Co znajdziesz w artykule?
  • W artykule omówiono korzyści wynikające ze stosowania w terapii choroby zwyrodnieniowej stawów połączenia naproksenu i esomeprazolu stanowiącego przykład terapii multimodalnej:
    • wybór naproksenu w leku złożonym wiąże się z niższym ryzykiem sercowo-naczyniowym w porównaniu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi oraz jego udowodnionym silnym działaniem przeciwbólowo-przeciwzapalnym
    • esomeprazol zapewnia skuteczną ochronę górnego odcinka przewodu pokarmowego
    • przyjmowanie przez pacjenta dwóch leków w jednej tabletce poprawia przestrzeganie zaleceń lekarskich, a dzięki temu pozwala szybciej i skuteczniej osiągnąć cel terapii
Spis treści

Niezaspokojone potrzeby terapii choroby zwyrodnieniowej stawów

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) stanowi najczęstsze przewlekłe schorzenie układu ruchu u człowieka. Jedno­cześnie występowanie ChZS na świecie stale znacząco wzrasta – od 1990 do 2020 roku liczba chorych zwiększyła się o 132,2%, a w samym 2020 roku zgłoszono 595 mln nowych przypadków 1 . Przewiduje się, że do 2050 roku liczba przypadków ChZS kolana (gonartroza) wzrośnie o 74,9%, ręki o 48,6%, stawu biodrowego (koksartroza)

o 78,6%, a ChZS w innych lokalizacjach o 95,1%. Według Głównego Urzędu Statystycz­nego w Polsce w 2019 roku ChZS stanowiła 15,5% wszystkich chorób przewlekłych u osób dorosłych i jednocześnie odnotowano wzrost tego rozpoznania w porównaniu z 2014 rokiem (15,2%) 2 .

Głównymi klinicznymi objawami ChZS są występowanie bólu i uczucie sztywności stawu. Początkowo dolegliwości pojawiają się jedynie przy długotrwałych obciążeniach stawu, następnie stale towarzyszą wykonywaniu ruchów, by w końcowym etapie choroby występować również w spoczynku (czasem także w nocy). Niepełnosprawność związana z ChZS jest przede wszystkim zależna od obecności i nasilenia bólu, który negatywnie wpływa na mobilność i jakość życia, ograniczając zaangażowanie zawodowe, społeczne oraz niekorzystnie wpływając na jakość snu 3 . Z powodu braku aktywności fizycznej pacjenci z ChZS są bardziej podatni na rozwój chorób układu krążenia, hipercholesterolemii, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy oraz związanej z nimi ogólnej śmiertelności 4 .

W związku z powyższym ChZS odgrywa bardzo istotną rolę w farmakoekonomice – powoduje znaczne wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej, rodzi wysokie koszty bezpośrednie i pośrednie 5 .

Celem leczenia ChZS jest zniesienie bólu i poprawa funkcji zajętego stawu, co bezpośrednio przekłada się na poprawę jakości życia. Terapia opiera się na interwencjach niefarma­kologicznych, farmakoterapii oraz leczeniu chirurgicznym, w zależności od stadium choroby (stopnia destrukcji stawu) 6 . Działania niefarmakologiczne zawsze powinny poprzedzać inne metody leczenia zgodnie z rekomendacjami europejskich i amerykańskich towarzystw naukowych. Podstawą leczenia farmakologicznego jest rozsądne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Nadal nie ma natomiast leków, które ingerując w patogenezę choroby, mogłyby hamować destrukcję chrząstki stawowej, czyli tzw. leków modyfikujących postęp ChZS (DMOAD – disease-modifying osteoarthritis drug). Leki o takim mechanizmie działania stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) czy spondyloartropatiach w istotny sposób ograniczyły zapotrzebowanie na działające objawowo NLPZ. Brak DMOAD to główna, chociaż nie jedyna, niezaspokojona potrzeba medycyny XXI wieku w zakresie ChZS. Wśród innych istotnych należy wymienić:

  • niesformułowanie jednoznacznych zaleceń dotyczących terapii zaostrzeń i silnego bólu w przebiegu ChZS
  • niewystarczające dane odnoszące się do leczenia multimodalnego (terapie wielolekowe) dostosowanego do potrzeb konkretnego pacjenta 7
  • różniące się stanowiska ekspertów w zakresie klinicznej przydatności tzw. wolno działających leków objawowych w ChZS (SYSADOA – symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis)
  • brak jednoznacznego wskazania w dowodach naukowych roli terapii iniekcyjnych (dostawowe podanie kwasu hialuronowego, glikokortykosteroidów, osocza bogatopłytkowego)
  • brak standardów z zakresu postępowania ograniczającego działania niepożądane NLPZ przede wszystkim ze strony układu sercowo-naczyniowego i górnego odcinka przewodu pokarmowego, w szczególności u pacjentów stosujących długotrwałe terapie.

Biorąc pod uwagę wymienione wyżej niedostatki farmakoterapii ChZS, wydaje się, że obecnie podstawowe znaczenie mają działania zmierzające do optymalizacji leczenia przeciwbólowego, w tym przede wszystkim jak najlepszego wykorzystania możliwości NLPZ. Odpowiedni dobór terapii lekami z tej grupy pozwala na zwiększenie skuteczności oraz poprawę bezpieczeństwa, co stanowi podstawę indywidualnego podejścia do pacjenta z ChZS (tzw. terapia szyta na miarę).

Zalety duetu – bezpieczeństwo gastrologiczne

Ocenia się, że dyspepsja związana ze stosowaniem NLPZ dotyczy 25-30% pacjentów 8 . Jest to zatem jedno z najczęstszych działań niepożądanych w przebiegu leczenia ChZS. Obecnie stosuje się kilka strategii zmierzających do redukcji występowania powikłań żołądkowo-jelitowych związanych z przyjmowaniem NLPZ. Najczęściej zamienia się klasyczny NLPZ na selektywny inhibitor cyklooksygenazy 2 (koksyb) lub dołącza inhibitor pompy protonowej (PPI – proton-pump inhibitor) czy mizoprostol 9 . Pacjentom ze stwierdzonym podwyższonym ryzykiem krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego zawsze zaleca się przyjmowanie PPI w trakcie terapii NLPZ 10 .

Na naszym rynku pojawiło się już drugie połączenie NLPZ z PPI w jednej tabletce. Pierwsze, zarejestrowane kilka lat temu, to kapsułka zawierająca 75 mg diklofenaku oraz 20 mg omeprazolu. Od niedawna dostępna jest również tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierająca 500 mg naproksenu i 20 mg esomeprazolu magnezu (Na-Es). To skojarzone połączenie zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego wskazane jest do stosowania w leczeniu objawowym ChZS, RZS i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK) u pacjentów powyżej 18 roku życia z ryzykiem owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy związanym ze stosowaniem NLPZ oraz u tych, u których przyjmowanie małych dawek naproksenu i innych NLPZ było niewystarczające 11 .

W dwóch 12-tygodniowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III wykazano, że połączenie w jednej tabletce naproksenu i esomeprazolu charakteryzuje się wysoką skutecznością i bezpieczeństwem. Do badań włączono łącznie ponad 1200 pacjentów ≥50 lat z objawową chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, którzy losowo (2 : 2 : 1) otrzymywali Na-Es 2 razy dziennie (500/20 mg), celekoksyb 200 mg raz dziennie lub placebo. Połączenie naproksenu i esomeprazolu magnezu okazało się skuteczniejsze od placebo i porównywalne z celekoksybem w zakresie redukcji bólu i poprawy funkcji w skali Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) 12 . Podobnie dobre wyniki uzyskano w zakresie bezpieczeństwa gastrologicznego – pacjenci przyjmujący Na-Es i celekoksyb nie różnili się w ocenie nasilenia dyspepsji w skali modified Severity of Dyspepsia Assessment (mSODA), częstości działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz przypadków przerwania leczenia z tego powodu (<4% w obu badaniach) 13 . Pacjenci leczeni Na-Es raportowali ponadto istotnie więcej dni wolnych od zgagi w porównaniu z osobami przyjmującymi celekoksyb.

Wykazano również, że połączenie Na-Es (500/20 mg 2 ×/24 h) wiązało się z istotnie niższą częstością występowania potwierdzonych endoskopowo wrzodów żołądka w porównaniu z samym naproksenem w formie tabletki dojelitowej (500 mg 2 ×/24 h) u osób przyjmujących kardiologiczne dawki kwasu acetylosalicylowego (ASA) (3% vs 28,4%; p <0,001) i niestosujących tego leku (6,4% vs 22,2%; p <0,001) 14 .

W otwartym wieloośrodkowym badaniu klinicznym 239 pacjentów chorujących na ChZS lub RZS, u których występowało podwyższone ryzyko powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, było leczonych Na-Es (500/20 mg 2 ×/24 h) 15 . Pełny 12-miesięczny okres terapii ukończyło 135 pacjentów. W grupie tej działania niepożądane związane z przyjmowaniem NLPZ wystąpiły u 23,7% osób, odnotowano niewiele poważnych działań niepożądanych i nie stwierdzono zgonów. Autorzy badania ocenili, że długotrwałe leczenie Na-Es u pacjentów z już stwierdzonym podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego nie koreluje z nowymi problemami związanymi z bezpieczeństwem, w tym działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego i sercowo-naczyniowego.

Połączenie w jednej tabletce naproksenu (500 mg) i esomeprazolu (20 mg) zostało zarejestrowane w celu zmniejszenia bólu i innych klinicznych objawów towarzyszących ChZS, RZS i ZZSK u pacjentów, u których występuje ryzyko owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego związane z przyjmowaniem NLPZ. Wykazano, że taka forma gastroprotekcji (lek złożony) ze względu na lepsze przestrzeganie planu terapeutycznego (adherence) jest skuteczniejsza od oddzielnego przyjmowania NLPZ i PPI. Szacuje się, że ryzyko powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego wśród stosujących NLPZ wzrasta o 16% na każde 10% spadku adherence 16 . Warto jednocześnie zwrócić uwagę na zalety samego naproksenu w kontekście bezpieczeństwa kardiologicznego oraz skuteczności w terapii ChZS.

Naproksen – bezpieczeństwo kardiologiczne

Zahamowanie aktywności cyklooksygenazy 2 (COX2) pod wpływem NLPZ w zmienionych zapalnie tkankach zmniejsza syntezę prostaglandyn i przynosi korzystny efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny. Jednak w komórkach śródbłonka zahamowanie COX2 prowadzi do redukcji syntezy prosta­cykliny, powodując zwiększoną agregację płytek i efekt prozakrzepowy. To niekorzystne działanie może skutkować retencją sodu i wody, podwyższać wartości ciśnienia tętniczego, pogarszać wydolność krążenia i nerek. Większość NLPZ powoduje także zahamowanie aktywności izoformy cyklooksygenazy 1 (COX1) w płytkach krwi, korzystnie zmniejszając syntezę tromboksanu i wywierając efekt antyagregacyjny.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne różnią się siłą działania na COX1 i COX2, co sprawia, że korzyści kliniczne i częstość działań niepożądanych ze strony układu krążenia i przewodu pokarmowego nie są takie same. Naproksen hamuje silniej COX1 niż COX2. Dzięki temu możemy oczekiwać mniejszego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych – zahamowanie COX1 w płytkach równoważy prozakrzepowy efekt zahamowania COX2 w komórkach śródbłonka w większym stopniu niż w przypadku innych preparatów. Lepszy profil bezpieczeństwa kardiologicznego naproksenu w porównaniu z innymi lekami z grupy NLPZ może być spowodowany prawie całkowitą 12-godzinną supresją syntezy tromboksanu w płytkach krwi 17 .

Ze względu na bardzo częste stosowanie NLPZ (dostępnych także bez recepty) i powszechne występowanie chorób układu krążenia profil bezpieczeństwa kardiologicznego tych leków nabiera dużego znaczenia. Należy podkreślić, że ryzyko powikłań kardiologicznych i gastrologicznych zależy przede wszystkim od dawki stosowanego leku, czasu trwania terapii, innych równocześnie przyjmowanych leków oraz wieku pacjenta. Niesteroidowe leki przeciwzapalne zwiększają wyjściowe ryzyko sercowo-naczyniowe pacjenta zależne od takich czynników, jak obecność chorób towarzyszących, szczególnie niewydolności krążenia, choroby wieńcowej, przebytego zawału serca, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, RZS, a także palenie papierosów i wysokie stężenie cholesterolu. Wyjściowa ocena ryzyka musi zostać dokonana u każdego pacjenta przed planowaną, zwłaszcza dłużej trwającą, terapią NLPZ. Im wyższe jest to ryzyko, tym z większą ostrożnością musimy dobierać konkretny preparat NLPZ. W pewnych sytuacjach (np. zaawansowana niewydolność serca, niedawno przebyty zawał serca lub operacja pomostowania naczyń wieńcowych) NLPZ nie powinny być w ogóle stosowane.

W licznych pracach klinicznych naproksen wyróżniał się mniejszym ryzykiem sercowo-naczyniowym niż inne NLPZ. W metaanalizie 639 badań z randomizacją opublikowanej w czasopiśmie „Lancet” wykazano, że naproksen nie zwiększał istotnie ryzyka sercowo-naczyniowego w przeciwieństwie do diklofenaku, ibuprofenu i różnych koksybów ocenianych łącznie 18 . Stosowanie naproksenu u prawie 49 000 pacjentów nie powodowało kolejnych epizodów zawałów lub udarów, chociaż wiązało się z dodatkowymi niepożądanymi powikłaniami ze strony przewodu pokarmowego. Duże metaanalizy obejmujące łącznie blisko 300 000 pacjentów wykazały, że naproksen, w przeciwieństwie do diklofenaku, ibuprofenu i koksybów, nie zwiększał istotnie ryzyka sercowo-naczyniowego 19 .

W 2016 roku opublikowano wyniki randomizowanego badania PRECISION, w którym u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową lub RZS oraz podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym nie udokumentowano istotnych różnic w częstości powikłań sercowo-naczyniowych w grupach leczonych celekoksybem lub naproksenem 20 . Warto jednak podkreślić, że prawie 50% pacjentów leczonych celekoksybem w dawce 200 mg przerwało terapię (najczęściej z powodu jej nieskuteczności) – relatywnie niższa i mniej skuteczna dawka celekoksybu mogła ograniczać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.

W opracowaniach publikowanych po zakończeniu badania PRECISION podkreśla się, że ze względu na neutralny profil kardiologiczny u pacjentów z ChZS lub RZS powinien być preferowany naproksen w najmniejszej skutecznej dawce 21 . W grupie pacjentów bez obciążeń kardiologicznych stosowanie naproksenu lub ibuprofenu nie zwiększało ryzyka sercowo-naczyniowego niezależnie od dawki 22 . W wielu zaleceniach lub wytycznych z różnych ośrodków oraz wnioskach z metaanaliz podkreśla się lepszy profil bezpieczeństwa kardiologicznego naproksenu.

American Heart Association w 2005 roku na podstawie licznych metaanaliz badań z randomizacją i obserwacyjnych wydało opinię, że naproksen powinien być NLPZ z wyboru u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym 23 . Amerykańska Food and Drug Administration (FDA) podkreśla, że nie ma całkowicie bezpiecznego NLPZ, także w odniesieniu do powikłań sercowo-naczyniowych, jednak ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po naproksenie jest dwukrotnie niższe niż po diklofenaku i ibuprofenie 24 . European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) podkreśla, że naproksen wykazuje najmniejsze ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych 25 .

W opracowaniu z 2020 roku skierowanym do lekarzy podstawowej opieki medycznej zaleca się w przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym wybór naproksenu z dodatkiem PPI lub celekoksybu w małej dawce, jeśli ona wystarcza 26 .

Również w zaleceniach opublikowanych w 2023 roku na podstawie duńskich rejestrów medycznych preferuje się stosowanie naproksenu wraz z PPI u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym 27 . Znaczenie kliniczne inter­akcji pomiędzy naproksenem a ASA jest niejasne. U pacjentów otrzymujących równocześnie ASA ze wskazań kardiologicznych zaleca się podawanie naproksenu lub celekoksybu w połączeniu z PPI 2 godziny po przyjęciu ASA.

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego połączenia naproksenu z esomeprazolem nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością serca 11 . Wskazane jest zachowanie ostrożności u pacjentów ze źle kontrolowanym nadciś­nieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych, chorobą naczyń mózgu oraz czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (cukrzyca, palenie papierosów, hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze). Naproksenu nie należy podawać w niewydolności nerek, jeśli współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR – glomerular filtration rate) spada <30 ml/min. Przed rozpoczęciem terapii NLPZ zawsze należy oszacować wyjściowe ryzyko powikłań ser­cowo-naczyniowych oraz ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, które mają decydujący wpływ na wybór konkretnego preparatu w monoterapii lub przy równoczesnym stosowaniu PPI. Podczas terapii naproksenem, podobnie jak każdym NLPZ, konieczne jest monitorowanie ciśnienia tętniczego i objawów niewydolności serca.

Naproksen – wysoka skuteczność nie tylko w ChZS

Naproksen jest pochodną kwasu propionowego o silnym działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym. Po raz pierwszy został wprowadzony do leczenia w 1976 roku i od blisko pół wieku stanowi jeden z najczęściej przepisywanych NLPZ. Wysoka skuteczność przeciwzapalna naproksenu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych w ChZS oraz RZS. Obecnie dysponujemy metaanalizami tych badań, które wysoko pozycjonują skuteczność terapii naproksenem.

W opublikowanej w 2015 roku dużej metaanalizie sieciowej (ponad 146 000 pacjentów chorujących na ChZS i RZS) wykazano, że skuteczność naproksenu (1000 mg/24 h) jest porównywalna w zakresie zmniejszenia bólu i poprawy funkcji ze skutecznością diklofenaku (100 mg/24 h), etorykoksybu (60 mg/24 h), celekoksybu (200 mg/24 h) oraz ibuprofenu (2400 mg/24 h) 28 . Jednocześnie ryzyko odstawienia naproksenu niezależnie od przyczyny (działania niepożądane oraz nieskuteczność terapii) okazało się podobne w przypadku naproksenu, celekoksybu i diklofenaku. Metaanaliza oceniająca skuteczność długotrwałego (powyżej 12 miesięcy) leczenia pacjentów z ChZS kolana (47 randomizowanych badań klinicznych, ponad 22 000 pacjentów) potwierdziła wysoką skuteczność przeciwbólową naproksenu – porównywalną z etorykoksybem, nimesulidem oraz dostawowymi wstrzyknięciami kwasu hialuronowego 29 . Naproksen okazał się także najskuteczniejszym NLPZ w metaanalizie 21 badań klinicznych obejmujących pacjentów chorujących na RZS 30 . W dawce 750-1000 mg/24 h skuteczniej niż placebo redukował ból, poprawiał funkcję i ogólną ocenę pacjenta, redukował liczbę stawów bolesnych i obrzękniętych. O sile działania przeciwzapalnego świadczy również to, że efekty stosowania naproksenu w dawce 750 mg/24 h były porównywalne z kolchicyną w 7-dniowej terapii ostrego napadu dny moczanowej w otwartym wieloośrodkowym badaniu klinicznym Colchicine Or Naproxen Treatment for ACute gouT (CONTACT) 31 . Na­pro­ksen wykazał się ponadto dobrą skutecznością kliniczną w terapii ChZS w innych lokalizacjach niż staw kolanowy i staw biodrowy, w tym także w przypadku zmian zwyrodnieniowych rąk 32 .

Wydaje się, że silny efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny naproksenu obserwowany w ChZS wynika również z bardzo dobrej penetracji leku do płynu stawowego 33 . W badaniu oceniającym farmakokinetykę naproksenu (407 pacjentów z wysię­kiem w stawie kolanowym w przebiegu gonartrozy) wykazano, że po podaniu doustnym (jednorazowa dawka 1100 mg) lek szybko osiąga stężenie w płynie stawowym (wartość maksymalna po 7,5 h) utrzymujące się na klinicznie istotnym poziomie w ciągu 24 h (t0,5 = 31 ±12 h).

W badaniach eksperymentalnych udokumentowano ponadto, że silne działanie przeciwzapalne naproksenu wynika nie tylko z hamowania COX1 i COX2. W badaniach in vitro i in vivo potwierdzono kilka tzw. pozacyklooksygenazowych mechanizmów działania leku. Naproksen może bezpośrednio hamować produkcję interleukiny 1β (IL1β) przez ludzkie monocyty i makrofagi obecne w płynie stawowym, a przez to zmniejszać stężenie innych cytokin prozapalnych (IL6, IL8 i czynnika martwicy nowotworów α [TNFα – tumor necrosis factor]) 34 . W modelach laboratoryjnych działania te prowadzą również do spowolnienia degradacji chrząstki, co klinicznie mogłoby się przekładać na efekt chondroprotekcyjny (spowolnienie destrukcji chrząstki stawowej) 35 . Siła działania przeciwbólowego oraz efekty pozacyklooksygenazowe spowodowały, że naproksen zyskał w ostatnich latach miano NLPZ multifunkcjonalnego 36 .

Zalety duetu – postać leku ma znaczenie

Połączenie naproksenu z esomeprazolem zostało opracowane jako sekwencyjny preparat tabletkowy scalający zewnętrzną warstwę esomeprazolu magnezu o natychmiastowym uwalnianiu i rdzeń naproksenu powlekany dojelitowo o opóźnionym uwalnianiu. W rezultacie esomeprazol jest uwalniany w żołądku przed rozpuszczeniem naproksenu w jelicie cienkim. Powłoka dojelitowa zapobiega uwalnianiu naproksenu przy pH <5, zapewniając ochronę przed możliwą miejscową toksycznością żołądkową. Tak skonstruowana tabletka gwarantuje zarówno silne działanie przeciwbólowe (naproksen), jak i maksymalny poziom gastroprotekcji związany z poprawą przestrzegania zaleceń lekarskich (compliance) – pacjent nie musi pamiętać o jednoczesnym przyjmowaniu dwóch tabletek w odpowiedniej sekwencji czasowej. Wysoką skuteczność i bezpieczeństwo połączenia Na-Es wykazano w przypadku gonartrozy we wspomnianych już randomizowanych badaniach klinicznych Hochberga i Cryera 12, 13 . Wyniki najnowszego badania przeprowadzonego w Korei Południowej potwierdziły porównywalne bezpieczeństwo Na-Es i celekoksybu 37 . Zwracał jednak uwagę istotnie statystycznie dłuższy okres przyjmowania leku ratunkowego (paracetamol) w grupie pacjentów leczonych koksybem, co pośrednio świadczy o wysokiej skutecz­ności przeciwbólowej Na-Es. Nie wydaje się to dziwne, jeśli uwzględnimy, że we wszystkich powyższych próbach klinicznych porównywano Na-Es w maksymalnej dawce dobowej (500/20 mg 2 ×/24 h) z celekoksybem 200 mg/24 h (dawka maksymalna 400 mg/24 h). Pokazuje to jednak, że relatywnie wyższa dawka naproksenu w połączeniu Na-Es pozostaje równie bezpieczna gastrologicznie jak niższa dawka koksybu.

Ze względu na opóźnione uwalnianie naproksenu połączenie Na-Es zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie jest przeznaczone do leczenia ostrego bólu i nie było badane w tym wskazaniu. Należy jednak pamiętać, że w przebiegu ChZS i RZS mamy do czynienia przede wszystkim z dolegliwościami bólowymi o charakterze przewlekłym, a nadrzędnym celem terapeutycznym jest utrzymanie stabilnego działania analgetycznego w dłuższym okresie. Jednocześnie stale aktualna pozostaje podstawowa zasada stosowania NLPZ, która zakłada przyjmowanie leku w najkrótszym czasie i najniższej dawce koniecznej do uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego (zniesienie lub istotne klinicznie ograniczenie bólu). Wynika to z faktu, że w licznych pracach obserwowano korelację między dawką NLPZ a częstością powikłań sercowo-naczyniowych i gastrologicznych.

Stosowanie leków złożonych o uzupełniających się mecha­nizmach działania ma obecnie mocne uzasadnienie farmakologiczne 38 . Badania produktów złożonych pokazują, że mogą one oferować bezpieczniejszą i skuteczniejszą terapię przeciwbólową, związaną m.in. z możliwością podania wyższej dawki analgetyku. Większa dawka NLPZ na początku leczenia może jednocześnie przekładać się na szybsze ustąpienie dolegliwości, a zatem krótszy całkowity czas terapii i niższą sumaryczną dawkę leku.

Miejsce połączenia naproksenu i esomeprazolu w terapii ChZS

Wspomniane na początku niezaspokojone dotychczas potrzeby i ograniczenia terapii ChZS mogą zostać przynajmniej częściowo rozwiązane za pomocą nowoczesnego połączenia naproksenu i esomeprazolu dostępnego od niedawna na polskim rynku. Wybór naproksenu w leku złożonym wydaje się optymalny ze względu na niższe ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu z innymi NLPZ oraz jego silne działanie przeciwbólowo-przeciwzapalne. Umożliwia to bezpieczne stosowanie wyższych dawek (500 mg 2 ×/24 h naproksenu) przy silnych bólach lub ograniczenie się jedynie do jednej tabletki dziennie (500 mg naproksenu) przy dolegliwościach o nasileniu słabym i średnim. Warto w tym miejscu przypomnieć, że w przypadku ChZS dysponujemy badaniami wykazującymi równoważność 500 mg naproksenu przyjmowanego raz dziennie i dawki 250 mg 2 ×/24 h w zakresie aktywności przeciwbólowej i przeciwzapalnej 39 . W tym kontekście niższa, ale nadal skuteczna dawka naproksenu (500 mg) w łączonym preparacie Na-Es jest dodatkowym gwarantem niewielkiej potencjalnej kardio- i gastrotoksyczności. Zastosowanie połączenia Na-Es raz na dobę umożliwia zatem realizację wspomnianej wyżej zasady stosowania NLPZ w najniższej skutecznej dawce przez możliwie najkrótszy czas w celu redukcji ryzyka działań niepożądanych.

Równocześnie połączenie naproksenu z esomeprazolem zapewnia skuteczną ochronę górnego odcinka przewodu pokarmowego. Przyjmowanie obu substancji czynnych w preparacie złożonym gwarantuje lepsze przestrzeganie schematu leczenia (compliance), podobnie jak w przypadku stosowania preparatów łączonych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Wydaje się, że zastosowanie Na-Es w leczeniu choroby zwyrodnieniowej może być doskonałym przykładem terapii multimodalnej, która zwiększa bezpieczeństwo, a przez to umożliwia dostosowanie farmakoterapii do indywidualnych potrzeb pacjenta. Dostępne obecnie na rynku preparaty łączące NLPZ i PPI, w tym omawiany Na-Es, mogą w najbliższej przyszłości wyznaczać standard postępowania przeciwbólowego w ChZS, z uwzględnieniem redukcji ryzyka działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego i układu sercowo-naczyniowego, w szczególności u pacjentów wymagających długotrwałego leczenia.


Artykuł powstał z grantu firmy Bausch Health Poland Sp. z o.o.

Abstract

A new therapeutic option for osteoarthritis

Osteoarthritis is a common disease of the musculoskeletal system that is associated with a constantly increasing incidence. The lack of disease-modifying drugs for osteoarthritis means that the main pillar of pharmacological treatment is currently the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs according to the patient’s individual needs and the risk of potential adverse effects. The limitations and difficulties of osteoarthritis therapy can be at least partially resolved with the use of the modern combination of naproxen and esomeprazole (500/20 mg) that has recently become available on the Polish market. The choice of naproxen in this combination is associated with a lower cardiovascular risk as compared to other non-steroidal anti-inflammatory drugs as well as its proven strong analgesic and anti-inflammatory effects. The addition of esomeprazole provides an effective protection of the upper gastrointestinal tract. Taking both active substances in a combination formula helps to significantly improve compliance. It seems that the use of naproxen combined with esomeprazole for treating osteoarthritis can be a good example of a multimodal therapy that increases safety, improves efficacy and allows a better adjustment of pharmacotherapy to the patient’s individual needs.

Piśmiennictwo
  1. 1. Steinmetz JD, Culbreth GT, Haile LM, et al. Global, Regional, and National Burden of Osteoarthritis, 1990-2020 and Projections to 2050: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Rheumatol 2023;5:e508-e522
  2. 2. https://stat.gov.pl/files/gfx/portalinformacyjny/pl/defaultaktualnosci/5513/26/1/1/stan_zdrowia_ludnosci_polski_w_2019_r.pdf. Dostęp 06.12.2024
  3. 3. Wojcieszek A, Kurowska A, Majda A, et al. The Impact of Chronic Pain, Stiffness and Difficulties in Performing Daily Activities on the Quality of Life of Older Patients with Knee Osteoarthritis. Int J Environ Res Public Health 2022;19:16815
  4. 4. Kendzerska T, Juni P, King LK, et al. The Longitudinal Relationship between Hand, Hip and Knee Osteoarthritis and Cardiovascular Events: A Population-Based Cohort Study. Osteoarthr Cartil 2017;25:1771-80
  5. 5. Puig-Junoy J, Ruiz Zamora A. Socio-Economic Costs of Osteoarthritis: A Systematic Review of Cost-of-Illness Studies. Semin Arthritis Rheum 2015;44:531-41
  6. 6. Giaretta S, Magni A, Migliore A, et al. Review of Current Approaches to Pain Management in Knee Osteoarthritis with a Focus on Italian Clinical Landscape. J Clin Med 2024;13(17):5176
  7. 7. Veronese N, Cooper C, Bruyere O, et al. Multimodal Multidisciplinary Management of Patients with Moderate to Severe Pain in Knee Osteoarthritis: A Need to Meet Patient Expectations. Drugs 2022;82:1347
  8. 8. Patrignani P, Tacconelli S, Bruno A, et al. Managing the adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Expert Rev Clin Pharmacol 2011;4(5):605-21
  9. 9. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006;101(4):701-10
  10. 10. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol 2009;104(3):728-38
  11. 11. https://leki.pl/chpl/e/emoxen-chpl.pdf. Dostęp 06.12.2024
  12. 12. Hochberg MC, Fort JG, Svensson O, et al. Fixed-dose combination of enteric-coated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials. Curr Med Res Opin 2011;27(6):1243-53
  13. 13. Cryer BL, Sostek MB, Fort JG, et al. A fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole magnesium has comparable upper gastrointestinal tolerability to celecoxib in patients with osteoarthritis of the knee: results from two randomized, parallel-group, placebo-controlled trials. Ann Med 2011;43(8):594-605
  14. 14. Goldstein JL, Hochberg MC, Fort JG, et al. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone. Aliment Pharmacol Ther 2010;32(3):401-13
  15. 15. Sostek MB, Fort JG, Estborn L, et al. Long-term safety of naproxen and esomeprazole magnesium fixed-dose combination: phase III study in patients at risk for NSAID-associated gastric ulcers. Curr Med Res Opin 2011;27(4):847-54
  16. 16. Van Soest EM, Sturkenboom MC, Dieleman JP, et al. Adherence to gastroprotection and the risk of NSAID-related upper gastrointestinal ulcers and haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 2007;26(2):265-75
  17. 17. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. Br Med J 2006;332(7553):1302-5
  18. 18. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration; Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: metaanalyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382:769-79
  19. 19. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:c7086
  20. 20. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, et al; PRECISION Trial Investigators. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med 2016;375(26):2519-29
  21. 21. Stiller CO, Hjemdahl P. Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors: Importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials. Journal of Internal Medicine 2022;292:557-74
  22. 22. Fosbol EL, Gislason GH, Jacobsen S, et al. Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study. Clin Pharmacol Ther 2009;85(2):190-7
  23. 23. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A. Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. An Update for Clinicians A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2007;115:1634-42
  24. 24. Pirlamarla P, Bond RM. FDA labeling of NSAIDs: Review of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cardiovascular disease. Trends Cardiovasc Med 2016;26:675-80
  25. 25. Agca R, Heslinga SC, Rollefstad S, et al. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76(1):17-28
  26. 26. Ho KY, Cardosa MS, Chaiamnuay S, et al. Practice Advisory on the Appropriate Use of NSAIDs in Primary Care. J Pain Res 2020;13:1925-39
  27. 27. Minhas D, Nidhaan A, Husni ME. Recommendations for the Use of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Cardiovascular Disease Risk: Decades Later, Any New Lessons Learned? Rheum Dis Clin North Am 2023;49(1):179-91
  28. 28. Van Walsem A, Pandhi S, Nixon RM, et al. Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis. Arthritis Res Ther 2015;17(1):66. doi: 10.1186/s13075-015-0554-0
  29. 29. Gregori D, Giacovelli G, Minto C, et al. Association of Pharmacological Treatments With Long-term Pain Control in Patients With Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2018;320(24):2564-79
  30. 30. Paglia MDG, Silva MT, Lopes LC, et al. Use of corticoids and non-steroidal anti-inflammatories in the treatment of rheumatoid arthritis: Systematic review and network meta-analysis. PLoS One 2021;16(4):e0248866. doi: 10.1371/journal.pone.0248866
  31. 31. Roddy E, Clarkson K, Blagojevic-Bucknall M, et al. Open-label randomised pragmatic trial (CONTACT) comparing naproxen and low-dose colchicine for the treatment of gout flares in primary care. Ann Rheum Dis 2020;79(2):276-84
  32. 32. Leung GJ, Rainsford KD, Kean WF. Osteoarthritis of the hand II: chemistry, pharmacokinetics and pharmacodynamics of naproxen, and clinical outcome studies. J Pharm Pharmacol 2014;66(3):347-57
  33. 33. Bruno R, Iliadis A, Jullien I, et al. Naproxen kinetics in synovial fluid of patients with osteoarthritis. Br J Clin Pharmacol 1988;26(1):41-4
  34. 34. Hsueh MF, Bolognesi MP, Wellman SS, et al. Anti-inflammatory effects of naproxen sodium on human osteoarthritis synovial fluid immune cells. Osteoarthritis Cartilage 2020;28(5):639-45
  35. 35. Cheleschi S, Pascarelli NA, Valacchi G, et al. Chondroprotective effect of three different classes of anti-inflammatory agents on human osteoarthritic chondrocytes exposed to IL-1β. Int Immunopharmacol 2015;28(1):794-801
  36. 36. Kocot-Kępska M. Naproksen – multifunkcjonalny niesteroidowy lek przeciwzapalny. Lekarz POZ 2020;6(3):215-20
  37. 37. Park MS, Kang CN, Lee WS, et al. A comparative study of the efficacy of NAXOZOL compared to celecoxib in patients with osteoarthritis. PLoS One 2020;15(1):e0226184. doi: 10.1371/journal.pone.0226184
  38. 38. Pergolizzi J, Varrassi G, LeQuang JAK, et al. Fixed Dose Versus Loose Dose: Analgesic Combinations. Cureus 2023;15(1):e33320. doi: 10.7759/cureus.33320
  39. 39. Brooks PM, Cleland LG, Haski AL, et al. Evaluation of a single daily dose of naproxen in osteoarthritis. Rheumatol Rehabil 1982;21(4):242-6

Następny artykuł:

Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego w POChP: obecny stan wiedzy i perspektywy na przyszłość

n. med. Robert Rupiński
n. med. Robert Rupiński
dr n. med. Krzysztof Rell
dr n. med. Krzysztof Rell
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych