Niekorzystne interakcje środków antykoncepcyjnych

zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo AH. W przypadku tabletek zawierających 15-20 µg etynyloestradiolu należy obligatoryjnie uwzględnić wskaźnik masy ciała, ponieważ EE ulega dystrybucji do tkanki tłuszczowej, a to może mieć istotne znaczenie dla skuteczności i tolerancji antykoncepcji hormonalnej, zwłaszcza u pacjentek otyłych. Co więcej, w tej grupie szczególnie niebezpieczne mogą być interakcje związane z przyspieszeniem metabolizmu, głównie estrogenów, czego skutkiem może być znaczny wzrost ryzyka zajścia w niepożądaną ciążę. Aby antykoncepcja hormonalna mogła skutecznie zapobiegać zapłodnieniu, jej składniki muszą osiągnąć odpowiednie stężenie w surowicy. Z praktycznego punktu widzenia należy pamiętać, że oprócz pominięcia przyjęcia tabletki to właśnie interakcje AH z innymi równocześnie stosowanymi przez pacjentkę lekami, preparatami zawierającymi wyciągi roślinne i suplementami diety stanowią główną przyczynę niepowodzeń tej metody antykoncepcji.

Aby zrozumieć przyczyny interakcji zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych AH, musimy omówić farmakokinetyczne podstawy skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Etynyloestradiol, stanowiący estrogenny składnik tabletki antykoncepcyjnej, po podaniu doustnym charakteryzuje się biodostępnością rzędu 40-50%. Taki właśnie jego procent przenika do krążenia w postaci niezmetabolizowanej. Pozostała część etynyloestradiolu ulega metabolizmowi w ścianie jelita oraz w wątrobie w wyniku efektu pierwszego przejścia. Etynyloestradiol ulega sprzęganiu w ścianie jelita z siarczanami. Kompleks ten jest transportowany żyłą wrotną do wątroby, gdzie dochodzi do hydroksylacji EE, w której uczestniczy jeden z izoenzymów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a następnie do sprzęgania z kwasem glukuronowym. Ponieważ w metabolizmie etynyloestradiolu uczestniczy CYP3A4, na którego aktywność może wpływać wiele leków, u kobiet przyjmujących antykoncepcję hormonalną musimy unikać przede wszystkim interakcji farmakokinetycznych. W tabeli 1 zebrano leki, które ze względu na to, że są inhibitorami CYP3A4, mogą indukować interakcje farmakokinetyczne o istotnym znaczeniu klinicznym ^{1, 2, 3, 4} .

Tabela 1. Leki hamujące aktywność CYP3A4, które mogą spowalniać metabolizm składowych środków antykoncepcyjnych

Tabela 2. Działania niepożądane etynyloestradiolu, które mogą się pojawić na skutek niekorzystnych interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami

Tabela 3. Antybiotyki i chemioterapeutyki przeciwbakteryjne, które mogą ograniczać skuteczność antykoncepcji hormonalnej

Zahamowanie metabolizmu etynyloestradiolu może spowodować wystąpienie objawów niepożądanych; najczęstsze z nich zebrano w tabeli 2 ^{1, 2, 3, 5, 6} .

Estrogeny sprzęgnięte z kwasem glukuronowym są wydzielane do żółci i następnie w jelicie przy udziale bakterii jelitowych, głównie laseczek z rodzaju Clostridium, ulegają dekoniugacji, a wolny etynyloestradiol ponownie wchłania się do krążenia. Udział bakterii jelitowych w procesie dekoniugacji powoduje, że istnieje znaczne ryzyko wystąpienia niekorzystnych interakcji antykoncepcji hormonalnej z chemioterapeutykami przeciwbakteryjnymi, które wpływając na florę jelitową, mogą ograniczać proces dekoniugacji etynyloestradiolu, a przez to skuteczność antykoncepcyjną ¹ . Antybiotyki i chemioterapeutyki przeciwbakteryjne, które mogą ograniczać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, zebrano w tabeli 3 ^{1, 2, 4, 6} .

Jeżeli kobieta stosująca antykoncepcję hormonalną musi przyjmować leki przeciwbakteryjne, podczas całej terapii oraz 7 dni po jej zakończeniu powinna korzystać z innej niż AH metody zapobiegania ciąży. Niekorzystne interakcje, które mogą wystąpić, dotyczą nie tylko antybiotykoterapii stosowanej doustnie, lecz także pozajelitowo. Ostatnio coraz więcej danych wskazuje, że interakcje z antybiotykami nie mają dużego znaczenia w praktyce, jednak nadal bardzo istotne są interakcje z ryfampicyną i jej pochodnymi z uwagi na indukowanie metabolizmu składowych hormonalnych, w których uczestniczy CYP3A4 ^{1, 2, 4, 6, 7} .

Przed wystąpieniem opisanych interakcji nie chroni podawanie podczas antybiotykoterapii probiotyków, które najczęściej w swoim składzie zawierają bakterie kwasu mlekowego lub Saccharomyces, ze względu na nieznaczny udział tych bakterii w reakcji dekoniugacji etynyloestradiolu.

Z kolei progestageny zawarte w tabletkach antykoncepcyjnych charakteryzują się wysoką biodostępnością (80-100%), nie ulegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu i dlatego nie obserwuje się interakcji preparatów zawierających sam progestagen z antybiotykami.

Zmniejszenie skuteczności antykoncepcji hormonalnej może wystąpić podczas łącznego podawania z lekami, które są induktorami CYP3A4 i mogą napędzać metabolizm etynyloestradiolu ² . Najczęściej stosowane leki będące induktorami CYP3A4 zebrano w tabeli 4.

Tabela 4. Leki będące induktorami CYP3A4

Należy zwrócić uwagę, że wyciągi z dziurawca mogą wchodzić w skład nie tylko leków, lecz także suplementów diety, dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentek przyjmujących antykoncepcję hormonalną, które równocześnie stosują suplementy ^{1, 2, 3} .

U pacjentek przyjmujących induktory CYP3A4 zaleca się zwiększenie dawki etynyloestradiolu do 50 µg. Taka dawka zwykle zapobiega krwawieniu w trakcie cyklu, jednak może być zbyt mała, aby skutecznie chronić przed zajściem w ciążę. Jajeczkowaniu zazwyczaj przeciwdziała etynyloestradiol w dawce 100 µg. Wystąpienie krwawienia w trakcie cyklu u pacjentki, która oprócz antykoncepcji hormonalnej przyjmuje induktory CYP3A4, należy traktować jako ostrzeżenie o zmniejszeniu skuteczności AH. Zaleca się, aby w tej populacji unikać tygodniowej przerwy w stosowaniu antykoncepcji hormonalnej z uwagi na to, że w tym okresie zwiększa się ryzyko niepożądanego jajeczkowania. W przypadku pacjentek stosujących induktory CYP3A4 nie zaleca się również jako jedynej metody antykoncepcji przyjmowania samych progestagenów. Opisywane są przypadki nieskuteczności AH w tej populacji kobiet. Jeżeli istnieją przeciwwskazania do podawania estrogenów, dopuszcza się stosowanie podczas przyjmowania induktorów CYP3A4 wyłącznie progestagenu, np. medroksyprogesteronu, ale w dużej dawce. Aby zachować skuteczność tak prowadzonej antykoncepcji, medroksyprogesteron należy jednak podawać nie co 12, ale co 10 tygodni ^{1, 2, 4, 6, 7} .

Jeśli w tej populacji pacjentek stajemy przed koniecznością zastosowania antykoncepcji postkoitalnej, pamiętajmy, że dawka lewonorgestrelu powinna wynosić 1,5 mg zamiast stosowanej 0,75 mg. Z kolei w odniesieniu do fenobarbitalu, fenytoiny i karbamazepiny nie wolno zapominać, że zwiększają one wiązanie przez białka wiążące hormony płciowe składowej progestagennej tabletki antykoncepcyjnej, w związku z czym zmniejsza się frakcja wolna progestagenów i zostaje ograniczone jej działanie antykoncepcyjne.

Antykoncepcja hormonalna a farmakoterapia padaczki

Tabela 5. Leki przeciwpadaczkowe, które mogą być przyczyną niekorzystnych interakcji z antykoncepcją hormonalną

Ocenia się, że 17% kobiet w wieku rozrodczym leczonych z powodu padaczki stosuje doustne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących AH i jednocześnie niektóre leki przeciwpadaczkowe (AED – antiepileptic drugs) skuteczność antykoncepcji może być zredukowana. Zależy to w istotnej mierze od dawki i rodzaju stosowanego AED. Na przykład topiramat w dawkach do 100 mg/24 h nie wpływa na stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu, w dawkach do 200 mg/24 h nie wykazuje wpływu lub jest on niewielki, natomiast podawany w większych dawkach istotnie zmniejsza stężenie osoczowe noretysteronu. Lamotrygina w dawce 300 mg/24 h w niewielkim stopniu (19%) obniża stężenie lewonorgestrelu, natomiast karbamazepina podawana w dawce 600 mg/24 h w większym, bo do 50%. Uważa się, że gabapentyna, lewetyracetam, pregabalina, tiagabina, kwas walproinowy, wigabatryna i zonisamid nie powodują interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Podobne opinie dotyczą leków z grupy benzodiazepin i etosuksymidu. Wymienione AED są preferowane w terapii padaczki i równoczesnym stosowaniu doustnej antykoncepcji. Zaobserwowano także interakcje zwrotne. Raportowano, że złożone pigułki antykoncepcyjne podawane jednocześnie zmniejszają stężenie w osoczu zarówno lamotryginy, jak i kwasu walproinowego. W tabeli 5 zebrano leki przeciwpadaczkowe, które mogą być przyczyną niekorzystnych interakcji z antykoncepcją hormonalną ^{1, 2, 4, 5} .

U pacjentek chorych na padaczkę stosujących antykoncepcję hormonalną można bezpiecznie stosować: wigabatrynę, lamotryginę, gabapentynę, tiagabinę, zonisamid i lewetyracetam.

Uwaga na soki

Kobiety przyjmujące doustną antykoncepcję hormonalną z uwagi na potencjalne interakcje powinny ograniczyć spożywanie niektórych soków, a zwłaszcza:

• grejpfrutowego
• limonkowego
• pomarańczowego
• z owoców pomelo
• żurawinowego ¹ .

Interakcje z lekami roślinnymi oraz suplementami zawierającymi wyciągi roślinne

W przypadku stosowania antykoncepcji hormonalnej należy bezwzględnie pamiętać o konieczności uwzględnienia interakcji farmakokinetycznych z jednocześnie przyjmowanymi lekami roślinnymi oraz suplementami diety, które także mogą zawierać wyciągi roślinne. Interakcje te mogą doprowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, natomiast w przypadku zahamowania metabolizmu, szczególnie składowej estrogennej, do pojawienia się działań niepożądanych o różnym obrazie klinicznym. W tabeli 6 zebrano najczęstsze wyciągi roślinne, które mogą indukować niekorzystne interakcje z antykoncepcją hormonalną.

Tabela 6. Leki roślinne oraz suplementy diety, które mogą wchodzić w niekorzystne interakcje z antykoncepcją hormonalną

Zmniejszenie skuteczności antykoncepcji hormonalnej oraz występowanie nieregularnych krwawień opisano u kobiet stosujących równocześnie wysokie dawki witaminy C (powyżej 1000 mg/24 h), sole żelaza oraz sukralfat i orlistat.

Zmiana skuteczności antykoncepcyjnej może wystąpić podczas łącznego stosowania AH z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. Są one silnymi inhibitorami CYP3A4, który uczestniczy w metabolizmie etynyloestradiolu. Dotyczy to głównie ketokonazolu i itrakonazolu, w najmniejszym stopniu ryzyko występuje podczas stosowania flukonazolu.

W przypadku inhibitorów i induktorów CYP3A4 wyjściowa aktywność izoenzymu powraca po mniej więcej 4 tygodniach, co należy uwzględniać podczas planowania terapii ^{1, 2, 3, 6, 7} .

Interakcje antykoncepcji hormonalnej z innymi lekami

Antykoncepcja hormonalna może także zmieniać skuteczność i bezpieczeństwo innych równocześnie stosowanych leków. I tak nasilając glukuronidację, AH zwiększa klirens osoczowy paracetamolu i salicylanów, zmniejszając ich skuteczność w przypadku stosowania standardowych dawek w terapii bólu i gorączki. W podobnym mechanizmie antykoncepcja hormonalna może redukować skuteczność oksazepamu i lorazepamu ² . Zmniejsza ona też skuteczność lamotryginy, może ponadto powodować obniżenie stężenia kwasu walproinowego w surowicy. U pacjentek leczonych lamotryginą, które stosują antykoncepcję hormonalną, należy unikać tzw. tygodnia placebo oraz monitorować ich stan kliniczny. Leki antykoncepcyjne zmniejszają skuteczność leków przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych. Hamują metabolizm trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz cyklosporyny, zwiększając toksyczność stosowanej farmakoterapii ² .

Antykoncepcja hormonalna a leki psychotropowe

Endogenny progesteron produkowany jest zarówno w gruczołach dokrewnych, jak i bezpośrednio w układzie nerwowym. Nie tylko odgrywa rolę w kontroli zachowań seksualnych i procesu rozmnażania, lecz także moduluje odpowiedź na stres, a nawet plastyczność synaps, neurogenezę i mielinizację włókien nerwowych u dorosłych. Jeden z metabolitów progesteronu – allopregnanolon – wykazuje powinowactwo wobec receptora GABA-A i może modulować jego aktywność, natomiast inny metabolit – izopregnanolon – antagonizuje efekty działania allopregnanolonu. Można zatem przypuszczać, że syntetyczne progestageny i ich metabolity także mogą wpływać na ośrodkowy układ nerwowy. Powszechnie uważa się, że antykoncepcja hormonalna może powodować pogorszenie nastroju, depresję, zmęczenie i osłabienie afektu nawet u 10% przyjmujących ją kobiet. Może też nastąpić interakcja między skutecznością stosowanych jednocześnie środków antykoncepcyjnych a lekami przeciwdepresyjnymi. W związku z tym istotne jest, aby w populacji kobiet z depresją indywidualizować wybór antykoncepcji hormonalnej, gdyż może to istotnie wpływać na prowadzoną terapię depresji. Warto przypomnieć, że w przypadku kobiet przyjmujących leki antykoncepcyjne zawierające w składzie drospirenon lub octan chlormadynonu opisywano poprawę w zakresie zaburzeń lękowych i zmian nastroju.

Warto pamiętać, że niektóre leki przeciwdepresyjne oraz przeciwpsychotyczne mogą hamować aktywność CYP3A4, indukując osłabienie metabolizmu etynyloestradiolu oraz niektórych progestagenów. Leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne, które są inhibitorami CYP3A4, zebrano w tabeli 7.

Tabela 7. Leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne wykazujące zdolność do hamowania aktywności CYP3A4

Warto przypomnieć, że niewielkie ryzyko interakcji jest związane z przyjmowaniem neuroleptyków atypowych. Z kolei hormonalne środki antykoncepcyjne mogą zmniejszać skuteczność przeciwdepresyjną bupropionu. Interakcje mogą także występować z benzodwuazepinami oraz lekami nasennymi z grupy „Z”: zolpidemem, zopiklonem i zaleplonem ² .

Interakcje progestagenów

W przypadku złożonych preparatów antykoncepcyjnych musimy pamiętać, że zawarte w nich progestageny mogą także wchodzić w niekorzystne interakcje, szczególnie farmakokinetyczne, z innymi jednocześnie stosowanymi lekami. Dotyczy to głównie induktorów enzymatycznych, które mogą przyspieszać metabolizm progestagenów, zmniejszając ich skuteczność antykoncepcyjną. Przede wszystkim należy pamiętać, aby nie łączyć progestagenów z induktorami CYP3A4. Octanu cyproteronu nie należy łączyć z symwastatyną i atorwastatyną z uwagi na zwiększenie ryzyka wystąpienia miopatii. Nie należy stosować doustnej antykoncepcji hormonalnej u pacjentek przyjmujących w tym samym czasie cyklosporynę ze względu na ryzyko zwiększenia toksyczności tego leku. Większość progestagenów w drugiej fazie metabolizmu wątrobowego ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym i siarkowym, a proces ten może być zaburzony, jeżeli pacjentka równocześnie stosuje diklofenak lub aceklofenak. Z kolei paracetamol może przyspieszać metabolizm chlormadynonu ^{1, 5, 6, 7} .