Nowoczesne leczenie cukrzycy typu 2 – inhibitory SGLT2, dapagliflozyna

h. Po kilku miesiącach dawkę leku zwiększono do 120 mg/24 h. Według relacji chorej wartości glikemii na czczo wynosiły 140-170 mg/dl, a glikemia poposiłkowa do 200 mg/dl. Podczas terapii pochodną sulfonylomocznika (PSM) masa ciała pacjentki wzrosła o 4 kg.

W wywiadzie chorobowym: otyłość od ok. 20 lat, nadciśnienie tętnicze od 5 lat. Pacjentka przyjmowała telmisartan (40 mg/24 h), metoprolol o przedłużonym działaniu (100 mg/24 h), indapamid o przedłużonym uwalnianiu (1,5 mg/24 h) i potas o przedłużonym uwalnianiu (391 mg/24 h). Ponadto – ze względu na dyslipidemię – atorwastatynę w dawce 20 mg/24 h. Nie miesiączkuje od 6 lat, z powodu objawów wypadowych przez 3 lata stosowano u niej hormonalną terapię zastępczą. Chora z zawodu jest księgową, ma siedzący tryb życia, poza krótkimi spacerami 1-2 razy w tygodniu nie uprawia żadnej aktywności fizycznej. Nie przestrzega diety, jada nieregularnie, lubi słodycze, przed kilkoma miesiącami korzystała z cateringu i diety 1500 kcal, ale posiłki były dla niej za małe i dojadała wieczorami. Papierosów nie pali, alkoholu nie pije.

W wywiadzie rodzinnym cukrzyca typu 2 u matki i ojca, rodzeństwa pacjentka nie ma.

W badaniu przedmiotowym: otyłość, masa ciała 122 kg, wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) 43,2 kg/m ² . Ciśnienie tętnicze 140/90 mmHg, czynność serca miarowa 65/min.

Oddechowo i krążeniowo pacjentka była wydolna. Stopy, poza niewielkimi modzelami na piętach i paluchach, bez zmian patologicznych. W badaniu neurologicznym bez odchyleń. Na dnie oka bez zmian zależnych od cukrzycy. W badaniach laboratoryjnych:

• hemoglobina glikowana (HbA_1C) 7,7%
• stężenie kreatyniny 0,7 mg/dl
• szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate) wg Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 168,7 ml/min/ 1,73 m ²
• kwas moczowy 8,4 mg/dl
• aminotransferaza alaninowa (AlAT – alanine aminotransferase) 40 U/l
• aminotransferaza asparaginowa (AspAT – aspartate aminotransferase) 34 U/l
• całkowite stężenie cholesterolu 205 mg/dl
• lipoproteiny o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein) 36 mg/dl
• lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL – low density lipoprotein) 130 mg/dl
• triglicerydy (TG) 191 mg/dl
• hormon tyreotropowy (TSH – thyroid stimulating hormone) 3,19 µIU/ml.

Badanie ogólne moczu bez odchyleń.

W USG jamy brzusznej stwierdzono cechy stłuszczenia miąższu wątroby, bez innych nieprawidłowości.

W trakcie wizyty przeprowadzono edukację dotyczącą diety, skierowano pacjentkę do dietetyka, omówiono potrzebę regularnego wysiłku fizycznego i konieczność redukcji masy ciała. Zaproponowano udział w zajęciach aqua aerobiku (ze względu na ćwiczenia w pełnym odciążeniu) bądź nordic walking.

W celu wyrównania cukrzycy – z uwzględnieniem dotychczasowej nietolerancji metforminy, otyłości i nadciśnienia tętniczego – brano pod uwagę dołączenie do pochodnej sulfonylomocznika inhibitora dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4 – dipeptidyl peptidase 4), agonisty receptora dla glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) oraz SGLT2.

Ponieważ chorej nie odpowiadały forma iniekcyjna i koszt terapii, na jej prośbę odstąpiono od zastosowania agonisty GLP-1. Ostatecznie postanowiono włączyć do leczenia inhibitor SGLT2, dapagliflozynę, w dawce 10 mg/24 h. Zdecydowały o tym: forma doustna, proste stosowanie (raz na dobę), korzystny wpływ na masę ciała, duża siła działania hipoglikemizującego, niskie ryzyko hipoglikemii i akceptowana cena. Pacjentka została poinformowana o konieczności przyjmowania zwiększonej ilości płynów, możliwości wystąpienia hipoglikemii przy skojarzonym leczeniu z pochodną sulfonylomocznika oraz o działaniach niepożądanych nowego leku, takich jak: kandydoza pochwy, zapalenie narządów moczowo-płciowych, zakażenia dróg moczowych. Poproszono ją również o zwrócenie szczególnej uwagi na higienę narządów moczowo-płciowych.

Aby poprawić wrażliwość na insulinę i zmniejszyć glikemię poranną, podjęto decyzję o włączeniu 500 mg metforminy o przedłużonym działaniu w pojedynczej dawce wieczornej, po ostatnim posiłku. Poinformowano chorą, że w razie wystąpienia objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak bóle brzucha i biegunki, lek należy odstawić. Zmodyfikowano również leczenie hipolipemizujące, zwiększając dawkę atorwastatyny do 30 mg/24 h.

Po 2 miesiącach pacjentka zgłosiła się na kontrolną wizytę. Czuła się dobrze, nie miała epizodów niedocukrzeń, nie pojawiły się też zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Ze względu na symptomy zapalenia narządów płciowych w pierwszym miesiącu przyjmowania leku była leczona ginekologicznie, z dobrym efektem. Po konsultacji dietetycznej chora zaczęła spożywać posiłki o niskim indeksie dietetycznym, wyeliminowała z diety słodkie napoje i soki owocowe, zaczęła uczęszczać na zajęcia na basenie 2 razy w tygodniu po 45 minut. Masa ciała w chwili badania wynosiła 119 kg (-3 kg), glikemia na czczo wahała się w granicach 130-140 mg/dl, a glikemia poposiłkowa do 140-160 mg/dl. Stężenie HbA_1C obniżyło się do 7,3%, natomiast stężenie kreatyniny pozostało takie samo: 0,7 mg/dl. Ciśnienie tętnicze wynosiło 135/85 mmHg. Utrzymano leczenie dapagliflozyną i gliklazydem o przedłużonym działaniu w dawce 120 mg. Ponieważ metformina o przedłużonym działaniu była dobrze tolerowana, zachowano jej dotychczasową dawkę.

Po kolejnych 3 miesiącach pacjentka ważyła 115 kg (-7 kg od wagi wyjściowej). Według jej relacji glikemia na czczo wynosiła 100-110 mg/dl, poposiłkowa – do 140 mg/dl, a HbA_1C 6,8%. Poza jednym epizodem hipoglikemii po wysiłku fizycznym (mycie okien) chora nie miała niedocukrzeń. Wyniki badań laboratoryjnych były następujące:

• całkowite stężenie cholesterolu 180 mg/dl
• HDL 50 mg/dl
• LDL 110 mg/dl
• TG 156 mg/dl
• kreatynina 0,8 mg/dl
• AlAT 38
• AspAT 30 U/L
• kwas moczowy 6,8 mg/dl.

Ciśnienie tętnicze w warunkach ambulatoryjnych wynosiło 120-135/70-80 mmHg.

Zalecono kontynuację dotychczasowego leczenia i utrzymanie postępowania behawioralnego.

Wprowadzenie

Inhibitory transportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2 – sodium-glucose cotransporter 2) są nową generacją leków przeciwcukrzycowych, wykorzystującą innowacyjny mechanizm działania, niezależny od insuliny. Stanowią zarówno alternatywę dla dotychczasowej terapii cukrzycy typu 2, jak i uzupełnienie tej terapii na każdym etapie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z otyłością. Niskie ryzyko hipoglikemii, redukcja masy ciała, działanie hipotensyjne, doustna forma podania raz na dobę – to dodatkowe atuty przemawiające za stosowaniem leków właśnie tej grupy.

Inhibitory SGLT2, flozyny

Kotransporter SGLT2 znajduje się prawie wyłącznie w komórkach nabłonka kanalików bliższych, a jego funkcją jest wchłanianie zwrotne glukozy z moczu pierwotnego na zasadzie wtórnego transportu czynnego zgodnie z gradientem sodu, generowanego przez ATP-azę Na/K. W warunkach fizjologicznych mechanizm ten sprzyja utrzymywaniu prawidłowego stężenia glukozy w moczu i we krwi, a jego zablokowanie skutkuje zmniejszeniem resorpcji glukozy z moczu pierwotnego, glukozurią z jednoczesnym spadkiem stężenia glukozy we krwi. W przeciwieństwie do kotransportera SGLT1 typ drugi tego transportera jest nośnikiem o niskim powinowactwie do glukozy, ale o dużej wydajności. ^{1, 2} Ze względu na występowanie wyższych stężeń SGLT2 mRNA w komórkach cewek bliższych pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2 flozyny, będące skutecznymi inhibitorami SGLT2, okazały się ciekawą alternatywą dla dotychczas stosowanych leków w terapii cukrzycy typu 2. ²

Floryzynę, która hamuje działanie SGLT, wyizolowano z kory jabłoni już w pierwszej połowie XIX w., jednak wówczas nie wykorzystano jej potencjału leczniczego. Wynikało to z faktu, że floryzyna nieselektywnie hamowała SGLT1 i SGLT2, wywoływała glukozurię, jednocześnie powodując objawy zespołu złego wchłaniania; efektem tego były biegunki, odwodnienie i niedożywienie. ³

Dzięki dalszym badaniom udało się otrzymać selektywne inhibitory SGLT2. W lecznictwie są one dostępne od 2011 r., początkowo wyłącznie w badaniach III fazy. Pierwszą flozyną zarejestrowaną do leczenia cukrzycy na terenie Unii Europejskiej (listopad 2012 r.) była dapagliflozyna, zatwierdzona do stosowania w USA przez Food and Drug Administration (FDA) w styczniu 2014 r., kolejną – kanagliflozyna (w Europie i USA od 2013 r.), następnie ipragliflozyna (w Japonii od 2014 r.), a jako ostatnia empagliflozyna (w Europie i USA od 2014 r.). ^{4, 5, 6}

Na rynku polskim wśród przedstawicieli flozyn dostępne są kanagliflozyna, dapagliflozyna i empagliflozyna, które mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i politerapii. ^{4, 5, 6, 7} Ponieważ efekt hipoglikemizujący tej grupy leków jest niezależny od insuliny i funkcji wydzielniczych komórek β trzustki, inhibitory SGLT2 można podawać – po wdrożeniu modyfikacji stylu życia – w monoterapii (w przypadku nietolerancji metforminy lub przeciwwskazań do jej przyjmowania) lub w połączeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, lekami inkretynowymi i insuliną. Flozyny mogą opóźnić konieczność włączenia insulinoterapii, a przyjmowane razem z insuliną – spowodować redukcję jej dawki. Należy podkreślić, że ze względu na profil działania można je stosować na każdym etapie leczenia cukrzycy. ⁷

Ogromną zaletą tej grupy leków jest niskie ryzyko hipoglikemii. Jednocześnie wywołują one:

• redukcję ciśnienia tętniczego (efekt hipotensyjny spowodowany utratą sodu i wody przez nerki)
• spadek masy ciała (dobowa utrata ok. 200-300 kcal z moczem, co przekłada się na redukcję masy ciała o 2,5-3,5 kg)
• poprawę w zakresie wyrównania glikemii, a w efekcie spadek HbA_1C (duża siła działania hipoglikemizującego). ^{7, 8}

Wyniki niektórych badań wskazują, że inhibitory SGLT2 zwiększają również wydalanie kwasu moczowego z moczem, co najprawdopodobniej odbywa się przy udziale transportera glukozy typu 9 (GLUT-9 – glucose transporter type 9). Jest to transporter o dużej pojemności dla kwasu moczowego, który wydziela kwas moczowy do kanalika, wymieniając go z glukozą. ^{6, 8}

W badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową uczestniczyły 922 osoby. Przydzielono je losowo do grupy otrzymującej 10 mg dapagliflozyny oraz do grupy placebo w podwójnie ślepej próbie. Efekty leczenia obserwowano przez 24 tygodnie, a następnie przez kolejnych 28 tygodni. U chorych obciążonych wysokim ryzykiem przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych, którym podawano dapagliflozynę, spadek HbA_1C, masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego był większy niż w grupie placebo; jednocześnie lek nie wpływał negatywnie na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe. ⁹

W innym badaniu, którego wyniki opublikowano na łamach „Diabetes Care” w lipcu 2012 r., oceniano bezpieczeństwo i skuteczność dapagliflozyny dodawanej do pioglitazonu w leczeniu cukrzycy typu 2. Wykazano, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niewystarczającą kontrolą dołączenie tego leku obniżyło stężenie HbA_1C i złagodziło przyrost masy ciała po pioglitazonie, bez zwiększenia ryzyka hipoglikemii. ¹⁰

We wrześniu 2015 r. ukazały się wyniki badania EMPA-REG OUTCOME [BI 10773 (Empagliflozin) Cardiovascular Outcome Event Trial in Type  2 Diabetes Mellitus Patients], czyli pierwszego badania poświęconego bezpieczeństwu sercowo-naczyniowemu należącej do grupy flozyn empagliflozyny. Udowodniono, że empagliflozyna redukuje liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 38%, ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny o 32% i liczbę hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 35%. ¹¹

Dapagliflozyna, podobnie jak inne flozyny, nie jest pozbawiona działań niepożądanych. Wywołuje glukozurię, co skutkuje wzrostem częstości infekcji grzybiczych układu moczowego oraz moczowo-płciowego (zwłaszcza u kobiet). Zwykle poddają się one standardowemu leczeniu i rzadko są przyczyną odstawienia leku. Nasilona natriureza i diureza mogą dawać objawy hipowolemii, takie jak: hipotonia ortostatyczna, omdlenia, zawroty głowy. W związku z tym istotne jest poinformowanie chorego o prawidłowym nawodnieniu przed terapią i podczas jej trwania. Ponadto istnieją doniesienia o przypadkach normoglikemicznej kwasicy ketonowej u chorych stosujących flozyny. W sytuacjach wątpliwych, niejasnych należy u tych pacjentów oznaczać parametry równowagi kwasowo-zasadowej oraz ciała ketonowe w moczu lub w surowicy. ^{12, 13}

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego dapagliflozyna nie jest zalecana u chorych z klirensem kreatyniny <60 ml/min, u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności zmiany dawki. Również u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby może być stosowana dawka standardowa leku (10 mg/24 h), natomiast w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby dawka początkowa to 5 mg/24 h.

Ustalając dawkę dapagliflozyny u osób ≥65 r.ż., należy wziąć pod uwagę czynność nerek i ryzyko niedoboru płynów. Ze względu na ograniczone doświadczenie w podawaniu leku pacjentom w wieku 75 lat i starszym nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną w tej grupie wiekowej. ¹⁴

Podsumowanie

Inhibitory SGLT2 są nową generacją leków przeciwcukrzycowych. Wykorzystują one innowacyjny mechanizm działania, niezależny od insuliny. Są alternatywą dla dotychczasowej terapii cukrzycy typu 2, mogą być również jej uzupełnieniem – na każdym etapie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z otyłością. Zaletami tej grupy leków są: niskie ryzyko hipoglikemii, redukcja masy ciała, działanie hipotensyjne, doustna forma i podawanie raz na dobę.

Zaskakujące, przełomowe wyniki badania EMPA-REG OUTCOME dotyczące wpływu empagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe wymagają pogłębienia. Kolejne badania pozwolą ustalić, czy korzystne efekty wywołuje tylko empagliflozyna, czy też cała grupa flozyn. Dalsze obserwacje, długofalowe, powinny być prowadzone także pod kątem oceny wszystkich aspektów działania i odległych skutków stosowanych od 5 lat flozyn.