Spis treści

W SKRÓCIE

Subkliniczną (łagodną) niedoczynność tarczycy rozpoznaje się, jeżeli stężenie w surowicy obwodowych hormonów tarczycy jest prawidłowe, natomiast stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) – nieznacznie podwyższone. Stan taki występuje u 3-8% populacji, stwierdza się go częściej u kobiet, a chorobowość zwiększa się wraz z wiekiem. U 80% pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy stężenie TSH nie przekracza 10 mIU/l. Najistotniejszym z możliwych następstw subklinicznej

niedoczynności tarczycy jest wysokie prawdopodobieństwo przejścia w jawną niedoczynność tarczycy. Trwają dyskusje, czy subkliniczna niedoczynność tarczycy jest czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia. Aby stworzyć poparte faktami rekomendacje dotyczące badań przesiewowych i leczenia lewotyroksyną łagodnej niedoczynności tarczycy, potrzebne są prowadzone na dużą skalę badania kliniczne z randomizacją. Obecnie tyroksynę stosuje się rutynowo u osób, u których stężenie TSH przewlekle przekracza 10,0 mIU/l, a przy TSH <10 mIU/l wskazania do terapii ustala się indywidualnie.

Subkliniczną niedoczynność tarczycy definiuje się jako stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy, utrzymujące się powyżej górnej granicy normy, pomimo prawidłowych stężeń wolnej tyroksyny. 1 Stężenie TSH w surowicy koreluje logarytmicznie ze stężeniami hormonów tarczycy w krążeniu (dwukrotna zmiana stężenia wolnej tyroksyny wywołuje stukrotną zmianę stężenia TSH). Pomiar stężenia TSH jest więc niezbędnym badaniem w diagnostyce niedoczynności tarczycy w sytuacji, gdy stężenia hormonów tarczycy są prawidłowe. 1 Indywidualne normy dla stężeń hormonów tarczycy są węższe niż normy dla całej populacji, dlatego nieznaczne obniżenie ich stężeń, pozostające w granicach normy populacyjnej, powoduje wzrost stężenia TSH powyżej górnej granicy normy.

Subkliniczna niedoczynność tarczycy, inaczej tzw. łagodna niedoczynność tarczycy, występuje powszechnie; chorobowość w populacji bez jawnej choroby tarczycy wynosi 3-8%. 2, 3 Częstość występowania rośnie wraz z wiekiem i jest większa u kobiet niż u mężczyzn. 2 W siódmej dekadzie życia częstość występowania u mężczyzn i kobiet zrównuje się i wynosi ok. 10%. 2 U 80% pacjentów z subkliniczną hipotyreozą stwierdza się przeciwciała przeciwtarczycowe, również u 80% stężenie TSH nie przekracza 10 mIU/l.

Przed ustaleniem rozpoznania subklinicznej niedoczynności tarczycy należy wykluczyć inne przyczyny podwyższonego stężenia TSH, takie jak okres rekonwalescencji po innych, niezwiązanych z tarczycą chorobach, zmienność metody laboratoryjnej, obecność w surowicy przeciwciał interferujących z odczynnikami, znane przyczyny niedoczynności tarczycy z wydzielaniem przez przysadkę biologicznie nieczynnego TSH oraz przysadkową oporność na hormony tarczycy. Najczęstszą przyczyną podwyższonego stężenia TSH jest jednak autoimmunologiczna choroba tarczycy. 1 Przyczyną łagodnej niedoczynności tarczycy może być też przebyte leczenie jodem promieniotwórczym, operacja tarczycy lub naświetlanie szyi z zewnątrz. Przemijająca subkliniczna niedoczynność tarczycy może rozwinąć się po epizodach poporodowego, bezobjawowego (cichego) lub olbrzymiokomórkowego zapalenia tarczycy. 1, 4

Przedmiotem dyskusji pozostaje znaczenie kliniczne i sposób leczenia łagodnie podwyższonego stężenia TSH w surowicy (<10 mIU/l) 5 i rzeczywista górna granica normy dla TSH. 6, 7, 8, 9 Panuje zgodność co do tego, że leczenie lewotyroksyną przy stężeniu TSH >10 mIU/l jest postępowaniem właściwym, 5, 10 natomiast kwestia rozpoczęcia leczenia w przypadku stężenia TSH w surowicy nieprzekraczającego 10 mIU/l wciąż budzi kontrowersje. 11 Niektórzy z autorów optują za rutynowym zalecaniem terapii 10 , inni za leczeniem tylko wybranych pacjentów. 5 Ostatnia (2007) metaanaliza 14 badań klinicznych z randomizacją, do których włączono 350 pacjentów, wykazała, że w przypadkach subklinicznej niedoczynności tarczycy terapia zastępcza lewotyroksyną nie zmniejszyła chorobowości związanej z układem krążenia ani nie wpłynęła korzystnie na długość życia. Dane na temat związanej ze stanem zdrowia jakości życia nie wykazały znamiennej różnicy między grupą leczoną i nieleczoną. Niektóre dowody wskazują na to, że zastępcza terapia lewotyroksyną ma korzystny wpływ na niektóre wskaźniki lipidogramu i czynność lewej komory mięśnia sercowego. 12

Jaka jest górna granica normy dla stężenia TSH w surowicy?

Pojawiły się propozycje, aby obniżyć górną granicę normy dla TSH z 5,0 do 3,0 lub nawet 2,5 mIU/l, 7, 9 ale spotkały się one z istotną krytyką. 6, 8 Najważniejszym argumentem za obniżeniem górnej granicy normy dla stężenia TSH w surowicy jest to, że u osób ze stężeniem TSH 3,0-5,0 mIU/l stwierdza się podwyższone miano przeciwciał przeciwtarczycowych i częstszą progresję do jawnych klinicznie chorób tarczycy. 9 Po wyłączeniu z badanej populacji chorych z wolem, przeciwciałami przeciwtarczycowymi i rodzinnymi wywiadami w kierunku chorób tarczycy średnie stężenie TSH wynosi 1,5 mIU/l. Rozkładu wyników dla stężeń TSH nie wyraża krzywa Gaussa, górny zakres normy jest rozciąg-nięty. Jeżeli ekstrapolować rozkład stężeń w populacji na krzywą Gaussa, to górna granica normy dla 97,5 percentyla będzie wynosiła 2,5 mIU/l. 9

Argumentem przeciwko obniżeniu górnej granicy normy dla stężeń TSH jest to, że u 22-28 mln Amerykanów zostanie wówczas rozpoznana niedoczynność tarczycy – bez jakichkolwiek klinicznych lub terapeutycznych korzyści z tego rozpoznania. 8 Nasze własne dane pokazują też, że obniżenie górnej granicy normy do 3,0 mIU/l skutkuje ponadczterokrotnym zwiększeniem częstości rozpoznań niedoczynności tarczycy wśród pacjentów bez chorób tarczycy w wywiadach. 13 Nie ma ewidentnych dowodów na korzyści z interwencji terapeutycznej przy takich stężeniach TSH. Przeciwnie, obniżenie TSH z górnych granic normy do stężeń w niskich granicach normy przez odpowiednie dobranie dawki tyroksyny nie poprawia jakości życia i nie zmniejsza częstości nieswoistych dolegliwości. 14 Niedawna reanaliza danych z badania NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey III) sugeruje, że wraz z wiekiem stężenia TSH osiągają wyższe wartości i w związku z tym, jeśli nie będziemy stosować norm TSH skorygowanych odnośnie wieku, może wystąpić nadrozpoznawalność niedoczynności tarczycy w grupach osób starszych. 6 W nowym badaniu, w którym uczestniczyło 766 osób z ujemnymi wynikami badania w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, prawidłowym obrazem ultrasonograficznym tarczycy i bez objawów choroby tarczycy, Hamilton i wsp. określili, że górna granica normy stężenia TSH wynosi 4,1 mIU/l. Ta norma lepiej koresponduje z praktyką kliniczną i jej przyjęcie jest rozsądnym kompromisem.

Choć u osób ze stężeniem TSH pomiędzy 3,0 a 5,0 mIU/l częściej stwierdza się podwyższone miano przeciwciał przeciwtarczycowych, a osoby te są bardziej predysponowane do rozwoju choroby tarczycy w przyszłości, nie ma dowodu na korzyść z ich leczenia lewotyroksyną. Uzasadnia to utrzymanie górnej granicy stężenia TSH na poziomie 4,0-5,0 mIU/l (w zależności od laboratorium). U osób >70. r.ż. wartości do 6,0, a nawet 7,0 mIU/l przy prawidłowych mianach przeciwciał przeciwtarczycowych nie powinny prowadzić do rozpoznania niedoczynności tarczycy. 6 Bez względu na to, jaką przyjęto górną granicę normy, istnieją przekonujące argumenty za ścisłym monitorowaniem osób ze stężeniem TSH 3-5 mIU/l, szczególnie jeżeli stwierdzono podwyższone miano przeciwciał przeciwtarczycowych.

Inne normy stężenia TSH proponuje się dla kobiet ciężarnych. W pierwszym trymestrze zakres normy wynosi 0,03-2,3 mIU/l, górna granica w drugim i trzecim trymestrze to 3,5 mIU/l.

Badania przesiewowe w kierunku subklinicznej niedoczynności tarczycy

Nie ustalono jednolitych zaleceń dotyczących badań przesiewowych chorób tarczycy przy zastosowaniu pomiaru stężenia TSH w surowicy. Ze względu na powszechne występowanie subklinicznej niedoczynności tarczycy i związanych z nią metabolicznych czynników ryzyka, takich jak hiperlipidemia, American Thyroid Association zaleca badania przesiewowe za pomocą pomiarów stężenia TSH co pięć lat, od 35. r.ż. 16 Korzyści z badań przesiewowych odnoszą przede wszystkim kobiety, ale ze względu na jego niewysoki koszt uzasadnione jest wykonywanie go w trakcie okresowych badań profilaktycznych także u mężczyzn. Osoby z objawami potencjalnie związanymi z zaburzeniami czynności tarczycy i te z czynnikami ryzyka ich rozwoju mogą wymagać częstszych pomiarów stężenia TSH. 16 American College of Physicians uznaje, że leczenie subklinicznej niedoczynności tarczycy jest kontrowersyjne, ale wskazuje, że badania przesiewowe w kierunku niedoczynności tarczycy mogą być wskazane u kobiet >50. r.ż. 17 Ponieważ subkliniczna niedoczynność tarczycy może mieć niekorzystny wpływ na przebieg ciąży 18 i rozwój ośrodkowego układu nerwowego płodu, 19 sugeruje się intensywne badania przesiewowe u kobiet ciężarnych oraz planujących ciążę. 5 Ograniczając się tylko do tych badań, przeocza się jednak co trzecią kobietę z jawną lub utajoną niedoczynnością tarczycy. 20

Zanim zaleci się rutynowe badania przesiewowe całej populacji, należy przeprowadzić zakrojone na dużą skalę badania kliniczne z randomizacją, które potwierdzą, czy leczenie poprawi jakość życia skądinąd zdrowych pacjentów, którzy mają typowe dla większości przypadków utajonej niedoczynności tarczycy łagodnie podwyższone stężenie TSH (5,0-10,0 mIU/l). Na razie lekarze powinni stosować niższą górną granicę normy dla kobiet, które mają niewyjaśnione objawy chorobowe, kobiet w ciąży lub planujących ciążę oraz u osób z obciążającym wywiadem rodzinnym w kierunku autoimmunologicznej choroby tarczycy. Wielu tyreologów optuje za rutynowymi badaniami przed ciążą i podczas jej trwania. 20

Potencjalne niekorzystne skutki subklinicznej niedoczynności tarczycy

Choć badania wskazują na pewne niekorzystne skutki subklinicznej niedoczynności tarczycy, nie istnieje konsensus odnośnie do jej niekorzystnego wpływu na stan zdrowia i korzyści z leczenia tyroksyną – szczególnie u tych 80% pacjentów, u których stężenie TSH nie przekracza 10 mIU/l. Jest to spowodowane różnymi stężeniami TSH i stopniami zaawansowania choroby tarczycy w przeprowadzonych dotychczas badaniach (tab. 1). 11, 21 Poniżej omówiono potencjalne niekorzystne następstwa subklinicznej niedoczynności tarczycy.

Tabela 1. Dowody na korelacje objawów subklinicznej niedoczynności tarczycy i korzyści z leczenia lewotyroksyną

Tabela 1. Dowody na korelacje objawów subklinicznej niedoczynności tarczycy i korzyści z leczenia lewotyroksyną

Progresja do objawowej niedoczynności tarczycy

Progresja do klinicznie jawnej niedoczynności tarczycy następuje u znacznego odsetka pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy – u 2,6% rocznie przy nieobecnych przeciwciałach przeciw peroksydazie tarczycowej (TPO) i 4,3% przy podwyższonym mianie tych przeciwciał. 22 U części osób nie stwierdza się jednak progresji, a u niektórych następuje normalizacja wyników. Stężenie TSH >10,0 mIU/l prognozuje większe prawdopodobieństwo progresji, a <6,0 mIU/l świadczy o niższym jej ryzyku. W badaniu, w którym przez okres średnio 32 miesięcy obserwowano mężczyzn i kobiety >55. r.ż., TSH uległo normalizacji u 55% osób z wyjściowym stężeniem <10 mIU/l. 23

Objawy ogólne niedoczynności tarczycy

Dostępne są wyniki kilku badań z randomizacją nad leczeniem tyroksyną pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy . Jedno z nich, ograniczone do pacjentów ze stężeniem TSH pomiędzy 5 a 10 mIU/l, nie wykazało korzyści z leczenia. 24 Inne badania (TSH 3-32 mIU/l) wykazały poprawę w skali objawów lub poprawę pamięci u jednej czwartej chorych. Wiele najnowszych badań nie wykazało poprawy nastroju, percepcji ani redukcji lęku u starszych osób. 25, 26, 27 Przedstawione we wcześniejszym (2004) przeglądzie dane uznano za niewystarczające do udowodnienia korzyści z leczenia lewotyroksyną osób z subkliniczną hipotyreozą, szczególnie w grupie z TSH <10 mIU/l. Do podobnych konkluzji można było dojść w 2008 r.

Zaburzenia lipidowe i inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego

W badaniu Colorado Health Fair Study średnie stężenie cholesterolu całkowitego dla pacjentów w eutyreozie wynosiło 216 mg/dl (w celu przeliczenia na mmol/l, należy pomnożyć przez 0,0259), a dla pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy 224 mg/dl. 28 Kilka badań z randomizacją wykazało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL podczas terapii lewotyroksyną. W większości badań, w których wykazano poprawę, nie analizowano jednak osobno wyników dla stężenia TSH w przedziale 5,0--10,0 mIU/l. Metaanaliza 13 badań doprowadziła do konkluzji, że podczas leczenia poprawia się profil lipidowy. 29 W przeglądzie z 2004 r. uznano dostępne dane za niewystarczające do potwierdzenia korzystnego wpływu leczenia lewotyroksyną na stężenie lipidów. 5 W ocenie autora wpływ ten jest oczywisty, gdy stężenie TSH przekracza 10 mIU/l, ale wątpliwy, gdy stężenie wynosi <10 mIU/l.

W dużym badaniu populacyjnym nie stwierdzono, aby w subklinicznej niedoczynności tarczycy znaczenie miały czynniki ryzyka, takie jak podwyższone stężenie białka C-reaktywnego, homocysteiny czy lipoproteiny (a). 30 Sugerowano poprawę funkcji śródbłonka i insulinowrażliwości po leczeniu lewotyroksyną, 31, 32 jednak wobec braku dużych badań klinicznych z randomizacją dowody te nie są rozstrzygające.

Kardiologiczne parametry oceny końcowej

Przekrojowe badanie Rotterdam Study wykazało związek subklinicznej niedoczynności tarczycy z zawałem mięśnia sercowego i zmianami miażdżycowymi aorty. 33 Trwające 20 lat badanie Wick-ham nie wykazało z kolei zwiększonej umieralności z przyczyn kardiologicznych. 34 Nowsze badanie obserwacyjne również nie wykazało związku nierozpoznanej subklinicznej niedoczynności tarczycy z powikłaniami sercowo-naczyniowymi i umieralnością. 35 Kilka nowszych metaanaliz z badań obserwacyjnych wykazało jednak korelację między subkliniczną niedoczynnością tarczycy a występowaniem choroby wieńcowej. 36, 37, 38 Ryzyko jest mniejsze, gdy sumuje się badania lepszej jakości. 37 Nowa analiza 7 badań kohortowych wykazała, że u pacjentów z subkliniczną niedoczynnoscią tarczycy, szczególnie u tych z towarzyszącymi innymi chorobami, względne ryzyko zgonu jest większe niż u pacjentów w eutyreozie. 39 Inna metaanaliza 15 badań wykazała zwiększone ryzyko zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych jedynie w grupie stosunkowo młodych chorych. 40 Podsumowując te 6 najnowszych metaanaliz, można stwierdzić, że u osób <70. r.ż. subkliniczna niedoczynność tarczycy zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe; u osób między 70. a 80. r.ż. nie ma wpływu na to ryzyko, a u osób >80. r.ż. może mieć efekt wręcz ochronny. 41 Tak więc zagadnienie ryzyka sercowo-naczyniowego pozostaje kontrowersyjne i potrzebne są zakrojone na dużą skalę, narodowe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z randomizacją, by ocenić wpływ leczenia lewotyroksyną na to ryzyko.

Dysfunkcja mięśnia sercowego

Badania wykazały opóźnienie czasu rozkurczu lewej komory, zwiększone napięcie naczyniowe w spoczynku i dysfunkcję skurczową lewej komory podczas wysiłku oraz zaburzenia funkcji śródbłonka. 42 Kilka badań wykazało poprawę kurczliwości mięśnia serca i czasu skurczu podczas leczenia lewotyroksyną. 42 Nie ma dowodów na związek niewydolności mięśnia sercowego ze stężeniami TSH <10 mIU/l. W tym wypadku również wiele badań nie rozróżnia przedziałów stężeń TSH, w wyniku czego nie ma wystarczających danych dla stężeń <10 mIU/l, dostępne są natomiast bardzo sugestywne dane dla TSH >10 mIU/l.

Niekorzystny wpływ na płód

Nowatorskie badania Haddowa i wsp. 19 wykazały u dzieci w wieku 7-9 lat, których matki będąc w ciąży, miały subkliniczną niedoczynność tarczycy, 7-punktową redukcję ilorazu inteligencji w porównaniu z dziećmi matek w eutyreozie. Jest to wprawdzie pojedyncze badanie, ale pokazuje konieczność prowadzenia badań przesiewowych u kobiet ciężarnych i leczenia łagodnej niedoczynności tarczycy u kobiet w ciąży lub planujących ciążę.

Zaburzenia nerwowo-mięśniowe

Sugerowano, że wśród pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy objawy nerwowo-mięśniowe są powszechne i mogą ustąpić dzięki leczeniu lewotyroksyną. 43 Ostateczna odpowiedź wymaga więcej badań z analizą stężeń TSH poniżej i powyżej 10 mIU/l.

Objawy psychiczne i zaburzenia percepcji

Dostępne są dane na temat nasilenia depresji, choroby dwubiegunowej i wpływu na funkcje poznawcze. 44 Najnowsze badanie nie wykazało związku subklinicznej niedoczynności tarczycy z lękiem, depresją lub zaburzeniami percepcji. 25 Niemniej jednak nadal uzasadnione jest utrzymanie niskiego progu TSH kwalifikującego do terapii subklinicznej niedoczynności tarczycy pacjentów z depresją, chorobą afektywną dwubiegunową i zaburzeniami percepcji.

Leczenie subklinicznej niedoczynności tarczycy

Sposób leczenia subklinicznej niedoczynności tarczycy zależy od tego, czy stężenie TSH wynosi 3-5 mIU/l; 5,1-10,0 mIU/l, czy >10 mIU/l.

Stężenie TSH 3,0-5,0 mIU/l

Obniżenie górnej granicy normy dla stężeń TSH z 5,0 do 3,0 mIU/l nadal budzi kontrowersje. Stężeniom między 3,0 a 5,0 mIU/l raczej nie towarzyszą istotne klinicznie zaburzenia, a leczenie tyroksyną może nie przynosić żadnych korzyści. Choć u pacjentów z takimi stężeniami TSH ryzyko progresji do niedoczynności tarczycy może być zwiększone, 22 nie istnieją dowody na znaczenie kliniczne takiego stanu. W trwającym 12 tygodni badaniu z randomizacją przeprowadzonym w schemacie cross-over leczeniu poddano pacjentów z objawami sugerującymi niedoczynność tarczycy i stężeniami TSH w górnych granicach normy. W tej grupie nie uzyskano poprawy funkcji intelektualnych i psychicznych. 14 Nie zaleca się dlatego interwencji w tej grupie osób, ale uzasadnionym sposobem postępowania jest kontrola stężenia TSH po roku, szczególnie jeżeli stwierdzono podwyższone miano przeciwciał przeciwtarczycowych.

Stężenie TSH od 5,1 do 10,0 mIU/l

Nie ma dużych badań z randomizacją, które w sposób zadowalający wykazałyby redukcję stężeń cholesterolu dzięki terapii tyroksyną. W większości badań nie wydzielono podgrup z różnymi stężeniami TSH; wykazano wprawdzie zmniejszenie objawów klinicznych i stężenia lipidów u osób z umiarkowaną niedoczynnością tarczycy, ale wyników tych nie można ekstrapolować na wszystkich chorych z subkliniczną niedoczynnością tarczycy w tej podgrupie. 1, 45 W jednym z badań nie wykazano korzyści z leczenia w grupie z TSH 5-10,0 mIU/l. 24 Zaburzenia poznawcze, psychiczne, kardiologiczne i mięśniowe opisane w badanych grupach o dużym spektrum stężeń TSH powinny zostać potwierdzone w większych badaniach z randomizacją. Założenie, że podwyższone stężenie TSH stanowi czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, jest nadal wysoce kontrowersyjne. W tej grupie chorych leczenie tyroksyną należy rozpatrywać indywidualnie, biorąc pod uwagę wiek pacjenta (ze wskazaniem na leczenie u osób młodych), towarzyszące choroby, stopień podwyższenia stężenia TSH, jego dynamikę, obecność przeciwciał przeciwtarczycowych, obecność wola i objawów niedoczynności tarczycy (tab. 2).

Tabela 2. Czynniki przemawiające za leczeniem tyroksyną u pacjentów z TSH 5,0-10,0 mIU/l

Tabela 2. Czynniki przemawiające za leczeniem tyroksyną u pacjentów z TSH 5,0-10,0 mIU/l

Biorąc pod uwagę obniżony iloraz inteligencji u dzieci, których matki miały podczas ciąży subkliniczną niedoczynność tarczycy, 19 oraz uwzględniając niekorzystny wpływ łagodnej niedoczynności tarczycy na przebieg ciąży, należy zalecić terapię tyroksyną kobietom w ciąży i planującym ciążę. Leczenie dzieci i młodzieży również jest uzasadnione, ponieważ tyroksyna wpływa na wzrost i rozwój. Terapię można brać pod uwagę również u osób z przetrwałym stężeniem TSH >8 mIU/l, ponieważ u 70% z nich TSH wzrasta do 10,0 mIU/l w ciągu 4 lat (Fatourechi i wsp., dane niepublikowane, 2003).

Stężenie TSH >10,0 mIU/l

Większość klinicystów jest zgodnych co do tego, że pacjenci z subkliniczną niedoczynnością tarczycy i stężeniem TSH >10,0 mIU/l wymagają leczenia lewotyroksyną. 11, 21 Dowody na to są bardziej przekonujące w grupie pacjentów z objawami łagodnej niedoczynności tarczycy. Badania wykazały, że leczenie tyroksyną w tej grupie prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu LDL o 8 mg%. 29, 45 Czynniki prognozujące korzystny wpływ lewotyroksyny na lipidogram to wysokie stężenie TSH, insulinooporność, wysokie stężenie cholesterolu przed leczeniem i hiperlipidemia typu III. Niektóre dowody sugerują, że łagodna niedoczynność tarczycy może zaostrzyć przebieg dwubiegunowej choroby afektywnej lub depresji 46 i że wiąże się z zaburzeniami funkcji mięśni, przewodnictwa neuronalnego, czynności serca 47 oraz funkcji poznawczych i psychicznych, z poprawą po leczeniu lewotyroksyną. 45, 47, 48, 49, 50

Leczenie subklinicznej niedoczynności tarczycy lewotyroksyną

Pacjenci z subkliniczną hipotyreozą i stężeniem TSH w surowicy >10,0 mIU/l oraz ci ze stężeniami 5,0-10,0 mIU/l, u których podjęto indywidualną decyzję o leczeniu, powinni otrzymać lewotyroksynę lewotyroksynę). Nie zalecamy obecnie stosowania połączenia tyroksyny z trijjodotyroniną. Według mojego doświadczenia wystarczającą dawką dobową jest z reguły 50-75 µg. 51 Niekiedy, przewidując progresję niedoczynności tarczycy, endokrynolodzy zalecają pełną dawkę substytucyjną. Ja preferuję rozpoczęcie terapii od dawki dobowej 25-50 µg, zależnie od wieku pacjenta, stężeń wolnej tyroksyny i TSH. Stężenie TSH w surowicy należy skontrolować po 8 tygodniach leczenia i wtedy dokonać korekty dawki. Gdy osiągnie się prawidłowe stężenie TSH, badanie należy powtórzyć po 6 miesiącach, a następnie wykonywać je co rok. U młodych osób docelowe stężenie TSH powinno wynosić 0,3-3,0 mIU/l, u starszych osób powinno być wyższe. Dobierając dawkę tyroksyny pod kątem osiągnięcia jak najniższego stężenia TSH, należy zwrócić uwagę, aby działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas stosowania zbyt wysokich dawek hormonu, nie przeważyły nad korzyściami.

Wnioski

Subkliniczną niedoczynność tarczycy stwierdza się, gdy stężenie TSH przekracza górną granicę normy, pomimo prawidłowego stężenia wolnej tyroksyny w surowicy. Leczenie tyroksyną jest zalecane u wszystkich pacjentów z TSH >10 mIU/l, nawet jeżeli stężenia tyroksyny są prawidłowe. Leczenie osób z TSH w granicach 5,0-10,0 mIU/l pozostaje kontrowersyjne. Najmocniejszymi argumentami przemawiającymi za leczeniem w tej grupie jest ryzyko przejścia w jawną klinicznie niedoczynność tarczycy, potencjalne ryzyko sercowo-naczyniowe związane z subkliniczną niedoczynnością tarczycy oraz potencjalna poprawa jakości życia dzięki terapii. Ostatnie badania wykazują, że u osób <70. r.ż. subkliniczna niedoczynność tarczycy zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe, u osób między 70 a 80 r.ż. pozostaje bez wpływu, a u osób >80. r.ż. może mieć wręcz ochronny wpływ na układ krążenia. Aby ocenić skuteczność leczenia w podgrupie pacjentów ze stężeniem TSH w granicach 5,0-10,0 mIU/l, konieczne są szeroko zakrojone, sponsorowane przez państwo, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z randomizacją. Na razie decyzję o leczeniu powinno się podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta, z uwzględnieniem jego preferencji, wieku, objawów i współistniejących chorób.

Piśmiennictwo
  1. 1. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2001;345(4):260-265.
  2. 2. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):489-499.
  3. 3. Karmisholt J, Andersen S, Laurberg P. Variation in thyroid function tests in patients with stable untreated subclinical hypothyroidism. Thyroid. 2008;18(3):303-308.
  4. 4. Fatourechi V. Subclinical hypothyroidism: when to treat, when to watch? Consultant. 2004;44(4):533-539.
  5. 5. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004;291(2):228-238.
  6. 6. Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Dec;92(12):4575-4582. Epub 2007 Oct 2.
  7. 7. Spencer CA, Hollowell JG, Kazarosyan M, et al. National Health and Nutrition Examination Survey III thyroid-stimulating hormone (TSH)-thyroperoxidase antibody relationships demonstrate that TSH upper reference limits may be skewed by occult thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Nov;92(11):4236-4240. Epub 2007 Aug 7.
  8. 8. Surks MI, Goswami G, Daniels GH. The thyrotropin reference range should remain unchanged. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5489-5496.
  9. 9. Wartofsky L, Dickey RA. The evidence for a narrower thyrotropin reference range is compelling. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5483-5488.
  10. 10. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ, et al. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society. Thyroid. 2005;15(1):24-28.
  11. 11. Chu JW, Crapo LM. The treatment of subclinical hypothyroidism is seldom necessary. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(10):4591-4599.
  12. 12. Villar HC, Saconato H, Valente O, et al. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD003419.
  13. 13. Fatourechi V, Klee GG, Grebe SK, et al. Effects of reducing the upper limit of normal TSH values [letter]. JAMA. 2003;290(24):3195-3196.
  14. 14. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K, et al. Thyroxine treatment in patients with symptoms of hypothyroidism but thyroid function tests within the reference range: randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ. 2001;323(7318):891-895.
  15. 15. Hamilton TE, Davis S, Onstad L, et al. Thyrotropin levels in a population with no clinical, autoantibody, or ultrasonographic evidence of thyroid disease: implications for the diagnosis of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1224-1230. Epub 2008 Jan 29.
  16. 16. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, et al. American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction. [published correction appears in Arch Intern Med. 2001;161(2):284]. Arch Intern Med. 2000;160(11):1573-1575.
  17. 17. Helfand M, Redfern CC. American College of Physicains. Clinical guideline, part 2: screening for thyroid disease: an update [published correction appears in Ann Intern Med. 1999;130(3):246]. Ann Intern Med.1998;129(2):144-158.
  18. 18. Hollowell JG, LaFranchi S, Smallridge RC, et al. 2004 Where do we go from here? – summary of working group discussions on thyroid function and gestational outcomes. Thyroid. 2005;15(1):72-76.
  19. 19. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med. 1999;341(8):549-555.
  20. 20. Vaidya B, Anthony S, Bilous M, et al. Detection of thyroid dysfunction in early pregnancy: universal screening or targeted high-risk case finding? J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):203-207. Epub 2006 Oct 10.
  21. 21. McDermott MT, Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(10):4585-4590.
  22. 22. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43(1):55-68.
  23. 23. Díez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-4897.
  24. 24. Kong WM, Sheikh MH, Lumb PJ, et al. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism [published correction appears in Am J Med. 2002;113(3):264]. Am J Med. 2002;112(5):348-354.
  25. 25. Roberts LM, Pattison H, Roalfe A, et al. Is subclinical thyroid dysfunction in the elderly associated with depression or cognitive dysfunction? Ann Intern Med. 2006;145(8):573-581.
  26. 26. Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJ, et al. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA. 2004;292(21):2591-2599.
  27. 27. Jorde R, Waterloo K, Storhaug H, et al. Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyroxine treatment. J Clin Endocrinol Metab.2006 Jan;91(1):145-153. Epub 2005 Nov 1.
  28. 28. Canaris G, Manowitz NR, Mayor G, et al. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000;160(4):526-534.
  29. 29. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, et al. Effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):2993-3001.
  30. 30. Hueston WJ, King DE, Geesey ME. Serum biomarkers for cardiovascular inflammation in subclinical hypothyroidism. Clin Endocrinol. 2005;63(5):582-587.
  31. 31. Duntas LH, Wartofsky L. Cardiovascular risk and subclinical hypothyroidism: focus on lipids and new emerging risk factors: what is the evidence?Thyroid. 2007;17(11):1075-1084.
  32. 32. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1715-1723. Epub 2007 Feb 13.
  33. 33. Hak AE, Pols HAP, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000;132(4):270-278.
  34. 34. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The development of ischemic heart disease in relation to autoimmune thyroid disease in a 20-year follow-up study of an English community. Thyroid. 1996;6(3):155-160.
  35. 35. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006;295(9):1033-1041.
  36. 36. Rodondi N, Aujesky D, Vittinghoff E, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Am J Med. 2006;119(7):541-551.
  37. 37. Ochs N, Auer R, Bauer D, et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med. 2008 Jun 3;148(11):832-845. Epub 2008 May 19.
  38. 38. Singh S, Duggal J, Molnar J, et al. Impact of subclinical thyroid disorders on coronary heart disease, cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2008 Mar 28;125(1):41-48. Epub 2007 Apr 16.
  39. 39. Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Poppe K, et al. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause mortality based on time-to-event data from cohort studies. Eur J Endocrinol. 2008 Sep;159(3):329-341. Epub 2008 May 29.
  40. 40. Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, et al. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Aug; 93(8):2998-3007. Epub 2008 May 27.
  41. 41. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008 Feb;29(1):76-131. Epub 2007 Nov 8.
  42. 42. Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism. Thyroid. 2007;17(7):625-630.
  43. 43. Christ-Crain M, Meier C, Huber PR, et al. Effect of lthyroxine replacement therapy on surrogate markers of skeletal and cardiac function in subclinical hypothyroidism. Endocrinologist. 2004;14(3):161-166.
  44. 44. Haggerty JJ Jr, Garbutt JC, Evans DL, et al. Subclinical hypothyroidism: a review of neuropsychiatric aspects. Int J Psychiatry Med. 1990;20(2):193-208.
  45. 45. Meier C, Staub JJ, Roth CB, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(10):4860-4866.
  46. 46. Haggerty JJ Jr, Prange AJ Jr. Borderline hypothyroidism and depression. Annu Rev Med. 1995;46:37-46.
  47. 47. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, et al. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart. Ann Intern Med. 2002;137(11):904-914.
  48. 48. Jaeschke R, Guyatt G, Gerstein H, et al. Does treatment with L-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism? J Gen Intern Med. 1996;11(12):744-749.
  49. 49. Cooper DS, Halpern R, Wood LC, et al. L-thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1984;101(1):18-24.
  50. 50. Nyström E, Caidahl K, Fager G, et al. A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with ‘subclinical’ hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 1988;29(1):63-75.
  51. 51. Fatourechi V, Lankarani M, Schryver PG, et al. Factors influencing clinical decisions to initiate thyroxine therapy for patients with mildly increased serum thyrotropin (5.1-10.0 mIU/L). Mayo Clin Proc. 2003;78(5):554-560.
Komentarz

Artykuł Vahaba Fatourechiego1 przeznaczony jest – jak sugeruje tytuł – dla lekarzy pierwszego kontaktu, jednakże jest także anonsowany jako „Concise review for clinicians” (Zwięzły artykuł przeglądowy dla klinicystów). Rzeczywiście, w artykule podsumowano szczegółowo liczne wyniki badań klinicznych, w tym wielu metaanaliz, dlatego uważam, że jego odbiorcami powinni być lekarze klinicyści.

W literaturze medycznej nie ma większych kontrowersji co do definicji subklinicznej niedoczynności tarczycy i samego terminu stosowanego w celu oznaczenia tego stanu; należy jednak wspomnieć o innych terminach, czasami stosowanych zamiennie, takich jak: podkliniczna, skąpoobjawowa czy utajona niedoczynność tarczycy bądź łagodna niedoczynność tarczycy. Można dyskutować nad słusznością tych zamiennych nazw. Wszystkie one jednakże podkreślają fakt niewystępowania jawnych klinicznie objawów niedoczynności tarczycy, a jeżeli takie objawy mimo wszystko są dostrzegalne, są skąpe bądź o łagodnym nasileniu.

Komentując artykuł, chciałbym podkreślić, że autor podjął się próby wytłumaczenia, skąd bierze się i jak powstaje ta nieco dziwna i nie w pełni logiczna – biorąc pod uwagę zasady działania sprzężenia zwrotnego ujemnego – konstelacja hormonalna. Ma to, jak podaje autor, wynikać stąd, że zmiany stężenia wolnej tyroksyny (FT4) w określonym, niewielkim zakresie (w tym przypadku konkretnie obniżenie) wywołują zmiany stężenia tyreotropiny (TSH) o kierunku przeciwnym, których zakres – w porównaniu ze stężeniem wyjściowym TSH – jest wielokrotnie większy. Z kolei w regulacji zwrotnej między TSH a tyroksyną (T4) zakres indywidualnej normy tego ostatniego hormonu (u konkretnej osoby) jest zapewne znacznie węższy od ogólnie przyjętej normy populacyjnej, będącej w pewnym sensie zsumowaniem i uśrednieniem norm wszystkich osób zdrowych zamieszkujących dany teren. Dlatego czasami nawet drobna zmiana stężenia T4, mieszcząca się całkowicie w obrębie normy populacyjnej, na przykład obniżenie jej stężenia, wywołuje – wydawałoby się – nieproporcjonalnie duży wzrost stężenia TSH, wykraczający poza górną granicę normy dla tego hormonu.

Jeszcze inne, dydaktyczne podejście do wytłumaczenia przyczyny tego samego zjawiska (FT4 w normie, TSH podwyższone, ale zazwyczaj <10 mIU/l) zakłada, że istnieją dwa „poziomy” oceny stanu tyreometabolicznego – obiektywny, na poziomie tarczycy (stężenie FT4 w normie), i subiektywny, na poziomie przysadki (stężenie TSH podwyższone, „z poziomu przysadki wydaje się, że sekrecja FT4 jest za mała”).

Autor artykułu nie zapomniał również wspomnieć, że istnieją także inne choroby, stany, warunki i okoliczności, w których omawiana konstelacja hormonalna wolnych hormonów tarczycy i TSH może występować, a które nie mają nic wspólnego z subkliniczną niedoczynnością tarczycy.1

Pozostała część artykułu jest poświęcona podsumowaniu i ocenie – na podstawie dostępnych metaanaliz i innych prac – faktycznych skutków subklinicznej niedoczynności tarczycy oraz następstw leczenia L-tyroksyną (L-T4) bądź nieleczenia tego stanu. Autor słusznie podkreśla, powołując się na wcześniejsze publikacje, że subkliniczna niedoczynność tarczycy (zwłaszcza ta najczęstsza – wywołana przyczyną autoimmunologiczną – 80% przypadków) może z wysokim prawdopodobieństwem przejść w postać jawną tej choroby.2

Kolejne zagadnienie, które niezmiennie pozostaje przedmiotem analiz w odniesieniu do subklinicznej niedoczynności tarczycy, to wpływ tego stanu na układ sercowo-naczyniowy i choroby układu krążenia. Autor przytoczył klasyczne badania z tego zakresu – Rotterdam Study,3 w którym okazało się, że istnieje związek między subkliniczną niedoczynnością tarczycy a zawałem serca i zmianami miażdżycowymi aorty, i badanie Wickham4, w którym nie wykazano zwiększonej śmiertelności z powodu chorób serca u osób z chorobami autoimmunologicznymi tarczycy. Wyniki są rzeczywiście rozbieżne, np. w 2007 r. wykazano, że leczenie z użyciem L-T4 z powodu subklinicznej niedoczynności tarczycy nie wydłuża czasu przeżycia oraz nie obniża ryzyka chorób serca i układu krążenia.5 Z kolei nowsze metaanalizy wręcz odwrotnie – wykazały korelacje między subkliniczną niedoczynnością tarczycy a występowaniem choroby niedokrwiennej serca,6,7 a najnowsze dwie – zwiększenie ryzyka śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych z powodu subklinicznej niedoczynności tarczycy nawet o 41% względem grupy kontrolnej w eutyreozie8, szczególnie u osób młodszych, <65. r.ż.9 Ostatnio podkreśla się, że ryzyko sercowo-naczyniowe z powodu nagłych zdarzeń kardiologicznych u osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy zmienia się wraz z wiekiem chorych, według zależności: im młodszy chory (analizowano następujące trzy przedziały wiekowe: <70 lat, 70-80 lat oraz >80 lat), tym większe ryzyko kardiologiczne10. Nie ma obecnie większych wątpliwości, że u podstaw niekorzystnego wpływu subklinicznej niedoczynności tarczycy na układ sercowo-naczyniowy leżą aterogenne zmiany w lipidogramie, które zresztą częściowo ustępują po leczeniu L-T4.11,12

Inne kwestie poruszone w artykule od lat budzą niepokój. Opisano obniżony iloraz inteligencji u dzieci kobiet ciężarnych z nieleczoną subkliniczną hipotyreozą, stąd zalecenie podawania L-T4 kobietom w ciąży oraz kobietom planującym ciążę, u których stwierdzono subkliniczną niedoczynność tarczycy. Pod wpływem łagodnej niedomogi tarczycy zaostrzają się także niektóre stany i choroby psychiatryczne, np. dwubiegunowa choroba afektywna czy depresja.

Znakomita większość autorów od dawna zgadza się, że stężenie TSH >10 mIU/l wiąże się u pacjentów z objawami jawnej niedoczynności tarczycy (choć stężenia FT4 i FT3 niekoniecznie muszą być obniżone). Dlatego też zaleca się, ażeby wszyscy ci pacjenci przyjmowali L-T4.

Co do przedziału stężeń TSH od 5 do 10 mIU/l, autorzy zalecają indywidualizację postępowania i wskazują na czynniki przemawiające za wdrożeniem leczenia L-T4 (ciąża lub zamiar zajścia w ciążę, wole, próba terapeutyczna wyeliminowania możliwych objawów niedoczynności tarczycy – leczenie ex iuvantibus, preferencja pacjenta, wiek dziecięcy lub okres dojrzewania, dwukrotne stwierdzenie stężenia TSH >8 mIU/l, dwubiegunowa choroba afektywna, depresja, niepłodność, obecność przeciwciał przeciwtarczycowych, postępujący wzrost stężenia TSH, zaburzenia jajeczkowania, młodzi dorośli, hiperlipidemia)1.

Z zagadnieniem, którego dotyczy komentowany artykuł, wiąże się problem weryfikacji górnej granicy wartości referencyjnych stężenia TSH. Z jednej strony wiadomo, że wraz z wiekiem stężenia TSH stopniowo przesuwają się w stronę wartości wyższych, co logicznie nakazywałoby utworzyć osobne normy TSH dla osób starszych, bowiem w przeciwnym razie wytworzy się nadrozpoznawalność niedoczynności tarczycy u osób w wieku podeszłym. Z drugiej strony, wielu autorów dąży do udowodnienia, że faktyczna górna granica normy TSH jest niższa (3,0 lub nawet 2,5 mIU/l). W niedawno opublikowanych badaniach zaproponowano górną granicę normy dla TSH na poziomie 4,1 mIU/l13. Należy zauważyć, że przesuwanie normy w dół doprowadza do takich samych następstw, tj. zwiększenia częstości przypadków klasyfikowanych jako niedoczynność tarczycy.

Na zakończenie chciałbym podkreślić, że tak samo, jak to bywa w znakomitej większości przypadków jawnej niedoczynności tarczycy, do leczenia pacjentów z subkliniczną jej postacią stosuje się prawie wyłącznie L-T4 i prawie nigdy nie stosuje się L-trijodotyroniny (L-T3). Warto przy okazji zauważyć, że z powodu definicji samego stanu subklinicznej niedoczynności tarczycy oraz konstelacji hormonalnej typowej dla tego stanu (FT4 i FT3 w normie) trudno w tym przypadku nazwać leczenie z użyciem L-T4 leczeniem substytucyjnym.


Piśmiennictwo:

1. Fatourechi V. Subclinical hypothyroidism: an update for primary care physicians. Mayo Clin Proc. 2009;84:65-71.

2. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2001;345:260-265.

3. Hak AE, Pols HAP, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000;132:270-278.

4. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The development of ischemic heart disease in relation to autoimmune thyroid disease in a 20-year follow-up study of an English community. Thyroid 1996;6:155-160.

5. Villar HC, Saconato H, Valente O, et al. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev. 2007;CD003419.

6. Ochs N, Auer R, Bauer D, et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med. 2008;148:832-845.

7. Singh S, Duggal J, Molnar J, et al. Impact of subclinical thyroid disorders on coronary heart disease, cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2008;125:41-48.

8. Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Poppe K, et al. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause mortality based on time-to-event data from cohort studies. Eur J Endocrinol. 2008;159:329-341.

9. Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, et al. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2998-3007.

10. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008;29:76-131.

11. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, et al. Clinical review 115: effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2993-3001.

12. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ, et al. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society. Thyroid 2005;15:24-28.

13. Hamilton TE, Davis S, Onstad L, et al. Thyrotropin levels in a population with no clinical, autoantibody, or ultrasonographic evidence of thyroid disease: implications for

Następny artykuł:

Półpasiec i nerwoból popółpaścowy

prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński
prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
medycyna rodzinna , choroby tarczycy , Endokrynologia , diagnostyka , Choroby wewnętrzne