Późne powikłania radioterapii – makro- i mikroangiopatia

się w piśmiennictwie od lat 60. ubiegłego wieku. Czas wystąpienia klinicznych objawów makroangiopatii od okresu radioterapii wynosi od 2 do 20, czasem więcej lat. Radioterapię należy w tej sytuacji traktować – w obszarze ekspozycji – jako niezależny czynnik akceleracji miażdżycy, obok czynników genetycznych, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 czy palenia tytoniu ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18} .

Histopatologicznie (badania autopsyjne) stwierdzano kolekcje komórek piankowatych w błonie wewnętrznej, proliferację komórek śródbłonka i błony mięśniowej gładkiej, hialinizację, włóknienie elementów elastycznych i przydanki oraz zmiany w vasa vasorum dużych naczyń ^{10, 18} .

Mikroangiopatia oznacza zmiany strukturalne sieci mikrokrążenia, które jest bardziej wrażliwe na ekspozycję niż duże naczynia, zwężanie i obliterację jednych naczyń przy poszerzaniu i tworzeniu malformacji naczyniowych w obrębie drugich ^{6, 7, 10} .

Objawy i znaczenie kliniczne makro- i mikroangiopatii po radioterapii wynikają z obszaru ciała poddanego napromieniowaniu i stopnia nasilenia remodelingu tkanek, a ryzyko istotnego uszkodzenia narasta wraz z wielkością dawki napromieniowania.

Na przykład w przypadku krążenia wieńcowego tzw. indukowana napromieniowaniem choroba wieńcowa serca (RICHD – radiation-induced coronary heart disease) jest drugą co do częstości przyczyną chorobowości i śmiertelności u pacjentów poddanych radioterapii z powodu raka piersi, ziarnicy złośliwej i innych nowotworów złośliwych w śródpiersiu ⁸ . Sam ten fakt przeczy rzadkości występowania problemu.

Po poddaniu napromieniowaniu szyi i głowy gama późnych objawów zmian naczyniowych jest bardzo szeroka – od typowych udarów mózgu poprzez rozsiane ubytki neurologiczne do zespołów otępiennych ^{4, 6, 7, 10, 12} .

Po radioterapii narządów jamy brzusznej mogą występować enteropatie niedokrwienne ¹⁴ , zmiany w aorcie ¹⁸ i górnych odcinkach osi tętniczych kończyn dolnych ^{9, 11} . Zwężenia tych ostatnich występują zwłaszcza po radioterapii z powodu raka jądra ⁵ . Zmiany w górnych odcinkach osi tętniczych kończyn górnych mogą wystąpić po radioterapii raka piersi i raka płuc. Analogicznie, przy radioterapii kończyn popromienne zmiany naczyniowe dotyczą odpowiadających obszarom naświetlania odcinków tętnic i sieci mikrokrążenia ^{1, 15, 16, 17} .

Poniżej zostanie przedstawiony przypadek późnych powikłań naczyniowych po radioterapii w zakresie 1/3 dalszej podudzia prawego z powodu hemangioendothelioma.

Opis przypadku 1

Aktualnie 60-letni mężczyzna w wieku 13 lat (1973 r.) podczas upadku z roweru doznał silnego urazu okolicy przedniej prawego stawu skokowego z następowym krwiakiem i obrzękiem tego miejsca. Po kilku tygodniach objawy ustąpiły. Po 8 miesiącach (1974 r.) pojawiły się samoistnie: ból okolicy prawego stawu skokowego z ograniczeniem ruchomości w stawie, bóle uciskowe ścięgna Achillesa i stany podgorączkowe. Początkowo rozpoznano zapalenie ścięgna Achillesa i unieruchomiono kończynę w opatrunku gipsowym. W związku z brakiem poprawy pacjenta przyjęto na obserwację na oddział dziecięcego szpitala powiatowego, skąd po zdjęciu gipsu skierowano go na oddział chirurgii urazowo-ortopedycznej szpitala wojewódzkiego. Tam na podstawie badań rentgenowskich podudzia i stopy rozpoznano guza dystalnego odcinka kości piszczelowej prawej (struktura owalna, ok. 2 cm długości i 1 cm szerokości, z widoczną ostrogą Codmana). Pacjent został skierowany na oddział chirurgii urazowo-ortopedycznej jednego z warszawskich szpitali, gdzie po chirurgicznym, niekompletnym usunięciu zmiany uzyskano wynik histopatologiczny hemangioendothelioma. W związku z powyższym pacjent został poddany radioterapii w Instytucie Onkologii w Warszawie w zakresie 1/3 dolnej podudzia z ujęciem stawu skokowego: 20 sesji, po 10 ze strony bocznej i przyśrodkowej. Łączna dawka promieniowania według karty informacyjnej z tamtego okresu wynosiła 4,582 r/g. Pod koniec radioterapii wystąpił odczyn popromienny skóry – zmiany pęcherzowe, zwłaszcza po stronie zewnętrznej, w okolicy blizny pooperacyjnej.

Do 2019 r. (przez 45 lat) nie pojawiały się istotne problemy zdrowotne w zakresie naświetlanego odcinka prawego pod­udzia. Z uwagi na zmiany popromienne skóry w okresach letnich odcinek ten był chroniony przed światłem słonecznym bandażem elastycznym lub kremem z filtrem UVA/UVB i bandażem. Skóra w obrębie pola naświetlania była sucha, scieńczała, z drobnymi teleangiektazjami – za kostką przyśrodkową bardziej, za boczną mniej; z czasem pojawiło się pogrubienie tkanki podskórnej na bazie nawracających niewielkich obrzęków tych okolic. Przez cały czas pacjent prowadził aktywny tryb życia, regularnie biegał, nie palił tytoniu.

W marcu 2019 r., pod koniec 24-godzinnego okresu pracy, nad ranem u pacjenta będącego w pozycji siedzącej pojawiło się uczucie rozpierania w okolicy kostki przyśrodkowej prawego podudzia. W ciągu kilku godzin wystąpił obrzęk wokół kostek, odczyn bólowy i ograniczenie ruchomości w stawie skokowym. Dolegliwości były na tyle duże, że utrudniały chodzenie i jazdę samochodem, ale ich nie uniemożliwiały. W związku z tym pacjent nie przerwał aktywności zawodowej. W trakcie kuracji steroidowymi i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi – po 7-8 dniach – dolegliwości i objawy fizykalne zaczęły ustępować, do 3 tygodni minęły zupełnie. W badaniu USG tej okolicy w okresie ostrym stwierdzono niewielką, podłużną przestrzeń płynową 20 × 7-8 mm, nieco do przodu i na lewo od ścięgna Achillesa, której nie wykazano już 2 tygodnie później. Zdarzenie to zostało zinterpretowane jako samoistny wylew krwi do tkanek z odczynem zapalnym i resorpcją zmiany.

Od tego czasu zaczęły się jednak pojawiać drętwienia prawej stopy podczas biegania (po około 1000 m), które co prawda nie zmuszały do przerwania wysiłku, ale jego zaprzestanie i zdjęcie obuwia sportowego przynosiło szybką ulgę. Po dłuższym dystansie biegu (4-5 km) drętwienia praktycznie ustępowały. W okresie letnim pacjent zaobserwował występowanie podobnych dolegliwości podczas marszu, przy czym nie było reguły co do dystansu, po którym się pojawiały – mogło to być zarówno kilkadziesiąt metrów, jak i 2-3 kilometry. Okresowo, podczas długiego, kilkugodzinnego marszu pojawiały się napady silnego, piekącego bólu całej stopy zmuszające do zatrzymania się. Pacjent zaobserwował zaburzenia naczynioruchowe prawej stopy w spoczynku – w godzinach rannych była czasem bledsza i chłodniejsza od lewej, a podczas kąpieli, przy zanurzeniu obu stóp w ciepłej wodzie, prawa stopa bladła, podczas gdy lewa ulegała przekrwieniu i zaczerwienieniu.

W związku z utrzymywaniem się dolegliwości i podejrzeniem w pierwszej kolejności zespołu cieśni stępu w październiku 2019 r. wykonano badanie metodą rezonansu magnetycznego (MR – magnetic resonance) prawej stopy bez środka kontrastowego, które nie wykazało zmian mogących sugerować to rozpoznanie. Stwierdzono zmiany po zabiegu i radioterapii dystalnych części kości piszczelowej i strzałkowej z cechami zwłóknienia sąsiednich tkanek miękkich przedziału tylnego i bocznego mięśni oraz ścięgien podudzia. Wykazano zwiększoną ilość płynu w pochewce ścięgna zginacza długiego palucha. Ścięgno Achillesa nie wykazywało zmian.

Na początku listopada 2019 r. – podobnie jak w marcu, po dłuższym okresie pracy (więcej siedzenia niż chodzenia) – w pozycji siedzącej pojawiło się uczucie rozpierania okolicy prawego stawu skokowego, od strony ścięgna Achillesa. W ciągu kilku godzin nastąpił obrzęk wokół kostek, odczyn bólowy i ograniczenie ruchomości w stawie skokowym. W USG wykonanym następnego dnia stwierdzono zwiększoną ilość płynu wokół ścięgna Achillesa i obrzęk tkanek miękkich. W USG doppler tętnic kończyny dolnej prawej w odcinku poddanym 45 lat wcześniej radioterapii zaobserwowano duże zmiany morfologiczne tętnic zwężające ich światło, zwłaszcza piszczelowej tylnej (okluzja tętnicy), z poststenotycznym przepływem w obrębie niezmienionych tętnic stopy. Tętnica strzałkowa wąska, z przepływem trójzałamkowym. W USG układu żylnego prawej kończyny dolnej nie stwierdzono zmian. W innych badanych tętnicach – lewej i prawej osi tętniczej kończyn, aorcie, tętnicach szyjnych – nie zaobserwowano zmian miażdżycowych. W ciągu kilku dni dolegliwości bólowe narastały, uniemożliwiając obciążanie kończyny. Narosła strefa obrzękowa i zapalna obejmująca obszar po radioterapii. Próba pionizacji nasilała znacznie przekrwienie bierne tego obszaru i ból. Pacjent zgłosił się na szpitalny oddział ratunkowy, skąd po badaniach został skierowany na dalszą hospitalizację. W USG przed przyjęciem na oddział chirurgii urazowo-ortopedycznej uwidoczniono w częściach miękkich, od 1/2 wysokości łydki aż do poziomu kości piętowej wyraźny obrzęk skóry i tkanki podskórnej. Obrzęk wykazuje nasilenie na poziomie połączenia włóknisto-mięśniowego ścięgna Achillesa. Dorsalnie do mięśnia/ścięgna osełkowaty zbiornik płynu 44 × 14 × 10 mm. Poza tym w USG doppler: brak cech zakrzepicy żylnej, objawy zaawansowanych zmian miażdżycowo-zarostowych tętnic na odcinku po przebytej radioterapii.

W drugiej dobie hospitalizacji doszło do samoistnego przebicia ropnia pomiędzy kostką przyśrodkową a ścięgnem Achillesa. W trzeciej dobie w warunkach bloku operacyjnego nacięto ropień, opracowano chirurgicznie jego okolicę i zastosowano terapię podciśnieniową rany – założono VAC. W czwartej dobie z ropy wyhodowano gronkowca złocistego metycylinowrażliwego, wrażliwego na kloksacylinę. Z uwagi na pogorszenie stanu ogólnego i zagrożenie stanem septycznym pacjenta przeniesiono na oddział anestezjologii i intensywnej terapii, gdzie kontynuowano podawanie kloksacyliny dożylnie i dodatkowo włączono ertapenem. W trakcie pobytu na oddziale jeszcze 5-krotnie opracowywano zmianę podudzia w warunkach bloku operacyjnego, kontynuując terapię podciśnieniową rany przez 2 tygodnie. Następnie pacjent został przeniesiony na oddział chorób wewnętrznych w celu m.in. rehabilitacji, skąd po tygodniu został wypisany z zaleceniem dalszego leczenia w ośrodku leczenia przewlekłych ran.

Rycina 1. Okolica prawego stawu skokowego. Strona tylna. Radioterapia 45 lat temu z powodu hemangioendothelioma dystalnego odcinka piszczeli. Stan po leczeniu ropnia (zakażonego krwiaka) okolicy ścięgna Achillesa. Ubytek skóry i tkanki podskórnej z odsłoniętym, ulegającym martwicy ścięgnem Achillesa. Obraz 4 tygodnie po ostatnim opatrunku typu VAC

Rycina 2. Okolica prawego stawu skokowego. Strona przyśrodkowa. Radioterapia 45 lat temu z powodu hemangioendothelioma dystalnego odcinka piszczeli. Stan po leczeniu ropnia (zakażonego krwiaka) okolicy ścięgna Achillesa. Ubytek skóry i tkanki podskórnej przed chirurgicznym usunięciem części zmian martwiczych ścięgna Achillesa. Obraz 6 tygodni po ostatnim opatrunku typu VAC

Rycina 3. Okolica prawego stawu skokowego. Strona boczna. Radioterapia 45 lat temu z powodu hemangioendothelioma dystalnego odcinka piszczeli. Stan po leczeniu ropnia (zakażonego krwiaka) okolicy ścięgna Achillesa. Ubytek skóry i tkanki podskórnej przed chirurgicznym usunięciem części zmian martwiczych ścięgna Achillesa. Nad raną widoczna blizna po leczeniu chirurgicznym poprzedzającym radioterapię. Obraz 6 tygodni po ostatnim opatrunku typu VAC

Rycina 4. Okolica prawego stawu skokowego. Strona przyśrodkowa. Radioterapia 45 lat temu z powodu hemangioendothelioma dystalnego odcinka piszczeli. Stan po leczeniu ropnia (zakażonego krwiaka) okolicy ścięgna Achillesa. Ubytek skóry i tkanki podskórnej po chirurgicznym usunięciu części zmian martwiczych ścięgna Achillesa. Od strony pięty (dystalna część rany) i od strony łydki (proksymalna część rany) widoczna ziarnina zaczynająca wypełniać ubytek po martwicy tkanek. Obraz 10 tygodni po ostatnim opatrunku typu VAC

Z chwilą wypisu pacjenta rana miała wymiar 6 × 7 cm do tyłu od stawu skokowego – ubytek skóry i tkanki podskórnej odsłaniał 1/2 dolną ścięgna Achillesa.

Dwa miesiące po wypisie ze szpitala pacjent był w trakcie leczenia w ośrodku leczenia przewlekłych ran. Stosowano ozonoterapię 3 razy w tygodniu połączoną z wymianą opatrunków hydrożelowych. Okresowo, raz na 2 tygodnie rana była opracowywana chirurgicznie. Była w trakcie ziarninowania i demarkacji fragmentów ścięgna Achillesa. Przewidywany okres gojenia rany określono na 4-6 miesięcy. Równolegle prowadzono rehabilitację. Wygląd rany po miesiącu od zakończenia hospitalizacji przedstawiają ryciny 1-4.

Komentarz

Istotne objawy kliniczne zmian naczyniowych u opisywanego pacjenta wystąpiły późno – w 45 roku po radioterapii. Obrazowo można powiedzieć, że poddany radioterapii obszar ciała jest o 20-30 lat starszy niż reszta organizmu. Dość rzadki jest też obszar poddany radioterapii – dystalna część podudzia. Prawdopodobny patomechanizm incydentów obrzęku i bólu okolicy stawu skokowego to pęknięcie naczynia krążenia obocznego z odczynem zapalnym wokół krwiaka, który za pierwszym razem uległ samoistnej resorpcji, za drugim – zakażeniu drogą przezskórną?/krwiopochodną? z wytworzeniem ropnia i ropowicą okolicznej tkanki zmienionej popromiennie, skutkującymi ubytkiem tkanek. Przebieg gojenia można ocenić w ciągu najbliższych miesięcy po wdrożeniu odpowiedniego postępowania, natomiast dopiero po dłuższym czasie okaże się, jaki pozostanie po incydencie zakres dysfunkcji stopy, a tym samym prawej kończyny dolnej i układu ruchu. Mówiąc o dysfunkcji, mamy na myśli efekt uszkodzenia ścięgien, elementów układu nerwowego oraz wydolności krążenia w obszarze po radioterapii i, wtórnie, w obrębie prawej stopy.

Podczas zbierania wywiadu po opisanym incydencie okazało się, że dyskretne objawy zwężeń tętnic piszczelowych występowały od 2-3 lat w szczególnej sytuacji: w sezonie zimowym, podczas dopinania prawego buta narciarskiego (zjazdowego); po krótkim czasie górne zapięcia, na poziomie podudzia, trzeba było luzować z powodu drętwienia stopy.

Do oceny stopnia uszkodzeń narządowych w wyniku radioterapii służy tzw. skala LENT-SOMA (LENT-SOMA score: Long-Term Effects on Normal Tissue Task Force – Subjective, Objective, Management, Analytic score) ¹⁵ . Określa ona w skali od 0 do 4 stopień uszkodzenia/upośledzenia funkcji tkanki czy narządów. W przypadku naszego pacjenta do czasu wystąpienia opisanego incydentu, najprawdopodobniej naczyniowego, stan miejsca po radioterapii przez lata można było opisać według tej skali jako:

• w zakresie mięśni/tkanek miękkich – subiektywnie (stopień 1): nieznaczne ograniczenie ruchomości w stawie skokowym; obiektywnie (stopień 1): zwłóknienie tkanki podskórnej, nieznaczne ograniczenie ruchomości w stawie skokowym, okresowo niewielki obrzęk miejsca naświetlania po dłuższej pionizacji; leczenie (stopień 0): niewymagające leczenia
• w zakresie nerwów obwodowych – stopień 0 – subiektywnie i obiektywnie bez zmian
• w zakresie skóry/tkanki podskórnej – subiektywnie (stopień 1): okresowo niewielki świąd; obiektywnie (stopień 1): zanik skóry, zanik owłosienia, suchość skóry, teleangiektazje, okresowy obrzęk; leczenie (stopień 0): niewymagające leczenia (okresowe natłuszczanie skóry, ochrona przed światłem słonecznym)
• w zakresie naczyń – subiektywnie (stopień 1): miejscowe zaburzenia krążenia chłonnego/żylnego okresowo powodujące obrzęk okolicy prawego stawu skokowego; obiektywnie (stopień dysfunkcji nie do określenia) – przez 45 lat po radioterapii nie wykonywano żadnych badań naczyniowych, bo nie było istotnych, subiektywnych objawów niedokrwienia stopy; leczenie (stopień 0): niewymagające leczenia.

Na długi okres niewystępowania objawów klinicznych zwężeń tętnic piszczelowych na pewno miała wpływ regularna aktywność fizyczna i dobrze rozwinięte krążenie oboczne, którego sieć mogła zostać zredukowana podczas pierwszego incydentu naczyniowego (wynaczynienie krwi do tkanek/niedokrwienie miejscowe, ograniczona martwica z odczynem zapalnym). Redukcja sieci mikrokrążenia mogła skutkować pojawieniem się objawów subiektywnych, a ponowny incydent naczyniowy zakończył się stosunkowo dużym ubytkiem tkanek.

Pod koniec 45 roku po radioterapii punktacja w skali LENT-SOMA diametralnie się zmieniła. Na ostateczny wynik leczenia aktualnego etapu zmian popromiennych trzeba będzie poczekać co najmniej 5-6 miesięcy. Jedno jest pewne – kończyna nie wróci do poziomu sprawności sprzed incydentu.

Uogólniając, profilaktyka zmian naczyniowych opóźniająca w czasie wystąpienie zmian – zwłaszcza makroangiopatii – jest taka sama jak profilaktyka miażdżycy. Objawy zmian naczyniowych zależą od napromieniowanego obszaru i narządów narażonych na niedokrwienie. Leczenie popromiennych zmian naczyniowych i ich następstw jest takie samo jak leczenie zmian miażdżycowych i ich następstw w zakresie krążenia mózgowego, wieńcowego, trzewnego czy dużych pni naczyniowych.

Mikroangiopatia jest nieco odrębnym zagadnieniem. Już w trakcie radioterapii dochodzi do zmian zapalno-zakrzepowych w mikrokrążeniu o różnym stopniu nasilenia, które prowadzą do przebudowy jego sieci. Istotna jest tu profilaktyka pierwotna – jak najmniejsza skuteczna dawka promieniowania oraz w miarę możliwości ograniczony obszar napromieniowania. Istotne jest, aby w codziennej praktyce pamiętać o skutkach naczyniowych, zwłaszcza późnych, radioterapii.

Podsumowanie

Radioterapię należy traktować – w obszarze ekspozycji – jako niezależny czynnik akceleracji miażdżycy obok czynników genetycznych, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 czy palenia tytoniu. Objawy kliniczne waskulopatii po radioterapii mogą się pojawiać w okresie od kilku do kilkudziesięciu lat po ekspozycji.