Leczenie zespołu jelita nadwrażliwego, czyli bez przełomu

przez Radę Zarządzającą AGA. ¹ Proces opracowania wytycznych przeprowadzono z użyciem metodologii Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) (tab. 1).

Wytyczne odnoszą się tylko do pacjentów spełniających kryteria IBS (zarówno postać z dominującym zaparciem – IBS-C [IBS with constipation], jak i postać z biegunką – IBC-D [with diarrhea]), a nie do objawów (zaparcia lub biegunki) występujących bez związku z IBS. W rekomendacjach nie ujęto problematyki stosowania preparatów niefarmaceutycznych (np. błonnika), a także innych metod leczenia IBS (modyfikacje dietetyczne, biofeedback, akupunktura).

Stosowanie linaklotydu u pacjentów z IBS-C

Wyniki dwóch prób klinicznych przeprowadzonych z randomizacją, w których u pacjentów z IBS-C zastosowano linaklotyd, wykazały niewielką poprawę w postaci zmniejszenia nasilenia bólów brzucha i polepszenia motoryki jelita. Dodatkowo stwierdzono ogólną poprawę samopoczucia u chorych z IBS. Biegunka, z powodu której trzeba by przerwać leczenie, występowała u niewielkiego procenta pacjentów.

Wytyczne AGA zalecają stosowanie linaklotydu u pacjentów z IBS-C (mocne zalecenia, wysoka jakość dowodów).

Stosowanie lubiprostonu u pacjentów z IBS-C

Przeprowadzono dwa badania z randomizacją nad skutecznością lubiprostonu w łagodzeniu dolegliwości u chorych z IBS-C. Ich wyniki wskazują na niewielką poprawę podczas terapii i małą liczbę działań niepożądanych.

Eksperci AGA zalecają podawanie lubiprostonu u pacjentów z IBS-C (warunkowe zalecenia, średnia jakość dowodów).

Tabela 1. Skala GRADE jakości dowodów, siły rekomendacji i wskazań do leczenia (wg 1 pozycji piśmiennictwa)

Stosowanie makrogolu (PEG) u pacjentów z IBS-C

Przeprowadzono kilka badań nad stosowaniem makrogolu u pacjentów z przewlekłym zaparciem, ale tylko jedno z randomizacją z udziałem chorych z IBS-C. Jego wyniki nie wykazały korzyści ze stosowania tego leku. Należy je jednak interpretować z ostrożnością z uwagi na niewielką grupę badanych i krótki okres obserwacji. Skuteczność makrogolu w przewlekłym zaparciu oraz podczas przygotowania do kolonoskopii wskazuje na korzystny wpływ tego leku na wzrost częstości wypróżnień. W związku z tym środki przeczyszczające typu PEG mogą być użyteczne u pacjentów z IBS-C dla złagodzenia objawów lub wspomagania leczenia. Makrogol powoduje niewiele działań niepożądanych, a jego koszt jest niski.

Wytyczne AGA sugerują stosowanie makrogolu u chorych z IBS-C, ale zalecenia te są warunkowe, a jakość dowodów, na których są oparte, niska.

Stosowanie ryfaksyminy u chorych z IBS-D

W dwóch badaniach przeprowadzonych z randomizacją wykazano niewielkie korzystne działanie w zakresie poprawy konsystencji stolca i zmniejszenia bólu brzucha u chorych leczonych ryfaksyminą. W trzech innych próbach klinicznych z randomizacją wykazano ogólną poprawę u chorych z IBS, niewielką poprawę w zakresie bólu brzucha i zmniejszenia wzdęcia, jednak wyniki były niejednoznaczne m.in. z powodu tylko 2-tygodniowego stosowania leku. Działania niepożądane były minimalne, ale koszt terapii wysoki.

Obecnie ryfaksymina nie jest zatwierdzona przez amerykańską Food and Drug Administration do leczenia biegunkowej postaci zespołu jelita nadwrażliwego, a jedynie sugerowana do stosowania w tym wskazaniu.

AGA zaleca użycie ryfaksyminy u chorych z IBS-D, ale zalecenia te są warunkowe, a jakość dowodów, na podstawie których je sformułowano, średnia.

Stosowanie alosetronu u pacjentów z IBS-D

Wyniki wielu badań wykazały poprawę w zakresie bólu brzucha i innych objawów u chorych z IBS. Rejestrowano niewielką liczbę działań niepożądanych. Jakość dowodów ogranicza jednak sprzeczność doniesień. Alosetron został zarejestrowany przez FDA do stosowania tylko przez kobiety. Zdarzały się groźne powikłania w postaci idiopatycznego, samoistnego, niezależnego od dawki niedokrwiennego zapalenia jelita grubego (1 przypadek na 1000 pacjentolat), dlatego lek został wycofany z rynku, a następnie ponownie wdrożony do sprzedaży, ale w systemie specjalnego programu określonego ryzyka i na odpowiedzialność lekarza.

AGA sugeruje zastosowanie alosetronu u pacjentów z IBS-D w celu złagodzenia objawów ogólnych (warunkowe zalecenia, średnia jakość dowodów).

Podawanie loperamidu u pacjentów z IBS-D

Dostępne dane dotyczące stosowania loperamidu u pacjentów z IBS-D są dość ograniczone, w przeciwieństwie do informacji dotyczących biegunki objawowej. Znane są dane z dwóch starszych prób klinicznych przeprowadzonych z randomizacją w grupie 42 pacjentów. Ich wyniki nie potwierdziły poprawy i złagodzenia objawów IBS. Jakość dowodów dostarczonych przez te badania jest niska z uwagi na zastosowaną metodykę i ograniczoną ilość badanych osób. Ze względu na szerokie zastosowanie leku w innych wskazaniach istnieje wiele dowodów pośrednich na jego skuteczność w łagodzeniu biegunki. Niski koszt leku, jego powszechna dostępność i minimalne działanie niepożądane powodują, że loperamid można uznać za użyteczny w leczeniu IBS-D.

Eksperci AGA sugerują stosowanie loperamidu u chorych z IBS-D, ale rekomendacje są warunkowe, a jakość dowodów, na podstawie których je określono, bardzo niska.

Stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów z IBS

Przegląd wyników wielu badań, które przeprowadzono z randomizacją, a czas ich trwania wynosił od 6 do 12 tygodni, wykazał niewielką skuteczność w leczeniu bólu i pozostałych objawów IBS u chorych leczonych trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Leki te są tanią opcją terapii pacjentów z rozpoznanym IBS, ale należy zachować ostrożność u osób, u których występują czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT w EKG. U części chorych łagodna sedacja może mieć korzystne działanie.

W zaleceniach AGA sugeruje się stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów z IBS (warunkowe zalecenia, niska jakość dowodów).

Podawanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny pacjentom z IBS

Wyniki pięciu badań klinicznych przeprowadzonych z randomizacją nie wskazują na zmniejszenie objawów u chorych z IBS. Cztery inne badania wykazały brak poprawy w zakresie jednego z głównych objawów – bólu brzucha. Ryzyko działań niepożądanych przy stosowaniu tych leków jest niewielkie.

AGA nie zaleca stosowania inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny u pacjentów z IBS (warunkowe zalecenia, niska jakość dowodów).

Stosowanie leków rozkurczowych u pacjentów z IBS

Wyniki metaanalizy 22 badań klinicznych przeprowadzonych z randomizacją wykazały znaczącą poprawę ogólną u chorych z IBS oraz niewielką poprawę w zakresie bólu brzucha. Stosowanie tych leków było związane z minimalnym ryzykiem wystąpienia istotnych działań niepożądanych. Jakość dowodów była niska ze względu na ograniczenia metodologiczne, niejednorodność prac i stronniczość publikacji. Wykorzystano dane z terapii przewlekłej, a nie z zastosowań doraźnych.

Według AGA u chorych z IBS można stosować leki rozkurczowe (warunkowe zalecenia, niska jakość dowodów).

KOMENTARZ

Zespół jelita nadwrażliwego jest jedną z najczęściej występujących chorób, gdyż dotyczy około 10% populacji. ² Występuje głównie u osób młodych, w trzeciej i czwartej dekadzie życia, i dwukrotnie częściej u kobiet. ²

Jest to przewlekła choroba jelita cienkiego i grubego, objawiająca się dyskomfortem lub bólem brzucha i zaburzeniami rytmu wypróżnień, które nie są uwarunkowane zmianami organicznymi lub biochemicznymi. ²

Według obowiązujących dla rozpoznania chorób czynnościowych przewodu pokarmowego kryteriów rzymskich III ³ oprócz rodzaju dolegliwości ważna jest częstość występowania i czas ich trwania. Zgodnie z tymi kryteriami zespół jelita nadwrażliwego to nawracający ból lub dyskomfort w jamie brzusznej trwający co najmniej 3 dni w miesiącu przez ostatnie 3 miesiące, któremu towarzyszyły co najmniej 2 z następujących objawów:

1. poprawa po wypróżnieniu

2. początek dolegliwości związany ze zmianą wypróżnień

3. początek dolegliwości związany ze zmianą wyglądu stolca.

Na podstawie stopnia uformowania stolca oraz objawów można wyróżnić cztery podtypy IBS:

1. z zaparciem

2. z biegunką

3. mieszany

4. nieokreślony.

Przyczyny IBS są złożone i nie do końca poznane. Znaczenie mają: zaburzenia czynności motorycznej jelit, zaburzenia czucia trzewnego i regulacji osi mózg–jelito, a także zaburzenia składu flory jelitowej. ⁴ Schorzenie należy do typowych chorób przewlekłych i nie rokuje dobrze co do wyleczenia, natomiast nigdy nie prowadzi do poważnych konsekwencji.

Efekty farmakoterapii są całkowicie niezadowalające. W omawianych wytycznych AGA zawarto informacje na temat 9 leków mających lub mogących mieć zastosowanie w leczeniu tej choroby.

Linaklotyd w Stanach Zjednoczonych został dopuszczony do stosowania od 2012 roku, a w Wielkiej Brytanii, Niemczech i krajach skandynawskich od czerwca 2013 roku. Jest agonistą jelitowej cyklazy guanylowej C (CG-C). Aktywacja CG-C przez linaklotyd i jego aktywne metabolity na powierzchni nabłonka jelitowego powoduje za pośrednictwem cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) oraz poprzez aktywację błonowego regulatora przewodnictwa kanału jonowego (CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) stymulację wydzielania chlorków i wodorowęglanów do światła jelita. Prowadzi to do zwiększenia ilości płynów w świetle jelita oraz przyspieszenia pasażu jelitowego. Na modelach zwierzęcych wykazano także zmniejszenie bólu trzewnego, co wynika z obniżenia aktywności nerwów przewodzących impulsy bólowe pod wpływem podwyższonego stężenia zewnątrzkomórkowego cGMP. ⁵ Lek jest zarejestrowany do leczenia zaparciowej postaci IBS (IBS-C), a także przewlekłych idiopatycznych zaparć u dorosłych (CIC – chronic idiopatic constipation). ⁶

Linaklotyd jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci do 6 r.ż.; zaleca się też unikanie jego podawania u pacjentów między 6 a 17 r.ż. Lek należy do kategorii C, nie przeprowadzono nad nim badań w grupie ciężarnych. Nie trzeba modyfikować jego dawki w przypadku niewydolności nerek lub wątroby. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka. Ciężkie biegunki występowały u 2% pacjentów leczonych linaklotydem. ⁷ Lek ten w Polsce nie jest dostępny.

Lubiproston działa miejscowo, aktywując specyficzny kanał chlorkowy typu 2 na szczytowej części błony komórkowej enterocyta, i zwiększa stężenie jonów chlorkowych w świetle jelita. Stymuluje także regenerację bariery śluzówkowej, zmniejszając przepuszczalność nabłonka jelitowego. ⁸ Wskazania do stosowania tego leku to:

1. przewlekłe idiopatyczne zaparcie (wskazanie zaaprobowane w 2006 r. przez FDA)

2. zaparcie będące wynikiem stosowania leków opioidowych u dorosłych z przewlekłymi bólami pochodzenia nienowotworowego

3. leczenie IBS-C u kobiet >18 r.ż. ⁹  

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (częstość >4%) były: nudności, biegunka, ból głowy, ból brzucha, powiększenie obwodu brzucha i wzdęcie. Rzadziej spotykane działania niepożądane pojawiające się u mniej niż 1% chorych to: nietrzymanie stolca, parcie, częste oddawanie stolca, zaparcie, nadmierna potliwość, ból gardła, objawy lękowe, zimny pot, kaszel, zaburzenia zmysłu smaku, odbijania, objawy grypopodobne, obrzęk stawów, bóle lub skurcze mięśniowe, drżenia, omdlenia lub osłabienie, zmniejszenie apetytu, tachykardia. Lek należy do kategorii C. U chorych z niewydolnością nerek nie ma potrzeby redukowania dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wzrasta częstość i ciężkość działań niepożądanych. ⁹ Lek nie jest zarejestrowany w Polsce.

Makrogole (polietylenoglikole, PEG) są polimerami tlenku etylenu. Ich właściwości są zależne od masy cząsteczkowej, określanej numerem podawanym przy nazwie. W Polsce jest dostępnych kilka preparatów makrogoli o masie 4000 oraz 3350. Preparaty o masie cząsteczkowej 3350 są przeznaczone do leczenia zaparcia, a także IBS-C w systemie sprzedaży pozarecepturowej (OTC). Preparaty o masie 4000 do sprzedaży na receptę są przeznaczone do oczyszczenia jelita przed kolonoskopią. ¹⁰

Makrogole należą do grupy środków o działaniu osmotycznym. Glikol polietylenowy, przechodząc przez przewód pokarmowy, jest wchłaniany minimalnie i nie jest metabolizowany.

Przeprowadzono badanie z randomizacją z udziałem 139 osób, trwające 28 dni. Jego celem było określenie przydatności makrogoli do leczenia IBS-C. W grupie otrzymującej makrogole wykazano wzrost średniej ilości wypróżnień. Nie zanotowano różnic w zakresie ustępowania dolegliwości określanych jako dyskomfort lub ból brzucha. ¹⁰

Z uwagi na dodatkową zawartość jonów potasowych i sodowych stosowanie leków z tej grupy wymaga ostrożności u pacjentów z niewydolnością nerek, niewydolnością krążenia i z zaburzeniami elektrolitowymi. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku. Wśród działań niepożądanych wymienia się: nudności, uczucie pełności, wzdęcia, nudności i wymioty, skurczowe bóle brzucha, zaburzenia rytmu serca, zapalenia skóry o charakterze alergicznym. ¹¹

Ryfaksymina na terenie Polski została zarejestrowana do terapii dorosłych i dzieci >12 r.ż. w przypadku zakażeń jelitowych, biegunki podróżnych, encefalopatii wątrobowej. Okres leczenia nie powinien trwać dłużej niż 7 dni. ¹¹ Ryfaksymina jest antybiotykiem o szerokim zakresie działania, wliczając w to większość szczepów Gram(+) i Gram(–), tlenowych i beztlenowych, odpowiedzialnych za wywołanie zakażeń przewodu pokarmowego. ^{12, 13}

Wchłanianie ryfaksyminy po podaniu doustnym jest nieznaczne (<1%), ¹³ wskutek czego antybiotyk działa miejscowo w jelicie, w świetle którego uzyskuje stężenie przewyższające wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC – minimal inhibitory concentration) dla enteropatogenów. Małe wchłanianie leku w przewodzie pokarmowym redukuje ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych i wpływa na dobrą tolerancję leku. Przeciwwskazaniem do jego stosowania jest nadwrażliwość na ryfaksyminę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, a także niedrożność jelit, nawet częściowa, oraz ciężki rzut wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z biegunką powikłaną gorączką lub obecnością krwi w stolcu. W przypadku przedłużania się objawów biegunki zakaźnej ponad 24-48 h lub pogorszenia przebiegu choroby ryfaksyminę należy odstawić i wdrożyć inne leczenie. ¹²

Ryfaksymina jest stosowana m.in. w przypadku rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego, co jest zjawiskiem często towarzyszącym IBS i wpływającym na zaostrzenie dolegliwości. Zastosowanie ryfaksyminy powoduje w takim przypadku redukcję liczby bakterii w świetle jelita, zmniejszenie fermentacji, a w wyniku tego również ilości gazów i wzdęć. Te korzystne efekty występują jednak tylko u części chorych, dlatego rekomendacje do stosowania tego leku w IBS nie są silne, również w przypadku biegunkowej postaci tej choroby.

Alosetron jest zalecany tylko dla kobiet z ciężką postacią IBS-D, zwykle gdy objawy trwają dłużej niż 6 miesięcy i przy braku reakcji na konwencjonalne leczenie. Jest on silnym i selektywnym antagonistą receptora 5-HT₃. Receptory te są szeroko rozproszone na neuronach w przewodzie pokarmowym, jak również w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Funkcja receptorów 5-HT₃ jest związana z zależnym od ligandu bramkowaniem kanałów kationowych. Ich aktywacja powoduje depolaryzację neuronów, co wpływa na regulację bólu trzewnego, szybkość transportu treści pokarmowej przez okrężnicę, a także sekrecję w przewodzie pokarmowym. ¹⁴

Ze względu na rzadkie, ale poważne działania niepożądane wskazanie do jego stosowania jest ograniczone do tych pacjentów, u których stosunek korzyści do ryzyka jest najbardziej korzystny.

Ciężkie zaparcie jest częstym (występowało nawet u 30% leczonych) i zależnym od dawki działaniem niepożądanym alosetronu. Przeciwwskazania do jego stosowania to: niedrożność lub udokumentowane zwężenie jelita, toksyczne rozdęcie okrężnicy, perforacja przewodu pokarmowego, zrosty jelitowe, niedokrwienne zapalenie jelita grubego lub zaburzenia ukrwienia jelit, zakrzepowe zapalenie żył, stan nadkrzepliwości, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków oraz ciężka niewydolność wątroby.

Lek był badany w 86 próbach klinicznych, podczas których podawano go 11 874 osobom. ¹⁵ W Polsce nie jest dostępny.

Loperamid to pochodna fenylopiperydynowa o budowie chemicznej zbliżonej do agonistów receptora opioidowego. Działa poprzez wiele różnych mechanizmów – zmniejsza perystaltykę i wydzielanie płynów do światła jelita, wydłuża czas pasażu jelitowego, zwiększa wchłanianie płynów i elektrolitów ze światła jelita. Wskazanie do jego stosowania to ostra i przewlekła biegunka. ¹⁵ Lek zmniejsza uczucie parcia. U pacjentów z przetoką jelitową może być stosowany w celu zmniejszenia liczby i objętości stolców, a także poprawy ich konsystencji. Początek działania obserwuje się w ciągu jednej godziny od podania pojedynczej dawki 4 mg. Lek jest uważany za bezpieczny, a działania niepożądane występują bardzo rzadko i należą do nich: senność, zawroty głowy, ból brzucha, niedrożność, wzdęcia, nudności, zaparcia, wymioty, toksyczne rozdęcie okrężnicy. Na skórze rzadko występuje pokrzywka, świąd czy wysypka pęcherzowa. Wyjątkowo odnotowywano przypadki zatrzymania moczu i reakcje alergiczne. ¹⁶ Lek jest dostępny w Polsce i dość powszechnie stosowany. Może być stosowany pomocniczo także w przypadku IBS-D.

Podsumowanie

Przedstawione wytyczne oparte na wykorzystaniu metodologii GRADE (stopniowaniu zaleceń) dotyczą zastosowania 9 leków w terapii zarówno postaci zaparciowej, jak i biegunkowej IBS. Spośród tych leków tylko część jest w Polsce stosowana.

Pomimo dużej liczby opublikowanych badań większość rekomendacji ma małą siłę, ponieważ: 1) jakość dostępnych danych jest słaba lub 2) bilans czynników ryzyka do uzyskanych korzyści dla określonej terapii nie wskazuje na celowość jej stosowania. Zalecenia dotyczące stosowania alosetronu w leczeniu IBS-D są ograniczone adekwatnie do wymogów FDA. Wobec braku modeli badań porównujących ze sobą powszechnie stosowane terapie istnieje obecnie potrzeba skupienia uwagi badaczy na porównaniu skuteczności alternatywnych sposobów leczenia. Ponadto nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności terapii kombinowanej w porównaniu z placebo czy zestawienia skuteczności poszczególnych leków. Nie istnieje jednolity model leczenia IBS, a pacjenci wymagają zarówno mono-, jak i politerapii, przy czym efekty takiego postępowania są niezadowalające.

Przedstawione wytyczne nie rozwiążą ważnego i częstego problemu w praktyce klinicznej, jakim jest terapia IBS. Polski lekarz mimo postępów w badaniach naukowych ma nadal ograniczone możliwości leczenia tej choroby. Od lat powszechnie stosowane są leki takie, jak trimebutyna, mebeweryna, alweryna, a także wiele innych. ⁴ Ich skuteczność nie jest wystarczająca. Dlatego warto śledzić, w jakim kierunku zmierza farmakoterapia w zakresie gastroenterologii w innych krajach, gdyż niewątpliwie istnieje szansa na rozszerzanie arsenału leczenia w tym częstym i trudnym dla pacjenta oraz lekarza schorzeniu.