Nowe leki przeciwcukrzycowe w kardio- i nefroprotekcji – stanowisko AHA

– sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors) oraz agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP1 RA – glucagon-like peptide 1 receptor agonists), wykazały się istotnym potencjałem w redukcji tych zdarzeń, co sprawiło, że w opinii internistów, w szczególności kardiologów, nefrologów oraz diabetologów, preparaty z obu grup uplasowały się wysoko w algorytmach leczenia chorych z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek. Specjaliści w dziedzinie leczenia cukrzycy i zaburzeń metabolicznych, niewydolności serca oraz chorób nerek, tworząc stanowisko dotyczące zastosowania inhibitorów SGLT2 oraz agonistów receptora GLP1 w kardio- i nefroprotekcji, posłużyli się danymi zebranymi z baz MEDLINE oraz Cochrane Central Register of Controlled Trials.

Korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe w badaniach z zastosowaniem iSGLT2

Obecnie do leczenia hipoglikemizującego w cukrzycy typu 2 są zarejestrowane cztery iSGLT2: kanagliflozyna, dapagliflozyna, empagliflozyna oraz ertugliflozyna. Trzy spośród nich, tj. kanagliflozyna, dapagliflozyna oraz empagliflozyna, poddane były obserwacji w 5 ukończonych już badaniach prowadzonych z randomizacją, w których oceniano ich wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i nerkowe. Na podstawie wyników potwierdzających korzyści zarówno sercowo-naczyniowe, jak i nerkowe, Food and Drug Administration (FDA) w Stanach Zjednoczonych wystąpiła z wnioskiem o dodanie do poszczególnych charakterystyk produktów leczniczych nowych, następujących wskazań do ich stosowania: redukcja ryzyka zgonu z przyczyny sercowo-naczyniowej dla empagliflozyny, zapobieganie hospitalizacji w związku z niewydolnością serca dla dapagliflozyny oraz leczenie przewlekłej choroby nerek w cukrzycy typu 2, zmniejszenie częstości występowania zgonu sercowo-naczyniowego, istotnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE – major adverse cardiovascular events) i konieczności hospitalizacji z powodu niewydolności serca u chorych z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 dla kanagliflozyny.

W badaniach Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients – Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANV_AS) oraz Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) wykazano korzyści sercowo-naczyniowe w czasie leczenia odpowiednio: empagliflozyną, kanagliflozyną i dapagliflozyną u chorych z cukrzycą typu 2, różniących się wyjściowym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Z kolei w badaniu Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) z udziałem chorych z przewlekłą chorobą nerek wykazano istotne korzyści w postaci kardio- i nefroprotekcji w czasie leczenia kanagliflozyną. Badanie to przerwano przed założonym terminem z uwagi na obserwowaną wysoką skuteczność w osiągnięciu zakładanych celów.

Autorzy badania Dapagliflozin in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DAPA-HF) wykazali korzyści ze stosowania dapagliflozyny u chorych z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową zarówno chorujących na cukrzycę, jak i w grupie bez cukrzycy.

Pacjenci objęci badaniami z zastosowaniem iSGLT2 byli dość zróżnicowani pod względem wyjściowej funkcji nerek, charakteryzowanej przez wielkość szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate) oraz wskaźnika wydalania albuminy na 1 gram kreatyniny mierzonej w pojedynczej porcji moczu (UACR – urine albumin-to-creatinine ratio). Wpływało to na różnice w redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych uwidocznione w wynikach tych badań. Najniższy wyjściowy średni eGFR mieli pacjenci obserwowani w badaniu CREDENCE (56,2 ml/min/1,73 m ² ), podczas gdy w pozostałych badaniach średni eGFR pacjentów był wyraźnie wyższy (85,2 ml/min/1,73 m ² w DECLARE-TIMI 58, 76,5 ml/min/1,73 m ² w CANV_AS i 74 ml/min/1,73 m ² w EMPA-REG OUTCOME). Najwyższym wydalaniem albuminy z moczem charakteryzowali się pacjenci w badaniu CREDENCE, u których mediana UACR wynosiła 927 mg/g, podczas gdy w DECLARE-TIMI 58 13,1 mg/g, a w CANV_AS 12,3 mg/g. Te istotne różnice wskazują, że chorzy obserwowani w badaniu CREDENCE mieli najwyższe wyjściowe ryzyko nerkowe, a najwyższa w tej grupie bezwzględna częstość zdarzeń nerkowych oraz sercowo-naczyniowych dowodzi, jak silnym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych jest przewlekła choroba nerek.

Niezależnie jednak od różnic populacyjnych badania z zastosowaniem iSGLT2 dostarczyły mocnych dowodów na liczne korzyści sercowo-naczyniowe oraz nefroprotekcję wynikające z ich przyjmowania. Stało się to powodem umieszczenia tej grupy leków w zaleceniach wielu towarzystw naukowych jako inicjujących leczenie cukrzycy typu 2 u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i nerkowym. Obserwowane korzyści ze stosowania iSGLT2 wydają się związane z efektem klasy, a nie z wybranymi substancjami. Zarówno korzyści, jak i ryzyko wynikające z leczenia iSGLT2 u chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m ² ) są jak na razie niejasne i nie zaleca się w tym stadium rozpoczynania terapii substancjami z tej grupy. Jedyną flozyną, której stosowanie można kontynuować, gdy eGFR obniży się <30 ml/min/1,73 m ² , jest kanagliflozyna (według protokołu badania CREDENCE włączana przy eGFR o wyższych wartościach i podawana aż do chwili rozpoczęcia dializoterapii lub przeszczepienia nerki). Podsumowanie wyników leczenia iSGLT2 w badaniach randomizowanych przedstawia tabela 1.

Tabela 1. Kluczowe wyniki badań oceniających wpływ iSGLT2: empagliflozyny, kanagliflozyny oraz dapagliflozyny, na ryzyko sercowo-naczyniowe oraz nerkowe

Mechanizmy kardio- i nefroprotekcji w czasie leczenia iSGLT2

We wczesnym rozejściu się krzywych Kaplana-Meiera dla sercowo-naczyniowych i nerkowych punktów końcowych podczas stosowania iSGLT2, w porównaniu z placebo dodanym do optymalnej terapii, biorą udział złożone mechanizmy, najczęściej niezwiązane bezpośrednio z obniżeniem glikemii. Wymienia się wśród nich:

• aktywację sprzężenia cewkowo-kłębuszkowego
• nasilenie diurezy
• obniżenie ciśnienia tętniczego
• redukcję masy ciała
• obniżenie stężenia kwasu moczowego
• zwiększenie hematokrytu.

Na poziomie cewek nerkowych działanie iSGLT2 polega na zablokowaniu zwrotnego wchłaniania nie tylko glukozy, lecz także sodu, chlorków i wody. Zwiększony ładunek sodu dopływający do plamki gęstej, stanowiącej część aparatu przykłębuszkowego, prowadzi do aktywacji tzw. sprzężenia cewkowo-kłębuszkowego, polegającego na skurczu tętniczki doprowadzającej krew do kłębuszka i istotnej redukcji ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, co ma kluczowe znaczenie w nefroprotekcyjnym działaniu leku. Odzwierciedleniem obniżenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego jest początkowy spadek filtracji stwierdzany po rozpoczęciu leczenia iSGLT2. Niemniej w dłuższej obserwacji widać wyraźne redukcje tempa spadku eGFR u pacjentów przyjmujących iSGLT2.

Zmniejszony przepływ nerkowy i względna hipoksja rdzenia nerki mogą z kolei pobudzać produkcję erytropoetyny i przez zwiększenie liczby erytrocytów poprawiać zaopatrzenie mięśnia sercowego w tlen.

Inhibitory SGLT2, wywołując glukozurię, ograniczają wpływ glukotoksyczności na kardiomiocyty i zmniejszają ich odpowiedź zapalną, wtórną do hiperglikemii.

Poprawa kontroli ciśnienia tętniczego i wolemii odgrywa szczególną rolę w osiąganiu korzyści u chorych z niewydolnością serca. W badaniu DAPA-HF zaobserwowano znaczącą redukcję objętości płynu w przestrzeni śródtkankowej, przy niezbyt nasilonej redukcji objętości krwi krążącej.

Działania niepożądane iSGLT2

Wśród najistotniejszych działań niepożądanych wymienia się:

• grzybicze infekcje urogenitalne (najczęstsze powikłanie)
• nasiloną diurezę i odwodnienie
• euglikemiczną kwasicę ketonową związaną z pobudzeniem produkcji glukagonu w trzustce, bardzo rzadkie powikłanie w cukrzycy typu 2.

Nie potwierdzono zwiększonej częstości zakażeń układu moczowego w czasie leczenia iSGLT2.

W badaniu CANV_AS zwrócono uwagę na zwiększenie częstości amputacji. W związku z tym rekomenduje się wstrzymanie leczenia kanagliflozyną w razie wystąpienia czynników ryzyka amputacji kończyny. Przestrzeganie takich rekomendacji przełożyło się na wyniki późniejszego badania CREDENCE, w czasie którego nie obserwowano zwiększenia częstości amputacji związanych z leczeniem kanagliflozyną.

W czasie leczenia iSGLT2 nie obserwowano zwiększenia częstości wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek (AKI – acute kidney injury).

Korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe w czasie leczenia GLP1 RA

Leki inkretynowe z grupy GLP1 RA podawane w postaci iniekcji podskórnych również oceniano pod kątem wpływu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w licznych badaniach randomizowanych.

Do GLP1 RA o udokumentowanym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe należą: liraglutyd (badanie Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results [LEADER]), semaglutyd (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes [SUSTAIN-6]) i dulaglutyd (Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes [REWIND]).

Pozytywne efekty leczenia wyżej wymienionymi GLP1 RA przełożyły się na rekomendacje European Society of Cardiology (ESC) z 2019 r. Eksperci ESC zalecają ich stosowanie u chorych z cukrzycą typu 2 i udokumentowaną chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy oraz u chorych z cukrzycą i wysokim/bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym wyrażonym jako obecność przewlekłych powikłań narządowych lub licznych czynników ryzyka (najwyższa siła zaleceń 1A). Ponadto liraglutyd z siłą zaleceń 1B jest rekomendowany w redukcji ryzyka zgonu u chorych z cukrzycą typu 2 i chorobami sercowo-naczyniowymi lub z wysokim ryzykiem ich wystąpienia.

Nefroprotekcyjny efekt GLP1 RA również potwierdzono w badaniach randomizowanych (tab. 2). Liraglutyd w badaniu LEADER oraz semaglutyd w badaniu SUSTAIN-6 zmniejszały ryzyko wystąpienia i progresji zwiększonej albuminurii, natomiast leczenie dulaglutydem w badaniach A Study Comparing Dulaglutide with Insulin Glargine on Glycemic Control in Participants with Type 2 Diabetes and Moderate or Severe Chronic Kidney Disease (AWARD-7) oraz REWIND obniżało ryzyko progresji niewydolności nerek. Wszystkie wymienione wyżej GLP1 RA mogą być stosowane w różnych stadiach przewlekłej choroby nerek, aż do eGFR 15 ml/min/1,73 m ² . Nie prowadzono badań z lekami z tej grupy u chorych z niższym eGFR lub dializowanych.

Tabela 2. Kluczowe wyniki badań oceniających wpływ GLP1 RA: liraglutydu, semaglutydu oraz dulaglutydu, na ryzyko sercowo-naczyniowe i nerkowe

Kardio- i nefroprotekcyjne efekty terapii iSGLT2 oraz GLP1 RA skłaniają do prób jednoczesnego zastosowania leków z obu grup u obciążonych chorych z cukrzycą typu 2 (trwające badania Safety and Efficacy of Exenatide Once Weekly Plus Dapagliflozin Once Daily Versus Exenatide or Dapagliflozin Alone in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Monotherapy [DURATION-8], A Study of Dulaglutide in Participants With Type 2 Diabetes Mellitus [AWARD-10], SUSTAIN-9, Renal Effects of Treatment With Empagliflozin Alone or in Combination With Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes and Albuminuria [EmpaSema]).

Potencjalne mechanizmy nefroprotekcji w czasie leczenia GLP1 RA wydają się bardziej złożone niż w przypadku iSGLT2. Możliwe jest działanie na poziomie nabłonka bliższych kanalików nerkowych, gdzie GLP1 RA hamują reabsorpcję sodu przez wymiennik sodowo-wodorowy 3 (NHE3 – sodium-hydrogen exchanger 3) znajdujący się na powierzchni szczytowej błony komórek nabłonka cewek bliższych, co aktywuje sprzężenie cewkowo-kłębuszkowe i redukuje ciśnienie wewnątrz kłębuszka. Na poziomie kłębuszka nerkowego GLP1 RA wywołują wazodylatację tętniczki doprowadzającej, być może również zapobiegają wazokonstrykcji tętniczki odprowadzającej, a także zmniejszają stres oksydacyjny związany z aktywacją szlaków cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) i kinazy białkowej A, co może w dłuższej perspektywie przekładać się na osłabienie procesu zapalnego w obrębie nerek.

Ostatnie lata obfitujące w nowe, obiecujące doświadczenia z GLP1 RA oraz iSGLT2 zmieniły znacząco podejście towarzystw naukowych do skutecznego leczenia cukrzycy typu 2. Ze znajdującej się w centrum uwagi kontroli glikemii punkt ciężkości przeniesiono na właściwy dobór leków przeciwcukrzycowych, tak aby nie tylko skutecznie i bezpiecznie zwalczały hiperglikemię, lecz także poprawiały rokowanie co do długoterminowego przeżycia. Można tę zmianę podsumować stwierdzeniem, że celem leczenia chorego z cukrzycą jest zapewnienie mu długich lat życia poprzez hamowanie rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy i redukcję całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego. Drogą prowadzącą do tego celu jest oczywiście nadal optymalna kontrola glikemii, jednak dobór środków leczniczych ją zapewniających wydaje się równie ważny. Zarówno GLP1 RA, jak i iSGLT2 mają wysoki potencjał antyhiperglikemiczny, a z mechanizmów ich działania wynika, że w sposób bezpośredni nie zwiększają ryzyka hipoglikemii (siłę ich działania należy zawsze uwzględnić przy modyfikacji dawek dotychczas stosowanych leków, szczególnie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny).

Stosowaniem obu grup leków są obecnie zainteresowani lekarze różnych specjalności, nie tylko diabetolodzy i endokrynolodzy leczący cukrzycę, lecz także kardiolodzy oraz nefrolodzy. Współdziałanie specjalistów z różnych dziedzin powinno skupiać się na:

• identyfikacji pacjentów obciążonych ryzykiem miażdżycopochodnych chorób sercowo-naczyniowych i przewlekłej choroby nerek (narzędziem służącym do tego powinna być okresowa kontrola eGFR oraz albuminurii)
• wyborze najkorzystniejszej dla chorego terapii. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek mogą skorzystać ze stosowania leków z obu grup, natomiast w przypadku bardziej zaawansowanych jej stadiów (3b-4) więcej możliwości dają GLP1 RA, które można przyjmować aż do rozpoczęcia dializoterapii. Na podstawie obecnych danych u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (choroba wieńcowa, stan po zawale serca, udarze mózgu, przewlekłe niedokrwienie kończyn dolnych) preferuje się w wyborze GLP1 RA, podczas gdy pacjenci z niewydolnością serca zdają się najbardziej korzystać z leczenia iSGLT2
• modyfikacji dawek dotychczas stosowanych leków hipoglikemizujących, tak aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii, która wiąże się ze wzrostem ryzyka zawału serca oraz niewydolności serca. Dostosowanie dawek dotyczy również leków hipotensyjnych i moczopędnych, aby zapobiec nadmiernemu odwadnianiu i hipotensji (dotyczy to szczególnie iSGLT2)
• wykorzystaniu każdej wizyty pacjenta w gabinecie specjalistycznym do ograniczania polipragmazji i odstawienia leków niemających udokumentowanych korzyści wynikających z kardio- i nefroprotekcji
• edukacji chorego na temat możliwości minimalizowania efektów niepożądanych stosowanych leków, tj. przekazaniu informacji m.in. o objawach euglikemicznej kwasicy ketonowej, konieczności właściwej higieny narządów moczowo-płciowych, unikania nadmiernego spożycia alkoholu oraz diety ketogennej, przyjmowania odpowiedniej ilości płynów i samobadania stóp.

W wydanych w 2019 r. zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego podkreślono znaczenie leków z obu omawianych grup. Mogą one być zlecone zarówno w monoterapii cukrzycy typu 2 (w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do zażywania metforminy), jak i na każdym etapie intensyfikacji leczenia cukrzycy, ze szczególnym zaleceniem ich stosowania u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego i przewlekłą chorobą nerek.

Tym, co istotnie ogranicza szersze zastosowanie GLP1 RA i iSGLT2 w polskich warunkach, jest czynnik ekonomiczny. Od pewnego czasu leki z obu grup znalazły się na listach refundacyjnych, co poprawiło ich dostępność dla większej liczby chorych. Niemniej liczba warunków, jakie musi spełniać pacjent, aby uzyskać prawo do refundacji, nadal pozbawia wielu chorych możliwości leczenia preparatami, ze stosowania których mogliby odnieść istotne korzyści dla zdrowia, co również przełożyłoby się w dłuższym czasie na korzyści ekonomiczne dla całego systemu ochrony zdrowia. Pozostaje mieć nadzieję, że argument długoterminowych korzyści wynikających na przykład ze zmniejszenia częstości hospitalizacji przełoży się niebawem na poszerzenie wskazań refundacyjnych dla tych leków.