Wciąż dyskusyjna optymalna rewaskularyzacja w chorobie pnia lewej tętnicy wieńcowej?

wielodyscyplinarnym zespole specjalistów zajmujących się chorobami serca (kardiogrupa; heart team) oraz z uwzględnieniem kilku czynników. Pierwszym z nich jest ocena ryzyka chirurgicznego za pomocą skal Society of Thoracic Surgeons (STS) (klasa zaleceń I B) oraz European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroScore) II (klasa zaleceń IIb). Kolejnym czynnikiem jest ocena nasilenia złożoności choroby wieńcowej (CAD – coronary artery disease). U pacjentów ze zwężeniem pnia lewej tętnicy wieńcowej w celu oceny anatomicznej złożoności CAD oraz długoterminowego ryzyka zgonu i chorobowości stosuje się skalę SYNTAX. Ważnym aspektem jest również przewidywana kompletność zabiegu, który ma na celu uzyskanie czynnościowej pełnej rewaskularyzacji oraz minimalizację rezydualnego niedokrwienia.

W najnowszych wytycznych European Society of Cardiology (ESC)/European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) z 2018 r. rewaskularyzację mięśnia sercowego (CABG i PCI) jako metodę leczenia istotnego zwężenia pnia lewej tętnicy wieńcowej zaleca się zarówno w celu poprawy rokowania (klasa zaleceń I A), jak i zmniejszenia nasilenia objawów (klasa zaleceń I A). Według obecnie obowiązujących standardów ESC i EACTS u chorych w stanie stabilnym, u których zmiany w tętnicach wieńcowych kwalifikują się do obu metod leczenia, a przewidywana śmiertelność okołooperacyjna jest niska, dostępne obecnie dowody wskazują, że PCI jest alternatywnym leczeniem w stosunku do CABG w przypadku choroby pnia lewej tętnicy wieńcowej (LMD – left main disease) od małej (SYNTAX 0-22 pkt; klasa zaleceń I A) do umiarkowanej złożoności anatomicznej (SYNTAX 23-32 punkty; klasa zaleceń IIa). W przypadku pacjentów z istotnym LMS należących do grupy dużej złożoności anatomicznej (SYNTAX ≥33 pkt) PCI nie jest zalecana (klasa III B) ¹ .

Diagnostyka inwazyjna zwężenia pnia lewej tętnicy wieńcowej

Złoty standard w diagnostyce choroby wieńcowej stanowi koronarografia. Zwężenie pnia lewej tętnicy wieńcowej – z uwagi na duże ryzyko, z jakim wiąże się ta lokalizacja zmiany oraz poważne następstwa kliniczne – wymaga dokładnej diagnostyki przed podjęciem decyzji terapeutycznych. Ultrasonografia wewnątrznaczyniowa (IVUS – intravascular ultrasound) odgrywa istotną rolę w ocenie zwężeń w LMS, zwłaszcza granicznych (30-50%). W aktualnych wytycznych ESC dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego zaleca się rozważenie stosowania IVUS podczas stentowania LMS (klasa zaleceń IIa B). Wykonanie IVUS zwężenia pnia tętnicy wieńcowej, początkowych odcinków gałęzi przedniej zstępującej (LAD – left anterior descending) oraz gałęzi okalającej (LCx – left circum flex) pozwala na dokładną ocenę morfologii i rozmieszczenia blaszki miażdżycowej oraz pomiar prawdziwej wielkości naczyń. Dodatkowo obrazowanie IVUS podczas angioplastyki wieńcowej LMS jest niezwykle przydatne w przypadku oceny i ewentualnej optymalizacji rozprężenia oraz przylegania stentu do ściany naczynia, oceny pełnego pokrycia zmiany w głównym naczyniu, a także w rozpoznawaniu i ewentualnym leczeniu powikłań.

Wyniki odległe leczenia chorych z istotnym zwężeniem pnia lewej tętnicy wieńcowej w badaniach randomizowanych i metaanalizach

Na podstawie wieloletnich obserwacji wykazano, że rokowanie pacjentów z LMD leczonych zachowawczo jest złe. Dlatego obecność istotnego angiograficznie zwężenia pnia lewej tętnicy wieńcowej stanowi wskazanie do wykonania zabiegu rewaskularyzacji. Wybór metody leczenia istotnego LMS (PCI vs CABG) pozostaje kwestią gorących sporów i jest obiektem kolejnych badań klinicznych.

W randomizowanym badaniu Premier of Randomized Comparison of Bypass Surgery versus Angioplasty Using Sirolimus-Eluting Stent in Patients with Left Main Coronary Artery Disease (PRECOMBAT) porównywano wyniki leczenia niezabezpieczonego zwężenia pnia lewej tętnicy wieńcowej za pomocą PCI z implantacją stentu powlekanego syrolimusem z wynikami CABG ² . W badaniu wzięło udział 600 chorych (po 300 osób w każdej z grup). Po roku złożony punkt końcowy, który obejmował zgon, zawał serca (MI – myocardial infarction), udar mózgu i konieczność ponownej rewaskularyzacji, wystąpił u 8,7% pacjentów poddanych PCI i u 6,7% chorych, u których wykonano CABG (spełniono kryterium nie mniejszej skuteczności). Po 2 latach ryzyko złożonego punktu końcowego nie różniło się znamiennie (12,2 vs 8,1%; iloraz zagrożeń [HR – hazard ratio] 1,5 ^{0, 9-2, 52} ), natomiast w grupie PCI większa była częstość ponownej rewaskularyzacji (9 vs 4,2%; HR 2,18 ^{1, 1, 2, 3, 4, 32} ).

W 2020 r. opublikowano wyniki 10-letnich obserwacji z badania PRECOMBAT ³ . Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił w grupie PCI z częstością 29,8%, natomiast w grupie CABG – 24,7% (HR 1,25). Nie było istotnych statystycznie różnic między PCI i CABG w zakresie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon, MI, udar mózgu) (18,2 vs 17,5%; HR 1,00) ani śmiertelności całkowitej (14,5 vs 13,8%; HR 1,00). Konieczność ponownej rewaskularyzacji pojawiała się jednak znacznie częściej w grupie PCI (16,1 vs 8,0%; HR 1,98).

W badaniu Nordic-Baltic-British Left Main Revascularization Study (NOBLE) ⁴ porównano CABG z PCI z użyciem stentu uwalniającego lek (DES – drug eluting stent) nowej generacji w grupie 1201 pacjentów z LMD (598 randomizowano do grupy PCI, a 603 do grupy CABG; średni wynik w skali SYNTAX 23 pkt) leczonych w latach 2008-2015.

Po 5 latach obserwacji główny punkt końcowy (MACCE – major adverse cardiac and cerebrovascular event) obejmujący zgon, MI niezwiązany z zabiegiem, udar mózgu oraz ponowną rewaskularyzację wystąpił częściej w grupie poddanej PCI niż w grupie CABG (28 vs 18%; HR 1,48; p = 0,007). Śmiertelność całkowita w obydwu porównywanych grupach była niewielka (11,5 vs 9,5%; HR 1,04; p = 0,86). Natomiast PCI wiązała się z większą częstością występowania MI niezwiązanych z zabiegiem (7 vs 2%; p = 0,004) oraz ponownych rewaskularyzacji (16 vs 10%; p = 0,03). Zaobserwowano również mniejszą częstość udarów mózgu po 5 latach obserwacji w grupie CABG niż w grupie PCI (2 vs 5%, p = 0,08).

Kolejnym ważnym badaniem klinicznym porównującym rewaskularyzację przezskórną z leczeniem operacyjnym w LMD było badanie Evaluation of XIENCE versus Coronary Artery Bypass Surgery for Effectiveness of Left Main Revascularization (EXCEL) ⁵ , które przeprowadzono w 126 ośrodkach. Włączono do niego 1905 chorych (średni wiek 66 lat; 76% mężczyzn) ze zwężeniem pnia lewej tętnicy wieńcowej i punktacją w skali SYNTAX ≤32 pkt. W badaniu 948 pacjentów przydzielono losowo do grupy, w której zastosowano PCI z implantacją stentów DES, a 957 do grupy CABG. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował zgon niezależnie od przyczyny, udar i MI oceniane łącznie po 3 latach obserwacji. Wystąpił on u 15,4% chorych leczonych PCI i u 14,7% w grupie CABG. Różnica ta była znacząca statystycznie dla równoważności (noninferiority) PCI z CABG przy p = 0,02, natomiast nie dla przewagi (superiority) PCI nad CABG przy p = 0,98. Nie było statystycznie znamiennych różnic między grupami w częstości występowania poszczególnych składowych głównego punktu końcowego, przy czym obserwowano trend ku większej częstości zgonów w grupie PCI w porównaniu z CABG (8,2 vs 5,9%; p = 0,11).

Drugorzędowy punkt końcowy obejmował wystąpienie zgonu, udaru i MI w 30 dniu od randomizacji. Wystąpił on u 4,9% pacjentów w grupie PCI z DES i u 7,9% w grupie CABG (p <0,001 dla równoważności, p = 0,008 dla przewagi). Kolejny drugorzędowy punkt końcowy obejmował łącznie zgon, udar i MI oraz rewaskularyzację związaną z niedokrwieniem po 3 latach. Wystąpił on u 23,1% chorych leczonych PCI i u 19,1% poddanych CABG (p = 0,01 dla równoważności, p = 0,10 dla przewagi). Ponowna rewaskularyzacja wynikająca z niedokrwienia była istotnie częściej konieczna w grupie PCI (12,6%) niż w grupie CABG (7,5%) (p <0,001), mimo że zamknięcie graftu było częstsze (5,4%) niż zakrzepica w stencie (0,7%) (p <0,001).

W 2019 r. Stone i wsp. opublikowali wyniki 5-letnich obserwacji z badania EXCEL ⁶ . Po 5 latach pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 22% pacjentów w grupie PCI i 19,2% w grupie CABG (różnica 2,8 punktu procentowego; 95% przedział ufności [Cl] −0,9-6,5; p = 0,13). Zgon z jakiejkolwiek przyczyny występował częściej w grupie PCI niż w grupie CABG (13 vs 9,9%; różnica 3,1 punktu procentowego; 95% Cl 0,2-6,1). W grupie PCI i CABG częstość występowania określonych zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (5 vs 4,5%; różnica 0,5 punktu procentowego; 95% Cl −1,4-2,5) i zawału serca (10,6 vs 9,1%; różnica 1,4 punktu procentowego; 95% Cl −1,3-4,2) nie różniła się istotnie. Wszystkie zdarzenia naczyniowo-mózgowe występowały rzadziej w grupie PCI (3,3 vs 5,2%; różnica −1,9 punktu procentowego; 95% Cl −3,8-0), chociaż częstość występowania udaru nie różniła się istotnie w obu grupach (2,9 vs 3,7%; różnica −0,8 punktu procentowego; 95% Cl −2,4-0,9). Ponowna rewaskularyzacja była częstsza w grupie PCI niż CABG (16,9% vs 10%; różnica 6,9 punktu procentowego; 95% Cl 3,7-10).

W badaniu EXCEL wykazano, że u pacjentów z chorobą pnia lewej tętnicy wieńcowej i niską lub pośrednią punktacją w skali SYNTAX (≤32 pkt) rewaskularyzacja za pomocą PCI z implantacją stentu DES była metodą równoważną CABG w odniesieniu do złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, udar i zawał serca w czasie 5-letniej obserwacji.

W 2016 r. Neklar i wsp. opublikowali metaanalizę 5 badań randomizowanych: PRECOMBAT, Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery (SYNTAX), NOBLE, EXCEL i badania niemieckich autorów ⁷ . Do analizy włączono 4594 chorych (u 2297 wykonano PCI, u pozostałych CABG). W badaniu NOBLE i EXCEL stosowano stenty DES nowej generacji, w 3 pozostałych stenty DES starszej generacji. Pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon, MI i udar mózgu, wystąpił z taką samą częstością w obydwu grupach (iloraz szans [OR – odds ratio] 0,97; p = 0,73). Drugorzędowy punkt końcowy obejmował zgon, MI, udar mózgu i ponowną rewaskularyzację oraz prezentował skuteczność leczenia. Angioplastyka wieńcowa była mniej efektywną metodą niż CABG z uwagi na większą liczbę rewaskularyzacji (OR 1,36; p <0,001). Podano również wyniki analiz dotyczące pojedynczych punktów końcowych. Częstość występowania zgonów (OR 1,03; p = 0,61), zawałów serca (OR 1,46; p = 0,08) oraz udarów mózgu (OR 0,88; p = 0,53) nie różniła się w obu grupach. Natomiast ponowne rewaskularyzacje były istotnie częstsze w grupie PCI (OR 1,85; p <0,001).

Na podstawie wyników metaanalizy wywnioskowano, że PCI jest równie bezpieczną metodą rewaskularyzacji pnia lewej tętnicy wieńcowej jak CABG w grupie pacjentów obarczonych małym ryzykiem operacyjnym. Jednak PCI wiąże się ze znacznie wyższym współczynnikiem ponownych rewaskularyzacji niż CABG.

W 2017 r. De Rosa i wsp. poddali analizie 5 badań randomizowanych: NOBLE, EXCEL, PRECOMBAT, SYNTAX i LE MANS, koncentrując się na długoterminowych wynikach leczenia ⁸ . Łącznie oceniono 4499 pacjentów. W zakresie występowania głównego punktu końcowego (zgon, MI, udar) nie stwierdzono różnic między grupą PCI i CABG (OR 1,06). Analizując pojedyncze punkty końcowe, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie śmiertelności całkowitej (OR 1,04) ani zgonów z przyczyn sercowych (OR 1,01) w obydwu grupach. Ponadto wykazano mniejszą częstość udarów mózgu w grupie PCI, choć różnica nie była istotna statystycznie (OR 0,86; p = 0,67). Dodatkowo w grupie poddanej CABG stwierdzono mniejszą częstość MI (różnica nieistotna statystycznie; OR 1,43; p = 0,17). Natomiast ponowna rewaskularyzacja była wykonywana istotnie statystycznie częściej w grupie PCI niż CABG (OR 1,76; p <0,001).

W prezentowanej metaanalizie nie wykazano istotnych różnic w zakresie wystąpienia głównego punktu końcowego (zgon, udar i MI) między obiema grupami (CABG vs PCI). Wyjątek stanowiło badanie NOBLE, w którym wykazano większą częstość występowania udarów i zawałów serca w grupie PCI. Badacze zjawisko to wiązali z zakończeniem po roku podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT – dual antiplatelet therapy). Dla porównania w badaniu EXCEL po 2 latach 70% chorych nadal stosowało DAPT, a po 3 latach – 65%. W opinii autorów te istotne różnice między badaniami sugerują, że wydłużenie czasu stosowania DAPT oraz stosowanie nowych antagonistów receptora P2Y12 mogło wpłynąć na lepsze wyniki w grupie PCI w badaniu EXCEL.

W 2018 r. uczeni z Baltimore dokonali analizy 29 badań (5 randomizowanych i 24 obserwacyjnych) porównujących leczenie LMD za pomocą PCI i CABG u 21 832 chorych (10 424 w grupie PCI vs 11 408 w grupie CABG) ⁹ . W czasie hospitalizacji nie było istotnych różnic między obiema grupami w zakresie MACCE, MI ani ponownych rewaskularyzacji. Natomiast częstość udarów mózgu (OR 0,28; p = 0,04) i śmiertelność szpitalna (OR 0,33; p = 0,03) były niższe w grupie PCI. W 30-dniowej obserwacji lepsze wyniki PCI zanotowano w zakresie występowania MACCE (OR 0,52; p <0,001), zawałów serca (OR 0,65; p = 0,04) oraz udarów mózgu (OR 0,44; p = 0,5). W zakresie częstości zgonów (OR 0,68; p = 0,31) i kolejnych rewaskularyzacji (OR 0,52; p = 0,12) nie wykazano istotnych różnic między porównywanymi grupami. W obserwacji rocznej lepsze wyniki dla CABG wykazano w zakresie MACCE (OR 1,42; p <0,001), zawałów serca (OR 1,32; p = 0,002) i ponownej rewaskularyzacji (OR 3,0; p <0,00001), a dla PCI w zakresie udarów mózgu (OR 0,52; p <0,001). Zgony natomiast występowały z podobną częstością w obydwu grupach (OR 1,24; p = 0,21). Dodatkowo wyróżniono podgrupę, którą obserwowano 5 lat lub dłużej. Zgony (OR 0,83; p = 0,26) i MACCE (OR 1,22; p = 0,12) występowały z podobną częstością w obydwu grupach. W grupie PCI częstsze były zawały serca (OR 1,42; p = 0,05) i ponowne rewaskularyzacje (OR 2,86; p <0,00001), natomiast udary mózgu w grupie CABG (OR 0,55; p = 0,03).

Kontrowersje dotyczące wyników badania EXCEL

W lipcu 2020 r. w „The New England Journal of Medicine” opublikowano komentarze naukowców odnoszące się do wyników 5-letnich obserwacji badania EXCEL będącego największym badaniem randomizowanym porównującym PCI i CABG w leczeniu choroby pnia lewej tętnicy wieńcowej ¹⁰ . Naukowcy w swych wypowiedziach odnieśli się do kilku kontrowersyjnych kwestii dotyczących tego badania. Głównym aspektem, jaki poruszyli, była kwestia definicji zawału serca oraz jej wpływu na wyniki badania EXCEL.

W tym badaniu autorzy zdecydowali się zastosować definicję zawału serca opracowaną przez Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI). W protokole badania definicja zawału serca była oparta na identycznym progu odcięcia stężenia biomarkerów uszkodzenia mięśnia sercowego zarówno w grupie PCI, jak i CABG. Definicja ta nie jest zgodna z uniwersalną definicją zawału serca. Jak wiadomo, podczas chirurgicznej rewaskularyzacji dochodzi do większego uwalniania enzymów sercowych niż podczas rewaskularyzacji przezskórnej, wobec czego można było zaobserwować wyższy odsetek zawałów serca w grupie CABG w trakcie wczesnej obserwacji, natomiast mniejszy wraz z wydłużeniem czasu obserwacji. W związku z powyższym zgodnie z trzecią uniwersalną definicją zawału serca w obserwacji 3-letniej odsetek zawałów serca był o 80% wyższy w grupie PCI niż w grupie CABG. Należy również nadmienić, że odsetek zawałów w poszczególnych grupach był częścią składową zarówno pierwszo- , jak i drugorzędowego punktu końcowego.

W odpowiedzi na wyżej wymienione kontrowersje autorzy badania EXCEL opublikowali tabelę z wynikami dotyczącymi zawału serca w poszczególnych grupach (PCI vs CABG) zgodną z trzecią uniwersalną definicją zawału serca. Odnotowano 89 incydentów MI (9,6%) w grupie PCI w porównaniu z 43 przypadkami MI (4,7%) w grupie CABG. Oznacza to, że podczas wykonywania PCI wystąpienie MI zgodnie z uniwersalną definicją zawału serca było dwukrotnie bardziej prawdopodobne. Trzyletnie wyniki badania EXCEL pokazywały trend w kierunku większej śmiertelności ogólnej po PCI w porównaniu z CABG. Jeśli uwzględnimy dodatkowo nowe dane dotyczące reklasyfikacji zawałów może się okazać, że badanie nie udowadnia równoważności PCI i CABG zarówno po 3, jak i 5 latach. Zwłaszcza że po 5 latach obserwuje się dodatkowo większą częstość zgonów w grupie PCI w porównaniu z CABG.

Doniesienia te są tym bardziej kontrowersyjne, że wyniki badania EXCEL wniosły duży wkład w aktualizację najnowszych wytycznych ESC/EACTS z 2018 r. dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego. W odpowiedzi na wyżej wymienione kontrowersje rada EACTS zadecydowała o wycofaniu poparcia dla rekomendacji, w których PCI może być alternatywną metodą leczenia dla CABG w przypadku choroby pnia lewej tętnicy wieńcowej o małej złożoności anatomicznej ¹⁰ .

Podsumowanie

Angioplastyka wieńcowa niezabezpieczonego pnia lewej tętnicy wieńcowej wydawała się być już w zasięgu kardiologii inwazyjnej. Oficjalne wyniki badania EXCEL oraz metaanalizy zdawały się wskazywać, że szczególnie w przypadku mniejszej złożoności anatomicznej zmian w naczyniach wieńcowych – ocenianych w skali SYNTAX – PCI jest równoważne CABG pod względem częstości zgonu, zawału i udaru mózgu ocenianych łącznie po kilku latach od zabiegu. W przypadku ocenianych oddzielnie zdarzeń niepożądanych w metaanalizach potwierdzano (co wiemy już od wielu lat), że po CABG częściej dochodzi do udarów mózgu, a po PCI częściej do ponownych rewaskularyzacji przy podobnej śmiertelności w obu grupach i różnej częstości zawałów w zależności od czasu, który upłynął od wykonanej procedury. Niestety wyniki metaanaliz opierają się na wynikach badań, które zostały do nich włączone, a najistotniejsze dane możemy uzyskać z badań randomizowanych. W badaniu NOBEL nie wykazano wyższości, a wręcz stwierdzono niższość PCI w porównaniu z CABG. Badanie EXCEL wydawało się w końcu udowadniać równoważność obu procedur, co miało wpływ na zmianę zaleceń ESC. Jednak ostatnio ujawnione (lub dopiero zauważone) fakty i tocząca się wokół nich dyskusja wskazują, że sprawa wciąż nie jest rozstrzygnięta. Czy to znaczy, że rola PCI w chorobie niezabezpieczonego pnia lewej tętnicy wieńcowej jest przesądzona na jej niekorzyść? Uważamy, i pokazują to najnowsze badania ¹¹ , że zastosowanie obrazowania wewnątrznaczyniowego w kwalifikacji do PCI i w trakcie zabiegu w obrębie pnia lewej tętnicy wieńcowej znacznie poprawia jego wyniki odległe (warto przypomnieć, że w badaniu EXCEL IVUS wykonano aż u (a może tylko) 77% pacjentów poddanych PCI, a badanie cząstkowej rezerwy przepływu [FFR – fractional flow reserve] u zaledwie 9%). W tej chwili pozostaje nam jednak wzmożona ostrożność w kwalifikowaniu pacjentów o profilu takim jak w badaniu EXCEL do PCI niezabezpieczonego pnia lewej tętnicy wieńcowej zamiast do CABG oraz oczekiwanie na wyniki kolejnych badań randomizowanych dotyczących tego obszaru naczyniowego.