Rekomendacje dotyczące leczenia ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek – co nowego?

się rzeczywistości dotyczącej mikrobiologii zakażeń dróg moczowych, a zwłaszcza narastającej wręcz lawinowo antybiotykooporności drobnoustrojów, rekomendacje dotyczące leczenia tych zakażeń nie są dostatecznie często aktualizowane. Z tego powodu opublikowanie swojego stanowiska przez ekspertów pracujących dla NICE jest niezwykle ważne i zasługuje na prezentację Czytelnikom „Medycyny po Dyplomie”.

Czym jest NICE?

Zapewne wielu Czytelników korzysta w swojej codziennej praktyce z zaleceń NICE. Dla przypomnienia, jest to powołana w 1999 r. organizacja działająca w ramach publicznego systemu opieki zdrowotnej (National Health Service), która formułuje obowiązujące w Wielkiej Brytanii wytyczne i stanowiska. Celem ich publikowania jest poprawa w zakresie diagnostyki i leczenia chorób zgodnie z najnowszą wiedzą medyczną, a także standardów opieki socjalnej sprawowanej nad pacjentami w tym kraju. Organizacja tworzy również wytyczne dotyczące promocji zdrowia i profilaktyki chorób. Adresatami wytycznych są zatem zarówno lekarze i pielęgniarki, jak i osoby zatrudnione w opiece społecznej oraz zajmujące się szeroko rozumianymi zagadnieniami zdrowia publicznego. NICE to także wiele innych ważnych agencji (np. oceniających technologie medyczne), których znaczenia i roli nie będę omawiał w niniejszym artykule. Warto podkreślić, że wytyczne NICE są „skrajnie” pragmatyczne: autorzy zakładają, że odbiorcami ich dokumentów są praktycy mający gruntowne przygotowanie profesjonalne; teksty są niemal pozbawione informacji dotyczących patofizjologii czy epidemiologii poszczególnych chorób, a odnoszą się szczegółowo, lecz w bardzo zwięzłej formie, do postępowania diagnostycznego i leczniczego.

ZUM i OOZN – wprowadzenie

ZUM jest niezwykle częstą formą zakażenia – w ciągu całego życia wystąpi u 50% kobiet (i z sześciokrotnie mniejszą częstością u mężczyzn). ¹ Według niektórych statystyk ZUM stanowi przyczynę 1-3% wszystkich wizyt w gabinecie lekarza rodzinnego. Wiele opracowań epidemiologicznych nie wyróżnia w sposób dostatecznie precyzyjny częstości występowania OOZN, podając np. dane dla zakażeń powikłanych i niepowikłanych, nabytych w środowisku lub szpitalnych/związanych z opieką zdrowotną itp. Miejsce OOZN w klasyfikacji ZUM (powikłane vs niepowikłane) nie jest dokładnie określone. Uważa się, że OOZN należy traktować zawsze jako powikłane tak długo, aż nie wykluczy się współwystępowania okoliczności przesądzających o zakwalifikowaniu do powikłanych ZUM. Do okoliczności tych należą: ²

• anatomiczne lub czynnościowe zaburzenia w drogach moczowych
• upośledzona drożność dróg moczowych
• ciąża
• immunosupresja
• cukrzyca
• niewydolność nerek
• obecność cewnika
• gorączka.

Czynnikami wskazującymi na powikłany charakter OOZN są ponadto:

• płeć męska
• OOZN u dziecka (zwłaszcza z przebytym ZUM w wywiadzie)
• niedawna instrumentacja dróg moczowych
• niedawne stosowanie antybiotyku
• pobyt w szpitalu lub instytucji sprawującej opiekę długoterminową
• czas trwania objawów >7 dni.

Dostępne dane epidemiologiczne wskazują, że zapadalność na OOZN wynosi 12-14 przypadków na 10 000 kobiet oraz 2-3 na 10 000 mężczyzn w ciągu roku. Obserwuje się dwa szczyty zachorowania u mężczyzn (małe dzieci – w związku z wadami wrodzonymi, wiek podeszły – wskutek wzrostu częstości występowania chorób gruczołu krokowego); u kobiet do znacznego wzrostu częstości zachorowań dochodzi w związku z podjęciem współżycia. Z kolei sepsa stanowiąca powikłanie ciężkiego ZUM (a w szczególności OOZN) to 5-7% ogółu przypadków sepsy. ³

Wytyczne dotyczące antybiotykoterapii w OOZN według NICE – uwagi ogólne

Oryginalny tytuł dyskutowanych tu zaleceń brzmi „Pyelonephritis (acute): antimicrobial prescribing”. Ich autorzy odnoszą się ściśle do leczenia, pomijając niemal całkowicie aspekty diagnostyczne oraz nie ustosunkowując się do innych postaci ZUM. ⁴ To ciekawe podejście, gdyż wiele źródeł przedstawia postępowanie terapeutyczne w zakażeniach dróg moczowych, dzieląc je na powikłane i niepowikłane, i zaskakująco rzadko można spotkać omówienie zasad postępowania wyłącznie w OOZN. Prezentowane zalecenia nie uwzględniają postępowania u dzieci w wieku poniżej 3 miesiąca życia – zawarto je w osobnych wytycznych.

Na wstępie autorzy wskazują (tak jak wszystkie dostępne źródła) na konieczność zabezpieczenia materiału – moczu ze środkowego strumienia – w celu wykonania badania bakteriologicznego przed podaniem pierwszej dawki antybiotyku. Jest to kwestia kluczowa, ponieważ wobec rosnącego ryzyka niepowodzenia empirycznej terapii pierwszoliniowej w leczeniu OOZN nie można sobie pozwolić na niewykonanie posiewu weryfikującego trafność doboru leku (co nie obowiązuje w przypadku zapalenia pęcherza moczowego, w którym ryzyko progresji do poważnych postaci ZUM u zdrowych kobiet nie przekracza 4%, nawet przy niezastosowaniu terapii lub terapii nietrafnej, a do 40% przypadków, w których nie podano chemioterapeutyku, ulega wyleczeniu). W tym kontekście autorzy NICE stwierdzają rzecz – wydawałoby się – oczywistą: pacjent z OOZN musi antybiotyk otrzymać. Za okoliczności, które należy wziąć pod uwagę przy wyborze leku, autorzy uznają: ⁴

• ciężkość objawów
• ryzyko rozwoju powikłań zakażenia, szczególnie wysokie u osób ze strukturalnymi lub czynnościowymi zaburzeniami w zakresie układu moczowego oraz u osób w immunosupresji
• poprzednie wyniki posiewów i antybiotykowrażliwości
• stosowane uprzednio antybiotyki jako czynnik usposabiający do rozwoju lekooporności.

Po uzyskaniu wyniku posiewów niezbędna jest weryfikacja trafności doboru leku oraz jego zmiana na inny, jeżeli na stosowany dotąd nie wykazano wrażliwości drobnoustroju. Spośród leków, na które stwierdzono wrażliwość, należy wybrać ten o najwęższym zakresie działania. Pacjent powinien otrzymać informacje dotyczące działań niepożądanych antybiotyków, z nudnościami i biegunką na pierwszym miejscu. W przypadku leczenia domowego (zawsze preferowanego w praktyce brytyjskiej) pacjent powinien szukać pomocy:

• w każdym momencie, o ile dojdzie do pogorszenia objawów
• jeżeli nie dojdzie do znaczącej poprawy w ciągu 48 godzin
• jeżeli pojawią się objawy ogólne (NICE ich nie definiuje).

Pacjenci powinni także być poinformowani o stosowaniu paracetamolu oraz słabych opioidów (takich jak kodeina) w związku z odczuwanym bólem.

W każdej chwili, a obowiązkowo po 48 godzinach, o ile nie ma znaczącej poprawy, należy zweryfikować, czy nie ustalono błędnego rozpoznania, czy brak poprawy lub pogorszenie nie sugeruje rozwoju sepsy oraz – zwłaszcza u osób leczonych niedawno antybiotykiem – czy nie mamy do czynienia z antybiotykoopornością.

W amerykańskim dokumencie opracowanym przez specjalistów medycyny ratunkowej wymieniono liczne choroby, które mogą zostać błędnie zinterpretowane jako OOZN. Są to m.in.: tętniak rozwarstwiający aorty, zapalenie pęcherzyka i dróg żółciowych, ropień kanału kręgowego, kamica układu moczowego, zapalenie płuc, zatorowość płucna, zmiany zakrzepowo-zatorowe w tętnicy nerkowej, zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie uchyłków, ciąża ektopowa, ropień jajnika i jajowodu. ⁵ Jak widać, z pozoru prosta do rozpoznania choroba może być przyczyną licznych pułapek diagnostycznych.

Autorzy sugerują, aby w sytuacji, gdy objawy mogą wskazywać na rozwój poważniejszej choroby (np. sepsy), pacjenta skierować do szpitala. Zalecają także pójście do specjalisty (w domyśle – szpitala) wówczas, gdy: występują objawy znacznego odwodnienia, chory nie jest w stanie przyjmować płynów i leków doustnie, pacjentem z OOZN jest ciężarna oraz jeżeli chory spełnia kryteria podwyższonego ryzyka rozwoju powikłań (ma stwierdzone strukturalne lub czynnościowe zaburzenia w zakresie układu moczowego oraz jest w immunosupresji lub choruje na cukrzycę).

Przepisywanie antybiotyków w OOZN według NICE

Według ekspertów NICE naczelną zasadą przy przepisywaniu antybiotyków w leczeniu OOZN powinno być wzięcie pod uwagę lokalnych danych dotyczących antybiotykooporności. Zalecenie to jest uniwersalnie powtarzane w wielu dokumentach i muszę przyznać, że mam pewien kłopot z jego skomentowaniem (patrz niżej). Według danych z 2012 r. codziennie w Europie antybiotyki otrzymuje średnio 21 na każde 1000 osób – w przodującej w tym rankingu Francji jest to aż 30 na 1000 osób. ⁶ Nie należy się zatem dziwić, że antybiotykooporność jest zjawiskiem narastającym lawinowo.

Dokument NICE podaje odsetek oporności E. coli na poszczególne antybiotyki w Anglii. Wynika z niego, że na cefaleksynę stwierdzono oporność w 9,9% posiewów, na cyprofloksacynę – w 10,6%, na amoksycylinę z kwasem klawulanowym – w 19,8% i na trimetoprim – w 30,3% (z różnicami regionalnymi). Autorzy powołują się tu na kwartalny krajowy raport oporności drobnoustrojów na antybiotyki. W internecie są dostępne szczegółowe raporty dotyczące zastosowania antybiotyków w różnych wskazaniach oraz dane na temat oporności bakterii w Wielkiej Brytanii. ⁷ Raport European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) z 2017 r. (zaktualizowany w styczniu 2019 r.) zawiera takie dane dla całej Europy, w tym także dla Polski. Dane te są przerażające, ponieważ wskazują, że nasz kraj znajduje się na przedostatnim miejscu, jeżeli chodzi o wrażliwość drobnoustrojów na antybiotyki (gorzej jest tylko w Bułgarii). Odsetek drobnoustrojów wrażliwych na wszystkie badane grupy antybiotyków (aminopenicyliny, karbapenemy, fluorochinolony, cefalosporyny III generacji, aminoglikozydy) w analizowanych posiewach wynosił w naszym kraju 26%; w Finlandii, przodującej w stawce – przekracza 60%. Odsetek posiewów, w których wyhodowano bakterie oporne na wszystkie 5 grup antybiotyków, w 2017 r. w Polsce wynosił 10% (dla porównania: w Bułgarii przekraczał 25%, a w Finlandii, Islandii, Norwegii, Danii i Holandii mieścił się w przedziale 3-4%). Raport ten jest niezwykle interesujący i wart wnikliwej lektury – wskazuje na przykład, że na fluorochinolony w 2017 r. opornych było 25-50% badanych posiewów E. coli. Oczywiście opisane tu dane nie dotyczą wyłącznie posiewów moczu, ale materiał ten był znacząco reprezentowany w zestawieniu. ⁸

Osobiście otrzymuję półroczne raporty ze szpitalnej pracowni bakteriologicznej ze szczegółowym wykazem wyhodowanych drobnoustrojów (z podaniem źródła materiału biologicznego i antybiotykoopornością). Dla przykładu: w ostatnim zestawieniu stwierdzono, że aż 53% wyhodowanych szczepów E. coli nie było wrażliwych na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, 32% – na gentamycynę, 43% – na cyprofloksacynę i 46% – na trimetoprim/sulfametoksazol. Z kolei 100% wyhodowanych szczepów E. coli było wrażliwych na imipenem, meropenem i amikacynę.

Można jednak założyć, że większość lekarzy praktyków, zwłaszcza specjalistów medycyny rodzinnej, nie może odwołać się do żadnego wiarygodnego źródła opisującego aktualny stan antybiotykooporności, zwłaszcza w wymiarze lokalnym. Krótka sonda, jaką przeprowadziłem wśród lekarzy tej specjalności, wskazała na to, że nie mają oni dostępu do tego rodzaju materiałów, oraz na ogromną popularność cyprofloksacyny jako antybiotyku pierwszego wyboru.

NICE wskazuje na wybór antybiotyku doustnego w leczeniu pierwszego rzutu, o ile pacjent jest w stanie przyjmować lek doustny oraz jego stan nie jest na tyle ciężki, by wymagał terapii dożylnej (hospitalizacja nie jest konieczna). W przypadku zastosowania antybiotyku dożylnego należy po zweryfikowaniu wyniku posiewu i antybiotykooporności przejść na lek doustny, jeśli jest to możliwe.

Wybór leku pierwszego rzutu według ekspertów NICE jest dość wąski (u kobiet nieciężarnych i mężczyzn w wieku co najmniej 16 lat):

• cefaleksyna 500 mg 2-3 ×/24 h, z możliwością maksymalizacji dawki do 1,5 g 3-4 ×/24 h w ciężkich zakażeniach przez 7-10 dni
• cyprofloksacyna 500 mg 2 ×/24 h przez 7 dni
• amoksycylina z kwasem klawulanowym 500/125 mg 3 ×/24 h przez 7-10 dni (o ile posiewy są dostępne i wskazują na wrażliwość)
• trimetoprim 200 mg 2 ×/24 h przez 14 dni (o ile posiewy są dostępne i wskazują na wrażliwość).

Jak widać, zalecenia dotyczące dwóch ostatnich leków tylko pośrednio dotyczą wyboru terapii empirycznej; u pewnego odsetka pacjentów posiew wykonuje się zapewne przy objawach prodromalnych lub/i wyłącznie w związku z występowaniem bezobjawowych zmian w badaniu moczu, nie włącza się jednak leczenia. Decyzja o terapii jest wówczas opóźniona, co może skutkować rozwinięciem się objawowego OOZN w ciągu 2-3 dni (a wtedy są już dostępne wyniki posiewów i antybiogramu).

Przy zastosowaniu cyprofloksacyny autorzy sugerują rozważenie kwestii bezpieczeństwa, podkreślając, że według European Medicines Agency (EMA) lek może powodować poważne działania niepożądane ze strony mięśni, ścięgien, kości i układu nerwowego (stanowisko EMA opublikowano miesiąc po wytycznych NICE, ale w październiku 2018 r. pierwsze informacje o jego treści były już dostępne w internecie). ⁹ Ponieważ mam wrażenie, że świadomość poważnych powikłań po zastosowaniu fluorochinolonów nie jest w środowisku lekarzy praktyków dostateczna, warto za EMA i amerykańską Food and Drug Administration (FDA) pokrótce je omówić. ^{9, 10} Wymienia się tu: zapalenie ścięgien i ich zerwanie, bóle kończyn, parestezje, depresję, zmęczenie, zaburzenia pamięci, snu, upośledzenie wzroku, słuchu oraz odczuwania smaków i zapachów. EMA i FDA zwracają uwagę przede wszystkim na ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna Achillesa, które może pojawić się już po 48 godzinach od włączenia leków z tej grupy, ale uszkodzenie to może także się rozwinąć wiele miesięcy po zaprzestaniu ich stosowania; jest szczególnie wysokie u pacjentów przyjmujących jednocześnie steroidy oraz u osób w podeszłym wieku. ^{9, 10} Uznając wagę opisanych powikłań, EMA formułuje wiele przeciwwskazań do stosowania leków z tej grupy; w odniesieniu do tematu niniejszego artykułu jedno z nich brzmi następująco: leku nie wolno przepisywać w zakażeniach układu moczowego nieprzekraczających pęcherza moczowego (czyli w zakażeniach, w których ryzyko wynikające z samego zakażenia nie usprawiedliwia narażenia pacjenta na objawy niepożądane leku). ⁹ Eksperci FDA uważają, że leki z tej grupy można zastosować jedynie przy braku alternatywnych terapii. Zwraca się także uwagę na ryzyko wydłużenia odstępu QT i rozwoju zaburzeń rytmu o typie torsade de points.

Inne źródła potwierdzają stanowisko NICE. W odniesieniu do trimetoprimu z sulfametoksazolem (w odróżnieniu od NICE większość bowiem dotyczy tego właśnie połączenia) uważa się, że lek ma zastosowanie w terapii niepowikłanych ZUM jedynie wówczas, gdy lokalne wskaźniki oporności w posiewach są niższe niż 20%. Podkreśla się, że trimetoprim/sulfametoksazol pozostaje doskonałym i wysoce skutecznym lekiem w tych przypadkach, w których potwierdzono wrażliwość. Ta sama uwaga dotyczy fluorochinolonów, przy czym w przypadku leku stosowanego w OOZN lokalne wskaźniki oporności nie mogą przekraczać 10%.

Pacjent w cięższym stanie ogólnym, w sytuacji gdy wymiotuje, nie może przyjmować preparatów doustnych lub objawy mogą sugerować sepsę, powinien zacząć leczenie od następujących leków podawanych dożylnie (z założeniem, że możliwe i uzasadnione jest ich łączenie):

• cefuroksym 750 mg – 1,5 g 3-4 ×/24 h
• ceftriakson 1-2 g 1 ×/24 h
• gentamycyna 5-7 mg/kg 1 ×/24 h (pierwsza dawka) i później pod kontrolą stężenia we krwi
• amikacyna 15 mg/kg 1 ×/24 h (pierwsza dawka; bez przekraczania dawki jednorazowej 1,5 g) i później pod kontrolą stężenia we krwi (ale maksymalnie 15 g na całą kurację)
• amoksycylina z kwasem klawulanowym 1,2 g 3 ×/24 h (tylko w zestawieniu z innym lekiem lub o ile posiewy są dostępne i wskazują na wrażliwość; komentarz odautorski jak wyżej)
• cyprofloksacyna 400 mg 2-3 ×/24 h (z zastrzeżeniami dotyczącymi bezpieczeństwa jak wyżej; generalna zasada: gdy spodziewane korzyści przekraczają ryzyko związane ze zdarzeniami niepożądanymi).

Leczenie dożylne drugiego rzutu powinno być przedmiotem konsultacji ze specjalistą – mikrobiologiem.

W odniesieniu do kobiet ciężarnych z OOZN w pierwszym rzucie NICE sugeruje podawanie cefaleksyny doustnie lub cefuroksymu dożylnie (dawkowanie – jak wyżej). Dzieci, które ukończyły 3 m.ż., lecz mają mniej niż 16 lat, powinny otrzymać w pierwszym rzucie terapii doustnej cefaleksynę lub amoksycylinę z kwasem klawulanowym (o ile posiewy są dostępne i wskazują na wrażliwość). Leki pierwszego wyboru przy leczeniu dożylnym to: cefuroksym, ceftriakson, gentamycyna i amikacyna (nie wymienia się tu – w przeciwieństwie do dorosłych – ani amoksycyliny z kwasem klawulanowym, ani cyprofloksacyny, niezalecanej w tej grupie wiekowej).

W omówieniu opisanych powyżej zaleceń autorzy uzasadniają je, odnosząc się do literatury. Wskazują na wstępie, aby w leczeniu bólu towarzyszącego OOZN unikać niesteroidowych leków przeciwzapalnych, oraz podkreślają rolę właściwego nawodnienia w terapii i zapobieganiu OOZN. W komentarzu dotyczącym wyboru antybiotyków opisują ważniejsze prospektywne, randomizowane badania, w których oceniano skuteczność leczenia OOZN (warto jednak podkreślić, że stosunkowo nieliczne były prace, w których wyodrębniano OOZN jako jednostkę chorobową; zazwyczaj były to powikłane zakażenia dróg moczowych, wśród których OOZN było tylko jednym z rozpoznań). W odniesieniu do większości swoich wytycznych autorzy piszą, że zostały one sformułowane na podstawie publikacji niskiej, a nawet bardzo niskiej jakości (low and very low quality evidence). Zalecenia dotyczące dzieci sformułowano, bazując na jedynym przeglądzie systematycznym. ¹¹ W tym miejscu warto jednak polecić Czytelnikowi pracę polskich autorów omawiającą współczesne standardy leczenia zakażeń dróg moczowych u dzieci. ¹²

NICE wiele miejsca poświęca kwestii bezpieczeństwa antybiotyków. U 2% do nawet 25% osób leczonych antybiotykami występuje biegunka. Interesujące, że do 10% ogółu populacji podaje w wywiadzie uczulenie na penicylinę, podczas gdy prawdziwe uczulenie dotyczy tylko ok. 10% z tej liczby. Powyżej omówiono już powikłania związane ze stosowaniem fluorochinolonów i zastrzeżenia wobec tych leków zawarte w stanowiskach EMA i FDA; autorzy NICE dodają jeszcze, że leki te nie powinny być przepisywane dzieciom i młodym dorosłym w fazie wzrastania. Wskazują także na konieczność unikania fluorochinolonów podczas ciąży oraz na teratogenne działanie trimetoprimu (antagonisty kwasu foliowego), który jest w związku z tym przeciwwskazany podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Zalecają także, aby aminoglikozydów nie stosować dłużej niż 7 dni.

NICE zwraca uwagę na jeszcze jeden problem. Pomimo wieloletniej obecności na rynku farmaceutycznym bardzo niewiele szczepów bakteryjnych zyskało oporność na nitrofurantoinę i fosfomycynę (wrażliwość przekraczająca 80-90% w posiewach uzyskanych z dróg moczowych), mogą być to zatem cenne leki w leczeniu ZUM. Niemniej chociaż leki te są bardzo skuteczne (osiągając wysokie stężenie w moczu, bardzo słabo penetrują do tkanek, dlatego nie powinny być stosowane w zakażeniach przekraczających pęcherz moczowy), według Infectious Diseases Society of America (IDSA) ich zastosowanie powinno się ograniczać do leczenia niepowikłanego zakażenia pęcherza moczowego u kobiet. Do tej grupy leków należy jeszcze dodać popularny w krajach skandynawskich piwmecylinam (piwampicylinę) – w internecie dostępna jest ulotka tego leku w języku polskim, ale nie znalazłem go na liście preparatów zarejestrowanych w naszym kraju. ^{4, 6, 13, 14}

Za ważne uznać należy stwierdzenie, że uzyskanie informacji o braku wrażliwości bakterii na zastosowane leczenie po otrzymaniu opisu posiewu powinno zawsze skłaniać do zmiany antybiotyku zgodnie z antybiogramem, także gdy obserwuje się ewidentną poprawę kliniczną. Zasada ta powinna być w OOZN bezwzględnie przestrzegana, co oznacza, że z chorymi leczonymi doustnym antybiotykiem w trybie ambulatoryjnym należy się skontaktować i powtórnie zaprosić ich na wizytę. Nie trzeba jej natomiast ściśle przestrzegać w niepowikłanym zakażeniu pęcherza moczowego u kobiet.

O tym, jak bardzo indywidualne i „regionalne” musi być podejście do empirycznego leczenia ZUM i OOZN, może świadczyć fakt, iż w regionach USA, w których w raportach mikrobiologicznych często donosi się o bakteriach wytwarzających β-laktamazy o rozszerzonym zakresie działania, w terapii takiej pierwszego rzutu zaleca się stosowanie karbapenemów, a gdy istnieje obawa, że zakażenie jest wywołane przez oporne na leczenie szczepy Pseudomonas – ceftazydym z awibaktamem lub ceftolozan z tazobaktamem. ^{5, 13} Amerykańscy eksperci sugerują, aby w OOZN o ciężkim przebiegu w leczeniu pierwszego rzutu rozważyć także ampicylinę z gentamycyną, piperacylinę z tazobaktamem oraz ampicylinę z sulbaktamem (o ile podejrzewa się zakażenie spowodowane przez enterokoki), a gdy prawdopodobna etiologia OOZN jest inna niż Enterococcus – także aztreonam i imipenem (oprócz wymienionych powyżej w dokumencie NICE). ⁵

Lekami ostatniego rzutu, których podanie może być skuteczne w OOZN wywołanych szczepami wieloopornymi, są kolistyna i tygecyklina. W jednym z badań stwierdzono, że 87-100% szczepów P. aeruginosa i Acinetobacter baumannii pochodzących z moczu i niewrażliwych na wiele leków (w tym na ceftazydym i meropenem) wykazywało wrażliwość na kolistynę. Tygecyklina słabo penetruje do moczu i osiąga relatywnie niskie stężenie w osoczu, dlatego gdy nie ma innej opcji terapeutycznej, w OOZN wywołanych szczepami wieloopornymi należy ją stosować w dużej dawce nasycającej (200-400 mg/24 h), a następnie 100-200 mg/24 h. Uważa się, że tygecykliny nie należy stosować w monoterapii, lecz należy łączyć ją z karbapenemem, kolistyną lub aminoglikozydem. W odniesieniu do tej ostatniej grupy leków źródła różnicują wartość poszczególnych preparatów w leczeniu OOZN wywołanego bakteriami opornymi na karbapenemy i ceftazydym – wykazano dużą wrażliwość P. aeruginosa i Acinetobacter baumannii na amikacynę, podczas gdy narasta oporność na gentamycynę i tobramycynę. ¹⁴ Dokładnie taki sam obraz wyłania się z danych przytoczonych przeze mnie powyżej, pochodzących z pracowni mikrobiologii szpitala, w którym prowadzę oddział kliniczny.

Przegląd piśmiennictwa upoważnił NICE do komentarzy w dwóch kolejnych kwestiach, a mianowicie: czasu leczenia i drogi podania antybiotyku w OOZN.

Niestety, także w tym przypadku jakość danych (badań klinicznych) nie należy do najwyższych. W większości dostępnych analiz systematycznych stwierdzono, że stosowanie antybiotyków w OOZN przez 7 dni w porównaniu z 10, przez 7-14 dni w porównaniu z 14-42 lub przez 5 dni w porównaniu z 7-14 nie różniło się pomiędzy sobą skutecznością. Analiza danych pochodzących z tych dokumentów jest jednak o tyle utrudniona, że w wielu „skróconych” protokołach stosowano od jednej do kilku dawek dożylnych, po których następowało przejście na lek podawany drogą doustną (taki „łączony” lub „sekwencyjny” sposób leczenia jest rekomendowany w zaleceniach IDSA oraz European Society for Microbiology and Infectious Diseases [ESMID] – patrz niżej). W podsumowaniu tych rozważań eksperci NICE zaproponowali, aby dla maksymalizacji skuteczności i minimalizacji ryzyka zdarzeń niepożądanych u kobiet niebędących w ciąży i mężczyzn >16 r.ż. stosować:

• cyprofloksacynę przez 7 dni
• cefaleksynę i amoksycylinę z kwasem klawulanowym przez 7-10 dni
• trimetoprim przez 14 dni.

Kobiety w ciąży powinny otrzymywać cefaleksynę w postaci doustnej przez 7-10 dni, a w przypadku rozpoczęcia terapii od cefuroksymu podawanego dożylnie należy stosować go przez 48 godzin, a następnie (po weryfikacji wyników posiewu i antybiogramu) podawać w postaci doustnej (łącznie do 7 dni). U dzieci od 3 m.ż. do 16 r.ż. zalecono analogiczne postępowanie, przy czym w tej grupie wiekowej czas leczenia po pierwszych 48 godzinach terapii dożylnej powinien być przedłużony do łącznie 10 dni.

Eksperci NICE uważają, że antybiotyki podawane doustnie i dożylnie są równie skuteczne w leczeniu powikłanych ZUM, w tym także OOZN. Bardzo ograniczone dane niskiej jakości wskazują na większą częstość wyleczeń „mikrobiologicznych” (tj. wyższy odsetek ujemnych posiewów pobranych po leczeniu) w przypadku, gdy antybiotyk był podawany parenteralnie. Nie ma także powodu, aby uznać szczególne zalety sekwencyjnej drogi podawania antybiotyków (dożylna i później doustna); podstawowym kryterium wyboru drogi dożylnej jest niemożność przyjęcia leku drogą doustną oraz ciężki stan ogólny pacjenta.

Zalecenia NICE należy zestawić z dokumentem, który ciągle obowiązuje, mimo że upłynęło już 8 lat od jego opublikowania. Są to wytyczne dotyczące ZUM (w tym OOZN) u kobiet opracowane przez IDSA oraz ESMID. Nie sposób nie wyrazić zdziwienia, że eksperci obu wymienionych towarzystw nie aktualizują swoich zaleceń mimo eksplozji problemu narastającej antybiotykooporności. Być może wytłumaczeniem niewydawania aktualizacji jest to, że w tym czasie nie przeprowadzono znaczących, prospektywnych badań z randomizacją dotyczących tego zagadnienia, oraz to, że poza nielicznymi wyjątkami na rynku nie pojawiły się nowe preparaty antybakteryjne stanowiące przełom w dotychczasowej terapii ZUM.

Zalecenia IDSA/ESMID różnią się w kilku istotnych punktach od opisanych powyżej wytycznych NICE, a mianowicie: ¹⁵

• u pacjentek, których nie trzeba hospitalizować, dobrym wyborem jest zastosowanie cyprofloksacyny 500 mg 2 ×/24 h przez 7 dni, poprzedzone lub nie jednorazową dawką tego leku podaną dożylnie (w polskich warunkach byłby to SOR). Lek należy wybierać wyłącznie w regionach, w których oporność drobnoustrojów na cyprofloksacynę nie przekracza 10% (poziom rekomendacji A-I). Zamiast cyprofloksacyny podawanej dożylnie można zastosować jednorazowo 1 g ceftriaksonu lub skumulowaną 24-godzinną dawkę aminoglikozydu (B-III). Jeżeli lokalna oporność drobnoustrojów na cyprofloksacynę przekracza 10%, jednorazowe podanie wskazanych wyżej dawek ceftriaksonu lub aminoglikozydu jest obligatoryjne (B-III)
• alternatywę stanowi także stosowanie cyprofloksacyny w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg 1 ×/24 h przez 7 dni lub lewofloksacyny 750 mg 1 ×/24 h przez 5 dni (B-II). Również w tym przypadku, jeśli lokalna oporność drobnoustrojów na cyprofloksacynę przekracza 10%, rekomendowane jest jednorazowe podanie wyżej wskazanych dawek ceftriaksonu lub aminoglikozydu dożylnie (B-III)
• trimetoprim/sulfametoksazol 160/800 mg 2 ×/24 h przez 14 dni jest dobrym wyborem w leczeniu OOZN, jeżeli udowodniona została wrażliwość uropatogenu na ten lek (A-I). Jeżeli nie ma takiej informacji, leczenie trimetoprimem/sulfametoksazolem powinno być poprzedzone jednorazowym podaniem wyżej wskazanych dawek ceftriaksonu lub aminoglikozydu dożylnie (B-III)
• doustne antybiotyki β-laktamowe są mniej skuteczne w leczeniu OOZN (B-III). Przy wyborze leków z tej grupy rekomenduje się jednorazowe podanie wyżej wskazanych dawek ceftriaksonu lub aminoglikozydu dożylnie. Leczenie antybiotykiem β-laktamowym powinno trwać 10-14 dni
• u kobiet wymagających hospitalizacji i terapii preparatem dożylnym w leczeniu empirycznym należy zastosować: fluorochinolon; aminoglikozyd z dodaniem ampicyliny lub bez tego leku; cefalosporynę o szerokim zakresie działania lub penicylinę o szerokim zakresie działania z dodaniem aminoglikozydu lub bez tego leku; antybiotyk karbapenemowy.

W komentarzu autorzy dodają, że o ile w leczeniu zapalenia pęcherza można zaakceptować stosowanie empiryczne leku, na który oporność wynosi do 20%, o tyle w przypadku OOZN wartość tę należy ustalić maksymalnie na 10% (choć nie wiadomo dokładnie, jaki poziom oporności powinien wyeliminować antybiotyk spośród preparatów pierwszego wyboru w terapii empirycznej). Wskazują także, że na ryzyko oporności drobnoustrojów na dany lek wpływa jego zastosowanie w okresie 3-6 miesięcy przed aktualnym epizodem zakażenia. W badaniach amerykańskich wykazano również, że niezależnym czynnikiem ryzyka oporności na trimetoprim/sulfametoksazol jest podróż poza USA 3-6 miesięcy przed obecnym epizodem ZUM (prawdopodobny kontakt z występującymi endemicznie drobnoustrojami opornymi na ten lek). Do innych czynników ryzyka oporności drobnoustroju na stosowany lek przeciwbakteryjny należą powikłany charakter ZUM, wiek >60 r.ż., przewlekła choroba współistniejąca, niedawna hospitalizacja. ¹⁴

Wreszcie – i ten argument wydaje się ważny i uniwersalny – autorzy wskazują, że posługiwanie się przy wyborze antybiotyku w leczeniu OOZN u kobiet w środowisku domowym wynikami oporności drobnoustrojów pochodzącymi z laboratoriów mikrobiologicznych lokalnych szpitali może być w nadmiernym stopniu „obciążone” opornością wykazywaną przez drobnoustroje szpitalne, a więc nie odzwierciedlającą realiów dotyczących oporności bakterii środowiskowych. Dobrze ilustruje to przykład z laboratorium mikrobiologicznego szpitala, w którym pracuję – zapewne sytuacja środowiskowa nie jest aż tak dramatyczna, jak wynika to z przytoczonych danych szpitalnych.

Dokument European Association of Urology (EAU) zaleca cefalosporyny (cefpodoksym i ceftybuten) i fluorochinolony (cyprofloksacynę i lewofloksacynę) jako podstawowe leki mające zastosowanie w empirycznej terapii niepowikłanego OOZN. W przypadku wyboru terapii dożylnej (z motywów podobnych jak w zaleceniach NICE) autorzy dokumentu w pierwszym rzucie rekomendują cyprofloksacynę i lewofloksacynę oraz cefotaksym i ceftriakson, natomiast w drugim – piperacylinę z tazobaktamem, cefepim, ceftolozam z awobaktamem, amikacynę, imipenem z cylastatyną i meropenem (dwa ostatnie wyłącznie przy podejrzeniu zakażenia wywołanego przez drobnoustroje wielolekooporne). Autorzy EAU podkreślają, że z wyjątkiem OOZN u ciężarnych po leczeniu (które powinno w przypadkach niepowikłanych trwać standardowo 7-10 dni) nie trzeba wykonywać kontrolnego posiewu. Zalecają, aby w przypadku poprawy po wstępnej terapii parenteralnej przechodzić w najkrótszym możliwym czasie na preparaty doustne.

W powikłanym OOZN autorzy sugerują, aby w pierwszym rzucie stosować amoksycylinę z aminoglikozydem, cefalosporynę II generacji z aminoglikozydem lub cefalosporynę III generacji. W odniesieniu do cyprofloksacyny zalecają (podobnie jak w przypadku niepowikłanego OOZN), aby lek ten stosować wyłącznie, gdy lokalna oporność patogenów nie przekracza 10%. Autorzy podkreślają także, aby nie stosować fluorochinolonów u pacjentów hospitalizowanych na oddziałach urologicznych oraz jeżeli leki te były podawane w okresie poprzedzających 6 miesięcy. Eksperci EAU nie omawiają natomiast dokładnie problemu innych przeciwwskazań do stosowania leków z tej grupy. ¹⁶

Czego Czytelnik nie dowie się z wytycznych NICE (a być może chciałby zapytać…)

Jak wspomniano na wstępie, NICE opracowuje bardzo szczegółowe dokumenty dotyczące postępowania w konkretnych jednostkach chorobowych. Precyzyjne rekomendacje muszą być oparte na dowodach naukowych dobrej jakości, nie można zatem ich formułować, jeśli nie dysponujemy wnioskami z badań klinicznych wysokiej jakości.

Przy omawianiu leczenia zakażeń dróg moczowych, w tym w szczególności OOZN, należałoby poruszyć jeszcze kilka wątków. Warto jednak podkreślić, że wszelkie rekomendacje dotyczące postępowania są niemal w całości oparte na opiniach ekspertów z uwagi na brak badań spełniających założenia medycyny opartej na dowodach (EBM – evidence based medicine).

Pierwszy z wątków to aspekt geriatryczny, a zwłaszcza występowanie ZUM w zakładach opieki długoterminowej (LTCF – long-term care facilities). NICE odnosi się do zakażeń nabytych w środowisku (community-acquired), a więc nie omawia szczególnej sytuacji, jaką jest ZUM w szpitalu. LTCF to instytucje szczególne, bo stanowią dla wielu seniorów ich „naturalne” środowisko, choć jest ono od naturalnego bardzo dalekie. Nykturia, nietrzymanie moczu, zaburzenia odpływu moczu, upośledzenie procesów odpornościowych, liczne choroby współistniejące (z cukrzycą na czele) to tylko niektóre z czynników usposabiających do rozwoju ZUM u osób starszych. Dane europejskie wskazują, że u 3-4% ogółu pensjonariuszy tych instytucji występują zakażenia, przy czym ok. 30% z powikłań infekcyjnych w tej grupie to ZUM. Około 4% ogółu seniorów z LTCF przyjmowało antybiotyki podczas jednego z audytów europejskich; w 30% przypadków z powodu ZUM, a w 6% – by zapobiec temu zakażeniu. Jest to jednak postępowanie nieuzasadnione, ponieważ mimo że podawanie antybiotyków profilaktycznie istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia ZUM de novo, to jednak koszt w postaci powikłań i lekooporności jest w tym kontekście absolutnie nie do zaakceptowania. Nie ma także uzasadnienia dla profilaktyki antybiotykowej przy cewnikowaniu. ¹⁷ Dane włoskie wskazują na bardzo wysoki odsetek antybiotykooporności wśród seniorów przebywających w LTCF: E. coli jest oporna w 46% przypadków na cefalosporyny III generacji i w 8% na karbapenemy; Proteus mirabilis oporna w 61% na cefalosporyny III generacji i w 13% na karbapenemy; K. pneumoniae oporna w 41% na cefalosporyny III generacji i w 23% na karbapenemy. W populacjach po 65 r.ż. oporność na trimetoprim/sulfametoksazol niemal uniwersalnie przekracza 20%, co bardzo ogranicza zastosowanie tego leku w terapii empirycznej. Warto wspomnieć, że w starszych grupach wiekowych zmienia się mikrobiologia ZUM – odsetek E. coli w posiewach, choć nadal najwyższy, zmniejsza się do ok. 30%. ^{6, 13} Biorąc pod uwagę ryzyko transmisji zakażeń w tych społecznościach oraz wszechobecną współchorobowość, polifarmakoterapię, zespół kruchości oraz otępienie utrudniające właściwą ocenę i zgłaszanie objawów sugerujących ZUM, należy oczekiwać, że te właśnie zakażenia (i wynikająca z nich urosepsa) będą coraz istotniejszą przyczyną chorobowości i śmiertelności. Należy także pamiętać, że działania niepożądane stosowania antybiotyków są znacznie silniej wyrażone u seniorów, czego najlepszym przykładem jest wyższe ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego, układu ruchu, układu nerwowego czy arytmii po zastosowaniu fluorochinolonów. Szczególnym problemem w populacji chorych w wieku podeszłym jest wykonywanie przesiewowych posiewów dla zidentyfikowania ZUM. Postępowanie takie jest co do zasady zdecydowanie niezalecane. Niemniej wśród seniorów, zwłaszcza z otępieniem (podobnie jak np. u chorych na oddziale intensywnej terapii czy u małych dzieci) poszukiwanie i stwierdzenie dodatniego posiewu może pomóc w zidentyfikowaniu przyczyny pogarszania się stanu ogólnego czy gorączki w sytuacji, gdy chory nie jest w stanie zgłosić i opisać odczuwanych objawów. ¹⁸

Podobnie jak w wielu innych działach medycyny w odniesieniu do ZUM i OOZN nie opracowano dotąd odrębnych zasad postępowania dla chorych w podeszłym wieku.

Kolejnym zagadnieniem są ZUM związane z obecnością cewnika w drogach moczowych. Uważa się, że cewnikowanie dróg moczowych stanowi przyczynę 40-80% ogółu ZUM nabytych w związku z przebywaniem w szpitalu (i ponad 90% u chorych na intensywnej terapii); cewnikowaniu przypisuje się rozwój od 25% do nawet 60% przypadków urosepsy, a bakteriemia wtórna do ZUM związanego z obecnością cewnika kończy się zgonem w ok. 10% przypadków. ¹⁷ ZUM rozwija się u 15-25% pacjentów cewnikowanych dłużej niż 2 dni; bakteriuria jest powszechna – częstość jej występowania przyrasta w tempie 3-10% na każdy dzień z cewnikiem w drogach moczowych. ³ E. coli, będąc nadal głównym drobnoustrojem wśród ZUM odcewnikowych (określanych także skrótem CAUTI – catheter-associated urinary tract infection), odpowiada tylko za 20-30% ogółu zakażeń; 15-20% z nich powodują natomiast grzyby z rodzaju Candida. ¹³ Proporcje te są zmienione zwłaszcza u chorych cewnikowanych na oddziale intensywnej opieki medycznej. Drobnoustroje wywołujące CAUTI częściej charakteryzuje antybiotykooporność (w tym antybiotykooporność na wiele leków) oraz występowanie >1 szczepu bakteryjnego w posiewie (dotyczy to 70-95% ogółu posiewów, a w ok. 10% stwierdza się >5 rodzajów drobnoustrojów). ¹⁹

Warto wspomnieć, że według EAU u pacjentów cewnikowanych nie należy: rutynowo pobierać moczu na posiew, rozpoznawać ZUM wyłącznie na podstawie występowania ropomoczu oraz uznawać, że mętny mocz lub jego nieprzyjemny zapach świadczą o ZUM. Uważa się ponadto, że przydatne diagnostycznie są wyłącznie posiewy z moczu pobranego bezpośrednio po założeniu (nowego) cewnika. ¹⁶

W leczeniu ZUM odcewnikowych (z wyjątkiem OOZN) rekomenduje się te same leki jak w przypadku pozostałych ZUM; uważa się także, że leczenia nie trzeba stosować dłużej niż 7 dni, o ile cewnik będzie można usunąć. W OOZN terapię należy przedłużyć do 10-14 dni, choć jest to stwierdzenie oparte w całości na opinii ekspertów (nie przeprowadzono bowiem badań weryfikujących czas terapii w CAUTI). ¹³ Eksperci doradzają, aby przy niespecyficznych objawach ze strony dróg moczowych, bez ogólnoustrojowych wykładników ciężkiego zakażenia wstrzymać się z decyzją o leczeniu do czasu uzyskania wyników posiewów ze względu na częste występowanie dolegliwości związanych z samą tylko obecnością cewnika. ³ W przypadku gdy ZUM ma charakter odcewnikowy, a cewnika nie można usunąć, należy go wymienić przed wdrożeniem terapii antybiotykami. ^{16, 17} Trzeba pamiętać, że przeciętny czas upływający od założenia cewnika do jego skolonizowania drogą okołocewnikową (tj. bakteriami pochodzącymi ze skóry okolicy krocza) to mniej niż 24 godziny. ³

Podsumowanie

Jak wynika z omówienia wytycznych NICE oraz wielu innych zaleceń odnoszących się do leczenia ZUM i OOZN, terapia tych powszechnie występujących (i w środowisku, i szczególnie w zakładach opieki długoterminowej oraz szpitalach) zakażeń staje się coraz większym wyzwaniem. Wynika to zarówno z narastającej antybiotykooporności drobnoustrojów, jak i zmieniającej się charakterystyki leczonych chorych, co z kolei jest konsekwencją starzenia się populacji, narastającej współchorobowości sprzyjającej rozwojowi powikłanych ZUM oraz przyrostu liczby ludzi w wieku podeszłym przebywających w instytucjach sprawujących opiekę długoterminową. Niezwykle istotny jest także fakt, że długoletnie monitorowanie działań niepożądanych leków przeciwbakteryjnych w dużych grupach pacjentów pozwala na ujawnienie się nowych, nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych, które sprawiają, że część preparatów uważanych za leki pierwszego wyboru obecnie gwałtownie traci na znaczeniu.