Polipragmazja – czy zwiększa się świadomość zagrożeń?

rowadzenie

U pacjenta leczonego farmakologicznie z uwagi na wielochorobowość zachodzi konieczność stosowania politerapii. W praktyce zarówno lekarz POZ, jak i lekarze specjaliści nie do końca orientują się, jakie interakcje mogą zachodzić pomiędzy jednocześnie stosowanymi przez pacjenta lekami. Jeżeli stosujemy jednocześnie 2 leki, już istnieje klinicznie istotne ryzyko interakcji, natomiast w przypadku stosowania więcej niż 7 leków wystąpienie interakcji jest pewne, choć różny może być obraz kliniczny ich konsekwencji. ^{1, 2, 3} U pacjentów wraz ze zwiększeniem liczby stosowanych preparatów obserwuje się narastającą częstość występowania nieprawidłowości, a musimy się także liczyć z rosnącym ryzykiem powstania niekorzystnych interakcji. ^{4, 5} Warto przypomnieć, że poprzez nieodpowiednią terapię rozumie się przepisywanie preparatów, których stosowanie niesie większe ryzyko niż potencjalne korzyści, oraz leczenie niezgodne z obowiązującymi standardami medycznymi. ² Niedostateczne stosowanie leków wiąże się z niewłączaniem terapii, która jest zalecana do leczenia lub prewencji określonej choroby czy zespołu chorobowego. Należy pamiętać, że im gorszy stan zdrowia pacjenta, tym większe zagrożenie politerapią. Niestety, z naszej praktyki klinicznej wynika, że w wielu przypadkach pracownicy ochrony zdrowia nie dysponują dostateczną wiedzą na temat interakcji leków. Co więcej, nierzadko obserwujemy wręcz negowanie praktycznego znaczenia interakcji pomiędzy równocześnie podawanymi lekami. Najpoważniejszą konsekwencją polipragmazji jest zwiększenie ryzyka zgonu, który następuje w wyniku nieprawidłowej terapii, a nie choroby, oraz ryzyko wystąpienia sporu prawnego. Obecnie często mówi się nie o objawach niepożądanych leczenia, ale o problemach związanych z leczeniem (DRPs – drug related problems). Zagadnienie to obejmuje, poza niepożądanymi reakcjami lekowymi, konieczność włączania dodatkowej terapii, stosowanie nieodpowiednich leków i ich dawek, leczenie niekonieczne oraz indukowanie interakcji lekowych. Odrębnym problemem, choć też związanym z leczeniem, jest nieuświadomienie pacjentowi konsekwencji medycznych politerapii oraz skutków samodzielnej modyfikacji leczenia. Jednoznacznie wykazano, że liczba DRPs wzrasta liniowo z liczbą przyjmowanych leków. W praktyce należy bezwzględnie odróżniać polifarmakoterapię od polipragmazji. W tabeli 1 przedstawiono cechy, które różnicują polifarmakoterapię od polipragmazji.

Warto pamiętać, że może się zdarzyć, że skojarzenie tych samych grup leków raz będzie przykładem polifarmakoterapii, a innym razem polipragmazji. Stosowne przykłady skojarzeń leków zamieszczono w tabeli 2.

Polipragmazja i niekorzystne interakcje leków w farmakoterapii bólu – 10 najważniejszych błędów w farmakoterapii

1. Jednoczesne stosowanie więcej niż jednego NLPZ

Jednoczesne stosowanie więcej niż jednego NLPZ jest błędem. Wyjątek od tej zasady stanowi skojarzenie NLPZ stosowanych systemowo z NLPZ stosowanymi miejscowo, kiedy to możemy się spodziewać synergizmu działania przeciwbólowego oraz przeciwzapalnego. Kojarzenie NLPZ stosowanych systemowo zwiększa ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, wątroby oraz nerek. Nie poprawia skuteczności leczenia przeciwbólowego oraz przeciwzapalnego.

2. Kojarzenie słabych i silnych opioidów

Analgetyki opioidowe z drugiego stopnia drabiny analgetycznej charakteryzują się efektem pułapowym, stąd też nie zaleca się kojarzenia kodeiny, tramadolu i dihydrokodeiny z opioidami z III stopnia drabiny, gdyż może to skutkować wręcz pogorszeniem skuteczności przeciwbólowej takiego połączenia.

3. Interakcje NLPZ, których skutkiem jest zmiana skuteczności i bezpieczeństwa stosowanej farmakoterapii bólu

Nie należy stosować jednocześnie doustnie podawanego ketoprofenu z metoklopramidem i itoprydem z uwagi na ograniczenie działania przeciwbólowego ketoprofenu. Z kolei flukonazol może zwiększać stężenie celekoksybu w surowicy, co może mieć znaczenie u pacjentów przyjmujących 400 mg celekoksybu na dobę. Ibuprofen może podnosić stężenie baklofenu w surowicy i zwiększać ryzyko występowania działań niepożądanych.

4. Stosowanie fluoksetyny u pacjentów przyjmujących analgetyki

Warto pamiętać, że metabolit fluoksetyny – norfluoksetyna – może wykazywać działanie prolękowe, co w konsekwencji może ograniczać skuteczność farmakoterapii bólu. Działania podobnego do fluoksetyny są pozbawione inne leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors).

5. Jednoczesne stosowanie diklofenaku lub aceklofenaku z morfiną

Z powodu hamowania glukuronidacji morfiny przez diklofenak nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Skutkiem tej interakcji może być wzrost stężenia morfiny, zaburzenie jej klirensu wątrobowego, a w konsekwencji wzrost ryzyka depresji ośrodka oddechowego.

Tabela 1. Cechy różnicujące polifarmakoterapię i polipragmazję

6. Jednoczesne stosowanie fentanylu i klarytromycyny

Z uwagi na metabolizm wątrobowy fentanylu dokonujący się przy udziale CYP3A4 jednoczesne zastosowanie klarytromycyny, która jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, może skutkować znacznym wzrostem stężenia fentanylu w surowicy oraz w strukturach ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W związku z profilem farmakokinetycznym fentanylu skutkiem tego może być depresja ośrodka oddechowego. Dotyczy to w szczególności pacjentów, u których fentanyl podawany jest drogą transdermalną; w tym przypadku skojarzenie takie jest bezwzględnie przeciwwskazane.

Tabela 2. Różnicowanie politerapii i polipragmazji w praktyce – przykłady

7. Nieuwzględnienie u pacjentów przyjmujących tramadol jego istotnych klinicznie interakcji

Tramadol ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP2D6. W jego wyniku powstaje farmakologicznie czynny metabolit O-demetylotramadol (M1). Z tego też względu nie zaleca się równoczesnego stosowania tramadolu z lekami hamującymi aktywność CYP2D6, gdyż z jednej strony spowalnia to powstawanie czynnego metabolitu, a z drugiej, szczególnie w przypadku stosowania form o przedłużonym działaniu, może prowadzić do wystąpienia objawów niepożądanych, a nawet toksycznych. Nie należy zapominać, że w rasie kaukaskiej 5-10% populacji to osoby wolno metabolizujące leki przy udziale izoenzymu CYP2D6. W związku z tym u tych pacjentów ryzyko niepożądanych interakcji farmakokinetycznych jest dodatkowo spotęgowane. W mechanizmie działania tramadolu oprócz wpływu na receptory opioidowe istotne jest także hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny w układzie antynocyceptywnym zstępującym, co z kolei pociąga za sobą wzrost ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego.

Ostrożność należy zachować przy łącznym stosowaniu trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (w szczególności amitryptyliny) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (w szczególności fluoksetyny i paroksetyny), gdyż skojarzenie takie z jednej strony hamuje metabolizm tramadolu, z drugiej zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek. Nie należy kojarzyć tramadolu z karbamazepiną, ponieważ powstający w wyniku interakcji N-demetylotramadol nie działa analgetycznie, natomiast indukuje wystąpienie napadu padaczkowego.

Niekorzystne jest także stosowanie metoklopramidu jako leku przeciwwymiotnego podczas terapii tramadolem. Metoklopramid jest silnym inhibitorem metabolizmu tramadolu, co zmniejsza efektywność przeciwbólową metabolitów tramadolu. Tramadolu nie można także kojarzyć z setronami, np. ondansetronem, z uwagi na antagonizowanie aktywowania przez lek zstępujących szlaków antynocyceptywnych.

Tramadol nasila działanie depresyjne na OUN leków nasennych, pochodnych benzodiazepiny oraz leków neuroleptycznych. Podany łącznie z neuroleptykami może wywołać drgawki. Stosowanie tramadolu z lekami hipotensyjnymi zwiększa ryzyko wystąpienia hipotonii.

Nie należy także stosować równocześnie tramadolu z mirtazapiną, która jest antagonistą receptora 5-HT3 i w tym mechanizmie może redukować efekt analgetyczny tramadolu. U pacjentów leczonych tramadolem z uwagi na interakcje farmakokinetyczne nie należy jednocześnie stosować leków roślinnych i suplementów diety, które zawierają wyciągi z ostropestu plamistego. ^{6, 7, 8, 9}

8. Kojarzenie doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy antagonistów witaminy K z paracetamolem

Warto przypomnieć, że paracetamol ma zdolność hamowania metabolizmu warfaryny i acenokumarolu, skutkiem czego jest nasilenie antykoagulacji i wzrost ryzyka krwawień.

9. Kojarzenie analgetyków z lekami o ośrodkowym działaniu cholinolitycznym

Warto pamiętać, że jednym z mechanizmów działania analgetycznego jest aktywacja nadrdzeniowych szlaków cholinergicznych. W wyniku stosowania leków o działaniu antycholinergicznym mechanizm ten może zostać osłabiony, co w konsekwencji doprowadza do redukcji ich działania analgetycznego. U pacjentów leczonych z powodu dolegliwości bólowych nie zaleca się równoczesnego stosowania fenotiazyn (promazyna, perazyna, prometazyna, lewomepromazyna), a także hydroksyzyny i innych leków przeciwhistaminowych dobrze penetrujących do OUN, np. difenhydraminy.

10. Kojarzenie analgetyków z cyproheptadyną

Cyproheptadyna wykazuje silne działanie antyserotoninowe i w tym mechanizmie może osłabiać lub nawet antagonizować (tramadol) efekt przeciwbólowy analgetyków. Cyproheptadyny nie należy stosować u pacjentów leczonych z powodu bólu.

Witamina C – niewinna moda czy istotne zagrożenie?

Od kilku lat istnieje swoista moda na przyjmowanie dużych dawek witaminy C. Mnożą się gabinety, w których podaje się tzw. kroplówki witaminowe, i zapewnienia w internecie, że wszystko odbywa się pod kontrolą lekarza. Niestety, rzeczywistość jest inna. W praktyce klinicznej spotykamy coraz większą liczbę chorych, u których na skutek podawania dużych dawek witaminy C jednocześnie z innymi lekami dochodzi do powikłań o różnym obrazie klinicznym. O ile pacjent przed podaniem kroplówki witaminowej jest badany przez lekarza, o tyle – jak wynika z analizy powikłań – niestety nie analizuje się konsekwencji interakcji witaminy z innymi stosowanymi przez pacjenta lekami. Pacjenci niejednokrotnie poszukują preparatów „lewoskrętnych”, uznając je za swoiście lepsze od innych postaci witaminy C. Tymczasem witamina C, czyli kwas L-askorbinowy, jest prawoskrętna. Przekonanie, że jest odwrotnie, wynika ze swoistego nieporozumienia wynikającego z tego, że litera „L” w nazwie „kwas L-askorbinowy” została błędnie utożsamiona z lewoskrętnością. W rzeczywistości litera „L” i pojęcie „lewoskrętność” oznaczają zupełnie coś innego. Na cząsteczkę kwasu askorbinowego składa się sześć atomów węgla, osiem atomów wodoru i sześć atomów tlenu. Gdy zwizualizujemy tę trójwymiarową cząsteczkę na płaszczyźnie (tzw. projekcja Fischera), wtedy grupa atomów złożona z wodoru i tlenu może znaleźć się po prawej albo lewej stronie tego schematu (w konfiguracji D lub L). W kwasie L-askorbinowym ta grupa atomów znajduje się po lewej stronie, stąd literka „L” w nazwie. W biochemii odzwierciedleniem prawo- lub lewoskrętności kwasu askorbinowego są znaki (+) albo (–). Cząsteczce, którą uznaje się za witaminę C, przypisuje się konfigurację L (mylnie utożsamianą z lewoskrętnością) oraz prawoskrętność (+). Za witaminę C uznawana jest jedynie konfiguracja L kwasu askorbinowego, czyli kwas L-askorbinowy. Każda inna forma kwasu askorbinowego nie jest witaminą C, lecz zgoła innym związkiem, i nie może być ona nazywana ani dystrybuowana jako witamina. Wszystkie witaminy C dostępne na rynku bez względu na to, co piszą producenci, to kwas L-askorbinowy.

Wśród pacjentów funkcjonuje także wiele mitów dotyczących witaminy C naturalnej i sztucznej (syntetycznej). Powszechnie uważa się, że najbardziej wartościowa jest naturalna witamina C, np. występująca w owocach i warzywach, a ta sztuczna (syntetyczna), wyprodukowana w laboratorium, jest mniej wartościowa. Syntetyczna nie oznacza „niewystępująca w przyrodzie”, lecz „będąca efektem syntezy chemicznej”. Z chemicznego punktu widzenia witamina C, która znajduje się w owocach czy warzywach, również jest syntetyczna, ponieważ powstała na drodze reakcji chemicznej z cukrów. W związku z tym niezależnie od tego, skąd pochodzi witamina C, ma ona identyczną budowę oraz właściwości biologiczne i farmakologiczne. Warto jednak zaznaczyć, że witamina C pochodząca z diety jest lepiej przyswajana w porównaniu z witaminą C pochodzącą z suplementów. Do tego naturalnie występująca witamina C dłużej utrzymuje się w ustroju, za co mogą być również odpowiedzialne współwystępujące bioflawonoidy swoiście chroniące witaminę C.

Sugeruje się, że nadmierna podaż witaminy C powoduje zwiększenie wydalania szczawianów i sprzyja powstawaniu kamieni nerkowych. Duże dawki mogą także powodować biegunkę.

Za bezpieczne uznano dawki dobowe nieprzekraczające 1000 mg, przy czym najmniejsza dawka, przy której obserwowano działania niepożądane, wynosi około 2500 mg/24 h.

Warto pamiętać, że witamina C wchodzi w niekorzystne interakcje z ponad 130 lekami. Należy odradzać jej stosowanie podczas chemioterapii nowotworów, ponieważ może zmniejszać, szczególnie podawana w wysokich dawkach, skuteczność niektórych cytostatyków, a ponadto nasila nefrotoksyczność pochodnych platyny. Witamina C skraca czas działania morfiny i oksykodonu. Leki te w postaci o natychmiastowym działaniu (formy doustne i pozajelitowe) zamiast działać około 4 godzin, oddziałują tylko około 30 minut.

Warto pamiętać, że nie ma jakichkolwiek danych potwierdzających skuteczność witaminy C w chorobie przeziębieniowej czy infekcjach dróg oddechowych, stąd też nie należy rekomendować jej stosowania w wymienionych stanach. Co więcej, witamina C może przyspieszać wydalanie nerkowe antybiotyków. W przypadku stosowania w infekcjach dróg moczowych cyprofloksacyny nie należy równocześnie zakwaszać moczu (a do takiego działania może dojść w trakcie stosowania witaminy C), gdyż w takiej sytuacji cyprofloksacyna nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego. ^{4, 7, 9}

Tabela 3. Najistotniejsze interakcje lek–pokarm, które znacząco wpływają na skuteczność i bezpieczeństwo stosowanej farmakoterapii

Powszechne niekorzystne interakcje leków w praktyce lekarskiej – błahy problem czy istotne zagrożenie?

Stosując już 2 leki, powinniśmy się zastanowić, czy nie wchodzą one w niekorzystne interakcje i czy możemy zrobić coś, aby zminimalizować ryzyko niekorzystnego oddziaływania w farmakoterapii. Jak wskazują statystyki, nawet co 4 pacjent w wieku >65 r.ż. może być hospitalizowany nie z powodu choroby, ale dlatego, że leczenie, które mu zaordynowano, powoduje działania niepożądane, często właśnie w mechanizmie niekorzystnych interakcji, które wprost kierują go na oddział szpitalny. Warto przyjrzeć się interakcjom, które na pierwszy rzut oka mogą wydawać się błahe, natomiast z uwagi na ich powszechność stają się coraz większym problemem praktycznym.

Któż z Państwa nie stosuje w swojej praktyce leków z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI – proton pump inhibitors)? Niestety rzadko jednak pamiętamy, że leki te mogą znacząco pogorszyć wchłanianie z przewodu pokarmowego innych równocześnie stosowanych przez pacjenta preparatów oraz unicestwić suplementację niektórych jonów. Wynika to wprost z ich farmakodynamicznego mechanizmu działania. I tak PPI zmniejszają znacząco wchłanianie jonów żelaza, wapnia oraz magnezu. Bisfosfoniany, takie jak alendronian i ryzedronian, nie mają szansy, aby wchłaniać się z przewodu pokarmowego, jeżeli przyjmowane są łącznie z PPI. Inhibitory pompy protonowej stosowane u pacjentów przyjmujących NLPZ z jednej strony indukują gastroprotekcję, z drugiej hamują wchłanianie NLPZ, które oprócz nabumetonu są słabymi kwasami. Leki z grupy PPI należy stosować tylko w populacjach, które z ich przyjmowania odnoszą bezsprzeczną korzyść, a czas terapii za ich pomocą powinien być tak krótki, jak to tylko możliwe.

Warto też przypomnieć, że wokół sposobu podawania PPI narosło wiele mitów. Jednym z nich jest podawanie PPI zawsze przed posiłkiem. Tymczasem z profilu farmakokinetycznego PPI wynika, że omeprazol, esomeprazol i lanzoprazol musimy podawać na około 30 minut przed posiłkiem, podczas gdy pantoprazol, rabeprazol i dekslansoprazol nie muszą być dawkowane w korelacji z przyjmowanym przez pacjenta posiłkiem. Innym powszechnie stosowanym w praktyce lekarskiej lekiem jest metoklopramid. Zgodnie z opublikowanymi dla leku komunikatami bezpieczeństwa metoklopramid może być stosowany maksymalnie przez 5 dni z uwagi na ryzyko wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych. Ze względu na mechanizm działania metoklopramidu oraz coraz częściej stosowanego w praktyce klinicznej itoprydu leków tych nie należy stosować równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu cholinolitycznym. Konsekwencją tej interakcji jest zmniejszenie skuteczności leków propulsywnych oraz zwiększenie ryzyka działań niepożądanych. Powszechnie zlecane w praktyce lekarskiej leki, które wykazują istotny efekt cholinolityczny, tj.: butobromek hioscyny, hydroksyzyna, klemastyna, cetyryzyna, dimetynden, leki złożone ordynowane w leczeniu objawowym przeziębienia i grypy zawierające w swoim składzie substancje o działaniu cholinolitycznym oraz neuroleptyki fenotiazynowe, nadal często są stosowane niezgodnie ze wskazaniami, np. w zaburzeniach snu u pacjentów w podeszłym wieku. Działanie cholinolityczne wykazują także niektóre leki przeciwdepresyjne, takie jak amitryptylina, doksepina, mianseryna oraz opipramol, o czym warto pamiętać, stosując terapię skojarzoną. Interakcje te dotyczą także coraz rzadziej stosowanego cyzaprydu. ^{4, 7, 9}

Znacznie większego znaczenia w praktyce nabierają interakcje leków z pokarmami. Przyjęcie leku w niewłaściwym odstępie czasowym od posiłku może skutkować nie tylko zmniejszeniem jego skuteczności klinicznej, lecz także zwiększeniem ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych, a to z kolei uruchamia mechanizm przepisywania kolejnych leków, czyli leczenie leku lekiem. W tabeli 3 zebrano najistotniejsze z praktycznego punktu widzenia informacje dotyczące interakcji pomiędzy pokarmami i lekami.

Warto pamiętać, że u pacjentów przyjmujących NLPZ należy stosować je przed posiłkiem, gdyż pokarm znacząco może zmniejszać ich biodostępność i przedłużać okres latencji działania przeciwbólowego; oczywiście w takim przypadku musimy się liczyć z działaniem drażniącym na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Na rynku farmaceutycznym są nawet dostępne NLPZ w postaci granulatu doustnego (np. deksketoprofen), który zalecany jest do stosowania na czczo, gdyż zawarty w nim trometamol zmniejsza drażniące działanie leku na przewód pokarmowy. ^{7, 8, 9}

Interakcje klarytromycyny w praktyce lekarskiej – dlaczego należy o nich bezwzględnie pamiętać

Klarytromycyna jest jednym z najczęściej stosowanych antybiotyków w praktyce lekarskiej. Już jednak jakiś czas temu ograniczono podawanie tego leku osobom z niektórymi chorobami serca. Wynika to z faktu, że klarytromycyna wykazuje zdolność do wydłużania odstępu QT w zapisie EKG, co może być bardzo niebezpieczne u pacjentów przyjmujących równocześnie inne leki o podobnym profilu działań niepożądanych lub leki, które mają zdolność hamowania metabolizmu klarytromycyny. Oprócz tego klarytromycyna z uwagi na swój profil farmakokinetyczny indukuje interakcje z wieloma lekami stosowanymi w codziennej praktyce lekarskiej, a ich konsekwencjami mogą być ciężkie działania niepożądane, ze zgonem pacjenta włącznie. Stąd też w przypadku konieczności zaordynowania tego antybiotyku należy szczególnie wnikliwie przeanalizować niebezpieczeństwa wynikające z politerapii. Klarytromycyna jest substratem dla izoenzymu 3A4 cytochromu P450, a równocześnie wykazuje zdolność do spowalniania jego aktywności oraz dodatkowo hamuje glikoproteinę P, która uczestniczy w procesach farmakokinetycznych licznych leków. Ryzyko interakcji wynikające z podawania klarytromycyny wiąże się z hamowaniem transportu i metabolizmu innych równocześnie stosowanych leków, a konsekwencją kliniczną jest wzrost ich stężenia w surowicy, często wielokrotny, co doprowadza do występowania działań niepożądanych oraz toksyczności. W praktyce lekarskiej warto zwrócić uwagę na najczęściej występujące interakcje, które zebrano w tabeli 4.

Tabela 4. Najczęstsze interakcje klarytromycyny o istotnym znaczeniu praktycznym

Warto przypomnieć, że w sytuacji konieczności wdrożenia u pacjenta stosującego politerapię antybiotyku z grupy makrolidów znacznie mniejsze ryzyko interakcji farmakokinetycznych występuje w przypadku podawania spiramycyny oraz roksytromycyny. ^{7, 8}

Praktyczne aspekty interakcji warfaryny – czy wiemy o nich wszystko? Jak stosując politerapię, nie zamieniać jej w polipragmazję

Mimo coraz szerszego wprowadzania do praktyki klinicznej nowych doustnych antykoagulantów warfarynę nadal przyjmuje duża populacja pacjentów. Co więcej, dane dotyczące częstotliwości występowania powikłań krwotocznych po warfarynie są nadal niepokojące. W praktyce jedną z najczęstszych przyczyn zmiany aktywności antykoagulacyjnej tego leku są niekorzystne interakcje z innymi lekami, suplementami diety oraz dietą, co nie zawsze jest brane pod uwagę w przypadku stosowania warfaryny. Dlatego też wydaje się zasadne przypomnienie najważniejszych interakcji, jakie mogą wystąpić w praktyce klinicznej.

Warfaryna jest pochodną kumaryny (4-hydroksykumaryna), antagonistą witaminy K. Hamuje zależną od witaminy K syntezę czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX, X). Występuje w postaci 2 izomerów – S-WAR i R-WAR, przy czym S-warfaryna wykazuje 5-krotnie silniejsze działanie niż R-warfaryna. Pełne działanie uzyskuje się w ciągu 2-7 dni stosowania. Dostępność biologiczna warfaryny po podaniu doustnym w zależności od zastosowanego leku wynosi >90%, natomiast czas, po jakim jest osiągane stężenie maksymalne, to 1,2 godziny. Jednoczesne spożycie posiłku spowalnia wchłanianie, lecz nie zmniejsza ilości absorbowanego leku z uwagi na istnienie recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. Warfaryna silnie wiąże się z albuminami osocza, a wolna frakcja leku wynosi 0,5-3%. Eliminowana jest w wątrobie wskutek działania izoenzymu CYP2C9 (S-warfaryna) i CYP1A2 oraz CYP2A (R-warfaryna). Wydalana jest z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji S-warfaryny wynosi 18-35 godzin, R-warfaryny – 20-70.

Warfaryna wchodzi w istotne klinicznie interakcje z wieloma lekami. W tabeli 5 zebrano leki nasilające działanie warfaryny (pogrubioną czcionką zaznaczono te, które w praktyce klinicznej najczęściej są przyczyną niekorzystnych interakcji i krwawień), z kolei w tabeli 6 przedstawiono najczęściej stosowane leki i suplementy diety, które mogą osłabiać działanie warfaryny (te najczęściej będące przyczyną interakcji zaznaczono pogrubioną czcionką).

Coraz istotniejsze w praktyce klinicznej są interakcje warfaryny z wieloma lekami roślinnymi (tab. 7).

Tabela 5. Leki i suplementy diety nasilające działanie warfaryny

Należy pamiętać, że duża ilość witaminy K w diecie osłabia działanie warfaryny, zaś zmniejszenie wchłaniania tej witaminy, które może wystąpić w przypadku szerokospektralnej antybiotykoterapii przy równoczesnej niedostatecznej podaży witaminy z pokarmem lub w przypadku występowania biegunki, może nasilić działanie tego leku. Leki przeciwpłytkowe oraz NLPZ wpływające na czynność płytek mogą zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań krwotocznych. Warfaryna nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika.

Tabela 6. Leki i suplementy diety, które mogą osłabiać działanie warfaryny

Tabela 7. Interakcje warfaryny z lekami roślinnymi (najistotniejsze z klinicznego punktu widzenia interakcje zaznaczono pogrubioną czcionką)

W przypadku stosowania warfaryny jej działanie może zostać nasilone przez jednoczesne podawanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują te 2 grupy leków, należy ściśle monitorować wskaźniki takie jak INR oraz czas protrombinowy.

Tabela 8. Najistotniejsze interakcje warfaryny z pożywieniem

Ostrożność należy zachować również przy łącznym stosowaniu antagonistów witaminy K z lekami tyreostatycznymi. Metylotiouracyl, propylotiouracyl oraz tiamazol nasilają działanie doustnych antykoagulantów. W szczególności tiamazol, który zmniejsza stężenie albumin i protrombiny, może znacząco zwiększać ryzyko krwawień u pacjentów przyjmujących doustne antykoagulanty.

Także lewotyroksyna może znacząco, zależnie od przyjmowanej dawki, nasilać działanie antykoagulantów. Lewotyroksyna hamuje syntezę oraz przyspiesza usuwanie z ustroju czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K.

W praktyce klinicznej trzeba pamiętać także o potencjalnych interakcjach antagonistów witaminy K z żywnością (tab. 8).

Należy zwrócić również uwagę na pacjentów przyjmujących oprócz warfaryny moklobemid i kwetiapinę. Te obydwa leki mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny; interakcje te mają coraz większe znaczenie praktyczne w związku z rosnącą liczbą wskazań do stosowania kwetiapiny. ^{7, 8, 9}

Podsumowanie

Konieczność rozróżnienia pomiędzy politerapią i polipragmazją jest kluczowa w trakcie leczenia farmakologicznego. Racjonalna politerapia pozwala na zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowanego leczenia, podczas gdy polipragmazja pozornie ma poprawiać efektywność terapii, natomiast zawsze doprowadza do wzrostu ryzyka powikłań. Odpowiadając na pytanie będące tytułem niniejszej pracy, należy stwierdzić, że w zakresie stosowanej politerapii nadal nie ma powszechnego nawyku określania ryzyka wystąpienia niekorzystnych interakcji pomiędzy lekami. Jak wskazuje doświadczenie, leki nadal stosuje się „na coś”, nie „po coś”; takie postępowanie gubi w procesie podejmowania decyzji profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny leków, a są to parametry nadrzędne w racjonalnej farmakoterapii.