lub ECT są w granicach normy. Nie jest to jednak poparte żadnymi badaniami klinicznymi.

Należy zaznaczyć, że decyzja o rozpoczęciu leczenia trombolitycznego podejmowana jest zawsze pod presją czasu. Skrócenie czasu do podania alteplazy o każdą minutę pozwala na uzyskanie niemal 2 dodatkowych dni życia pacjenta w pełnym zdrowiu  ³⁴ . Z tego względu w momencie podejmowania decyzji terapeutycznej lekarz dość często nie dysponuje pełną wiedzą na temat chorób towarzyszących oraz stosowanych przez pacjenta leków. Pacjent nie zawsze jest w stanie samodzielnie udzielić takiej informacji w związku z zaburzeniami przytomności, afazją, towarzyszącym zachorowaniu stresem lub istniejącym wcześniej zespołem otępiennym. Z kolei szybkie nawiązanie kontaktu z rodziną pacjenta nie zawsze jest możliwe i również nie gwarantuje pełnej informacji. Doskonale ilustruje to fakt, że w trzech z sześciu wspomnianych powyżej przypadkach wiedza o przewlekłym przyjmowaniu dabigatranu uzyskana została już po rozpoczęciu leczenia trombolitycznego  ²⁸ . Dlatego, biorąc pod uwagę postępujący wzrost częstości stosowania NOAC, podobne przypadki będą nie do uniknięcia w praktyce klinicznej. Należy jednocześnie podkreślić, że brak pełnego wywiadu nie może stanowić podstawy do odstąpienia od leczenia trombolitycznego, natomiast zgłaszanie takich przypadków do rejestrów udarowych (np. Safe Implementation of Treatments for Stroke – SITS, www.sitsinternational.org) lub ich publikacja w czasopismach pozwoli z czasem wypracować właściwą strategię postępowania.

Wydaje się również, że w przypadku niemożności bezpiecznego leczenia trombolitycznego warto rozważać mechaniczną embolektomię  ^{29, 32, 33} .

Rozpoczęcie profilaktyki wtórnej udaru niedokrwiennego mózgu

Zachorowanie na udar niedokrwienny mózgu lub przemijające zaburzenia krążenia mózgowego przesuwa każdego pacjenta z niezastawkowym AF na skali CHA₂DS₂-VASC o 2 punkty w kierunku wyższego ryzyka kolejnego incydentu niedokrwiennego. Oznacza to, że niezależnie od obecności innych czynników ryzyka istnieją wskazania do rozpoczęcia przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego  ^{29, 30, 35} .

Ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa i wygodę stosowania Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne skłania się w kierunku NOAC jako antykoagulantów z wyboru  ³⁵ . Z kolei wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Neurologicznego starają się podkreślić równoważność NOAC i warfaryny oraz kładą nacisk na indywidualne dopasowanie leczenia do pacjenta. Pod uwagę należy wziąć choroby towarzyszące, koszt terapii, działania niepożądane, osobiste preferencje pacjenta, możliwe interakcje oraz zdolność do utrzymania INR w granicach 2-3  ^{36, 37} . Najważniejszy jest sam fakt prowadzenia długoterminowego leczenia przeciwkrzepliwego. Należy pamiętać, że Polska jest jednym z krajów, gdzie różnica między preparatami w miesięcznym koszcie odgrywa decydującą rolę. Warto również dodać, że jedną z istotnych zalet leczenia antagonistami witaminy K jest możliwość obiektywnej kontroli przestrzegania zaleceń przy pomocy INR. Dlatego też powinno być ono preferowane u chorych, co do których zachodzi mocne podejrzenie nieoptymalnej współpracy w zakresie regularności stosowania leków  ³² .

W porównaniu z warfaryną dabigatran okazał się nieskuteczny u chorych po wszczepieniu sztucznej zastawki serca  ³⁸ . Brakuje jednoznacznych dowodów naukowych dotyczących stosowania NOAC u pacjentów z AF i współistniejącą wadą zastawkową. Uważa się, że nie powinno być prowadzone w przypadkach umiarkowanej lub ciężkiej stenozy mitralnej lub innych zaburzeń zastawkowych wymagających leczenia operacyjnego. Jest ono jednak dopuszczalne u chorych z niewielką lub umiarkowaną niedomykalnością mitralną oraz u pacjentów poddawanych plastyce zastawki lub pierścienia  ³⁹ .

Brak jest konsensusu co do optymalnego momentu rozpoczęcia leczenia przeciwkrzepliwego po incydencie niedokrwiennym. Wyniki badań klinicznych nad NOAC nie są w tej kwestii pomocne, ponieważ świeżo przebyty (w ciągu 7-14 dni przed randomizacją) udar niedokrwienny mózgu był jednym z kryteriów wyłączenia. Dlatego też do czasu uzyskania danych z nowych badań klinicznych lub rejestrów sugeruje się, by stosowanie NOAC u pacjentów z niewielkim kardiogennym udarem niedokrwiennym mózgu lub TIA rozpoczynać w ciągu pierwszych 24 godzin, z pominięciem ASA. Natomiast w przypadku bardziej rozległych ognisk zawałowych w ciągu 48 godzin należy rozpocząć standardowe leczenie ASA i po 5-7 dniach powtórzyć badanie tomograficzne mózgu. Jeśli nie wykazuje ono krwotocznej transformacji ogniska, można wówczas rozważyć włączenie NOAC  ³³ . Alternatywny, nieco bardziej zachowawczy, schemat opracowany pierwotnie dla dabigatranu zakłada rozpoczęcie antykoagulacji 3-5 dni po niewielkim udarze mózgu, 5-7 dni po udarze umiarkowanym i 7-14 dni po udarze ciężkim  ⁴⁰ .

Profilaktyka wtórna u pacjenta leczonego przeciwkrzepliwie przed udarem niedokrwiennym mózgu

Rozważając zmianę stosowanego przed udarem antykoagulantu na inny, należy ocenić na ile prawidłowo prowadzone było dotychczasowe leczenie. Jeżeli INR przy przyjęciu do szpitala wynosił co najmniej 2,0 (antagoniści witaminy K), wydłużony był APTT (dabigatran) lub PT (rywaroksaban, apiksaban), można uznać, że leczenie przeciwkrzepliwe było teoretycznie skuteczne. Należy wówczas zintensyfikować diagnostykę nakierowaną na poszukiwanie innych czynników ryzyka. Ponadto można rozważyć zmianę antykoagulantu na inny, zwłaszcza dabigatran w dawce 2 × 150 mg  ³⁵ . Jeżeli wartości markerów układu krzepnięcia wskazują natomiast, że antykoagulacja była najprawdopodobniej niedostateczna, należy dołożyć wszelkich starań, by zoptymalizować dawkowanie i poprzez edukację zminimalizować ryzyko pomijania dawek. Stosowany preparat ma wówczas znaczenie drugorzędne.

Postępowanie w ostrej fazie udaru krwotocznego mózgu

Roczne ryzyko wystąpienia krwawienia śródmózgowego u osób przyjmujących doustne antykoagulanty oceniane jest na 0,1-2,5% w przypadku warfaryny i 0,2-0,4% w przypadku NOAC  ³⁹ . Mimo względnie niedużej częstości wysoka umieralność czyni krwotoki śródmózgowe jednymi z najważniejszych powikłań leczenia. W razie potrzeby istnieje możliwość szybkiego odwrócenia efektu antykoagulacyjnego antagonistów witaminy K przez podanie preparatu koncentratu czynników zespołu protrombiny, świeżo mrożonego osocza lub rekombinowanego czynnika VIIa. Należy jednak zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano, by takie postępowanie przekładało się na poprawę rokowania  ³³ .

U pacjentów doznających krwawienia śródmózgowego podczas stosowania NOAC należy w pierwszej kolejności ocenić aktualną aktywność leku oraz jak się będzie prawdopodobnie zmieniać w kolejnych godzinach. Podanie węgla aktywowanego jest w pełni zasadne jedynie w ciągu 2-3 godzin od przyjęcia ostatniej dawki leku. Hemodialza może zmniejszyć stężenie dabigatranu w osoczu, ponieważ jest on tylko w 1/3 związany z białkami. Postępowanie takie jest szczególnie przydatne, jeżeli jedną z chorób współistniejących jest niewydolność nerek. Hemodializa jest jednak zupełnie nieskuteczna w przypadku stosowania rywaroksabanu i apiksabanu, ponieważ leki te występują przede wszystkim w formie związanej z białkami osocza. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa klasycznych leków hemostatycznych są skąpe. Uważa się jednak, że w pierwszej kolejności warto rozważyć podanie koncentratu czynników zespołu protrombiny. Rekombinowany aktywowany czynnik VII powinien być zarezerwowany jako terapia ratunkowa, natomiast stosowanie świeżo mrożonego osocza nie ma żadnego uzasadnienia  ^{33, 41} .

Wznowienie leczenia przeciwkrzepliwego po udarze krwotocznym mózgu

Ryzyko wystąpienia ponownego krwawienia śródmózgowego u pacjentów stosujących antagonistów witaminy K jest wyższe niż w ogólnej populacji chorych leczonych przeciwkrzepliwie. Warto zaznaczyć, że wzrost ryzyka dotyczy zarówno chorych u których pierwszy krwotok wystąpił samoistnie, jak i w wyniku urazu. Dlatego niezbędne jest szczegółowe rozważenie potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z wznowienia leczenia przeciwkrzepliwego  ⁴² .

Decyzja o ponownym włączeniu antykoagulantów w tej grupie chorych jest zawsze trudna. Dodatkowe kontrowersje wprowadzają charakterystyki produktów leczniczych wszystkich antykoagulantów. Mianowicie dopuszczają one wznowienie leczenia jedynie pod warunkiem usunięcia przyczyny pierwszego krwotoku  ³² . Dlatego pod uwagę należy brać wiele czynników, takich jak lokalizacja krwawienia, obecność modyfikowalnych czynników ryzyka krwawienia (np. źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, przedawkowanie antagonistów witaminy K)  ³³ . Szczególnie istotne jest oszacowanie prawdopodobieństwa angiopatii amyloidowej, ponieważ wiąże się ona ze wzrostem ryzyka ponownego krwawienia, ale również udaru niedokrwiennego. Rozpoznanie pewne natomiast może być postawione wyłącznie na podstawie badania autopsyjnego. To dodatkowo utrudnia postępowanie u pacjentów nim obciążonych. Z tego względu wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Udarowego rekomendują unikanie przewlekłej antykoagulacji u osób po przebytym krwawieniu płatowym. Dopuszczają je jednak w przypadku innych krwotoków.

Ryzyko pierwszego w życiu krwawienia wewnątrzczaszkowego podczas stosowania NOAC jest niższe niż podczas stosowania warfaryny  ³⁷ . Nie prowadzono jednak badań nad bezpieczeństwem leczenia po przebytym krwawieniu. W związku z tym nie można jednoznacznie stwierdzić, że profil bezpieczeństwa NOAC jest w tej grupie chorych korzystniejszy  ³³ . Brakuje też jednoznacznych wytycznych dotyczących włączenia leczenia przeciwkrzepliwego po udarze krwotocznym, jednak powszechnie uważa się, że powinno to nastąpić po wchłonięciu się krwi, czyli po ok. 4-6 tygodniach. Być może opcją terapeutyczną okażą się metody niefarmakologiczne, takie jak ablacja lub zamknięcie uszka lewego przedsionka  ³² . Jest jednak zbyt wcześnie, by móc te metody zalecać w codziennej praktyce klinicznej, zwłaszcza że często po udarze krwotocznym pacjenci są w ciężkim stanie i obciążeni innymi czynnikami ryzyka.