Co znajdziesz w artykule?
  • Właściwa identyfikacja astmy ciężkiej i optymalizacja leczenia przed kwalifikacją do terapii biologicznej
  • Dobór leku biologicznego i możliwości prowadzenia terapii w ramach programów lekowych
  • Korzyści kliniczne leczenia biologicznego i znaczenie wczesnego skierowania do ośrodka referencyjnego
Spis treści

Astma ciężka występuje u 5-10% chorych na astmę 1 . Zgodnie z definicją chory na astmę ciężką pomimo optymalnego leczenia i prawidłowej techniki inhalacji, a także po wykluczeniu innych czynników i chorób mogących wpływać na objawy zgłasza przewlekle typowe dolegliwości (duszność, kaszel, ucisk w klatce piersiowej, świsty w czasie oddychania, wybudzenia nad ranem) oraz doświadcza ciężkich zaostrzeń. Dolegliwości te ograniczają pacjenta w jego codziennych czynnościach, wpływają na pracę

zawodową i życie rodzinne. Częste zaostrzenia wymagają włączenia lub zwiększenia dawki glikokortykosteroidów podawanych systemowo (sGKS), dodatkowych wizyt lekarskich i hospitalizacji. U chorych rozwijają się powikłania związane ze stałym lub częstym leczeniem sGKS, między innymi otyłość, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza, co dodatkowo niekorzystnie wpływa na ich stan ogólny 2 . Zgodnie z wytycznymi Global Initiative for Asthma (GINA) postępowanie z pacjentem poza diagnostyką i rozpoznaniem astmy, w tym astmy ciężkiej, powinno obejmować również poszukiwanie czynników, które mogą wpływać na kontrolę choroby. Należą do nich zła inhalacja leku i nieprzestrzeganie zaleconego postępowania. Trzeba także pamiętać o optymalnym leczeniu chorób towarzyszących, takich jak zaburzenia lękowo-depresyjne, otyłość, przewlekłe zapalenie zatok, choroby krtani, choroba refluksowa przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease), obturacyjny bezdech senny (OBS) bądź przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Ponadto pacjent powinien być poinformowany o unikaniu czynników zaostrzających, np. wyrobów tytoniowych, alergenów, na które jest uczulony (środowiskowych i w miejscu pracy), oraz niektórych leków (m.in. β-adrenolityków lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych), a także infekcji 2 .

Wykorzystanie możliwych wariantów leczenia niebiologicznego (umiarkowane/duże dawki wziewnych glikokortykosteroidów [wGKS] z długo działającymi β2-mimetykami [LABA – long-acting β2-agonists], długo działającymi lekami przeciwcholinergicznymi [LAMA – long-acting muscarinic antagonists] oraz lekami antyleukotrienowymi) i nieuzyskanie poprawy kontroli choroby powinno skierować nasze myślenie w stronę leczenia biologicznego.

Od 2013 roku istnieje w Polsce możliwość leczenia pacjentów z astmą ciężką w ramach programu lekowego (obecnie B.44) 3 . Pierwszym lekiem w programie był omalizumab, następnie dostępne były leki przeznaczone dla pacjentów z astmą eozynofilową (mepolizumab, dupilumab i benralizumab), a w 2024 roku tezepelumab.

Kwalifikacja pacjenta do programu lekowego bardzo dokładnie jest opisana w dokumencie zamieszczonym na stronie gov.pl 3 . Pacjent musi spełnić opisane w nim kryteria włączenia i nie mogą u niego występować przeciwwskazania do terapii.

Przygotowując pacjenta do leczenia biologicznego, należy określić fenotyp choroby i – co najważniejsze – mieć udokumentowane zaostrzenia wymagające włączenia lub zwiększenia dawki sGKS.

Zapalenie typu Th2 występuje u większości pacjentów z astmą ciężką i charakteryzuje się wzrostem stężenia cytokin (interleukin [IL] 4, 5 i 13) wytwarzanych w odpowiedzi na alergen. Ponadto w odpowiedzi na różne czynniki zewnętrzne (alergeny, wirusy, zanieczyszczenie powietrza i inne) produkowane są alarminy (IL-33, IL-25 i limfopoetyna podścieliska grasicy [TSLP – thymic stromal lymphopoietin]), które aktywują odpowiedzi wrodzoną i nabytą będące elementem patomechanizmów astmy oskrzelowej 2 . Pacjenci z zapaleniem Th2 często mają podwyższoną liczbę eozynofilów zarówno we krwi obwodowej, jak i plwocinie indukowanej, podwyższone stężenie tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FeNO – fraction of exhaled nitric oxide), cechy atopii i podwyższone stężenie całkowite immunoglobuliny E (cIgE) 2 . Należy pamiętać, że duże dawki wGKS, a przede wszystkim sGKS, wpływają na liczbę eozynofilów i stężenie FeNO. Badania te należy więc powtarzać w poszukiwaniu wartości wymaganych do zakwalifikowania pacjenta do programu lekowego.

Poniżej przedstawiono krótką charakterystykę leków, które obecnie można stosować u chorych na astmę ciężką. O wyborze leku decyduje lekarz w ośrodku prowadzącym program lekowy na podstawie dostarczonej dokumentacji, w tym morfologii z liczbą eozynofilów.

Omalizumab

Omalizumab jest rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1/κ, które wiąże się z ludzką immunoglobuliną E (IgE) i zapobiega wiązaniu IgE do receptora o wysokim powinowactwie na bazofilach i komórkach tucznych (FcεRI). W ten sposób zmniejsza ilość wolnej IgE, zdolnej do wyzwolenia kaskady alergicznej. Leczenie omalizumabem hamuje stan zapalny wywołany przez IgE, o czym świadczą zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i w tkankach oraz redukcja stężenia mediatorów reakcji zapalnej, w tym IL-4, IL-5 i IL-13 wytwarzanych przez komórki wrodzonego i adaptacyjnego układu immunologicznego oraz komórki nieimmunologiczne 4 .

Badania kliniczne potwierdziły wysoką skuteczność omalizumabu u chorych na astmę alergiczną. W badaniu INNOVATE u pacjentów w wieku 12-75 lat wykazano w czasie 28 tygodni leczenia istotne w porównaniu z placebo zmniejszenie liczby zaostrzeń i wizyt na szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR). U pacjentów leczonych omalizumabem poprawiły się jakość życia, poranny maksymalny przepływ wydechowy (PEF – peak expiratory flow) i wyniki testu kontroli astmy (ACT – asthma control test) 5 . W trwającym 3 lata badaniu typu real-life u pacjentów z niekontrolowaną astmą udokumentowano lepszą kontrolę choroby (ACT 12,4 vs 20,5 pkt) i wyższe parametry wentylacyjne (nasilona pierwszosekundowa objętość wydechowa [FEV1 – forced expiratory volume in one second]). Ponadto zmniejszyły się liczby wizyt na SOR oraz hospitalizacji, w tym pobytów na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM). W badanej grupie zmniejszono dobową dawkę wGKS (beklometazon: z 1750 do 766 µg/24 h) 6 . W wieloośrodkowym badaniu SOLAR w trakcie leczenia omalizumabem uzyskano poprawę jakości życia związaną z astmą i objawami ze strony nosa 7 . Podobnie Hanania i wsp. w swoim badaniu odnotowali redukcję liczby zaostrzeń i dawek leku doraźnego, ponadto poprawiła się jakość życia pacjentów 8 . W metaanalizie 25 badań oceniających skuteczność omalizumabu u pacjentów z ciężką i umiarkowaną astmą wykazano zmniejszenie liczby zaostrzeń, hospitalizacji oraz redukcję dawki wGKS w trakcie leczenia w porównaniu z placebo 9 . W powyższych badaniach zwracano uwagę na bardzo dobrą tolerancję leku.

Omalizumab w ramach programu lekowego u chorych na astmę ciężką jest stosowany u dzieci w wieku 6-11 lat, a także u młodzieży i dorosłych ≥12 roku życia z ciężką, niekontrolowaną alergiczną astmą oskrzelową, z alergią na alergeny całoroczne potwierdzoną punktowymi testami skórnymi lub testami swoistych IgE. Pacjenci muszą spełnić pozostałe kryteria opisane w programie lekowym B.44 3 . Dawka leku jest dobierana na podstawie masy ciała i wartości cIgE. Lek podaje się podskórnie co 2 lub 4 tygodnie.

Omalizumab jest stosowany również w ramach programu lekowego B.107 w terapii wspomagającej pokrzywki spontanicznej u dorosłych i młodzieży ≥12 roku życia, u których nie stwierdzono wystarczającej odpowiedzi na stosowanie antagonistów receptora H1 4 .

Mepolizumab

Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1/κ) skierowanym przeciwko ludzkiej IL-5. Lek charakteryzuje się zarówno wysokim powinowactwem, jak i swoistością do tej interleukiny. Mepolizumab hamuje aktywność IL-5 poprzez blokowanie jej wiązania z łańcuchem α kompleksu receptora IL-5 na powierzchni eozynofila. U pacjentów z astmą ciężką eozynofilową w trakcie leczenia mepolizumabem w dawce 100 mg co 4 tygodnie obserwowano zmniejszenie liczby eozynofilów o 84% w porównaniu z placebo 10 .

Skuteczność mepolizumabu u chorych na astmę ciężką była oceniana w 3 randomizowanych badaniach trwających od 24 do 52 tygodni, prowadzonych w grupach równoległych u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Do badania DREAM i MENSA zakwalifikowano 1192 pacjentów, u których pomimo optymalnego leczenia wystąpiły co najmniej 2 zaostrzenia w ciągu 12 miesięcy (średnia liczba zaostrzeń 3,6). W obu badaniach odpowiednio 31% i 24% chorych było leczonych sGKS. W badaniu DREAM w porównaniu z grupą placebo uzyskano istotne zmniejszenie liczby zaostrzeń wymagających zastosowania sGKS i/lub hospitalizacji, i/lub wizyt na SOR po podaniu dożylnym mepolizumabu w dawkach 75 mg, 250 mg lub 750 mg 11 . W badaniu MENSA mepolizumab w dawce 100 mg podawany podskórnie co 4 tygodnie przez 32 tygodnie istotnie zredukował częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń w czasie 12 miesięcy (0,83 vs 1,74), zaostrzeń wymagających hospitalizacji lub wizyt na SOR. U badanych uzyskano poprawę FEV1 (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela) oraz jakości życia mierzonej za pomocą St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) 12 . Łączna analiza wyników wykazała, że wyjściowo liczba zaostrzeń korelowała z wysoką liczbą eozynofilów. Lek był skuteczniejszy u pacjentów z wyższą ich liczbą 13 . Poprawa kliniczna w trakcie leczenia mepolizumabem pozwoliła na redukcję dawki sGKS (mediana redukcji dawki wyjściowej 50% w grupie mepolizumabu vs 0% w grupie placebo) 14 . Autorzy badania SIRIUS udokumentowali ponadto, że mimo redukcji dawki sGKS zmniejszyła się liczba zaostrzeń 14 . Ten korzystny efekt kliniczny potwierdzono w 3 niezaślepionych badaniach długoterminowych (n = 998, mediana czasu obserwacji 2,8 roku): COLUMBA 15 , COSMOS 16 i COSMEX 17 . Domvri i wsp. wykazali w badaniu oceniającym mepolizumab u pacjentów z ciężką astmą o późnym początku i fenotypie eozynofilowym ze słabą odwracalnością obturacji nie tylko poprawę kliniczną, lecz także wpływ na wskaźniki remodelingu tkankowego, co wskazuje na efekt modyfikujący przebieg choroby 18 . Mepolizumab ma wysoki profil bezpieczeństwa. Obserwowane objawy niepożądane były porównywalne z tymi, które występowały w grupie placebo.

Obecnie mepolizumab jest zarejestrowany w leczeniu uzupełniającym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥6 lat z astmą ciężką eozynofilową. W programie lekowym B.44 leczeni są tym preparatem pacjenci powyżej 18 roku życia, u których podczas wizyty kwalifikacyjnej albo w ciągu 12 poprzedzających miesięcy stwierdzono w badaniu liczbę eozynofilów ≥350 komórek/µl lub ≥150 komórek/µl, jeżeli systematycznie przez 6 miesięcy przed kwalifikacją z powodu braku kontroli astmy konieczne było u nich przyjmowanie sGKS w dawce ≥5 mg/24 h i skumulowana roczna dawka GKS doustnych wynosi ≥1,0 g (w przeliczeniu na prednizon). Ponadto chorzy muszą spełniać pozostałe kryteria włączenia do programu 3 . Mepolizumab podawany jest podskórnie w dawce 100 mg co 4 tygodnie.

Ponadto lek ma rejestrację w:

  • leczeniu uzupełniającym terapię glikokortykosteroidami donosowymi u dorosłych z ciężkim przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych, z polipami nosa, u których leczenie GKS o działaniu ogólnoustrojowym i/lub zabieg chirurgiczny nie zapewniają kontroli choroby (program lekowy B.156)
  • leczeniu uzupełniającym u pacjentów w wieku ≥6 lat z nawracająco-ustępującą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (program lekowy B.75)
  • leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym zespołem hipereozynofilowym bez możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny niehematologicznej (program lekowy B.169)
  • uzupełnieniu leczenia podtrzymującego niedostatecznie kontrolowanej POChP, charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi pomimo skojarzonego leczenia wGKS z LABA i LAMA.

Benralizumab

Benralizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne (IgG1/κ) skierowane przeciwko eozynofilom. Lek jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO – Chinese hamster ovary). Benralizumab łączy się swoiście z podjednostką α ludzkiego receptora dla interleukiny 5 (IL-5Rα), który znajduje się na powierzchni eozynofilów i bazofilów. W procesie produkcji benralizumab jest pozbawiany fukozy w domenie Fc, co skutkuje wysokim powinowactwem do receptorów FcεRIII na immunologicznych komórkach efektorowych, np. komórkach NK (natural killer). W ten sposób dochodzi do apoptozy eozynofilów i bazofilów w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), a w konsekwencji do wzrostu siły działania przeciwzapalnego leku 19 .

Działanie antyeozynofilowe benralizumabu polega na:

  • połączeniu się z podjednostką α receptora IL-5 na eozynofilach i bazofilach (reakcja ta zachodzi zarówno we krwi obwodowej, jak i w tkankach oraz komórkach progenitorowych szpiku)
  • aktywnym usunięciu eozynofilów poprzez wiązanie fragmentu Fc z komórkami NK i wzmocnienie mechanizmu ADCC.

To podwójne działanie powoduje, że w przypadku benralizumabu mamy do czynienia z aktywną deplecją eozynofilów 20 .

Jak pokazują badania, benralizumab bardzo szybko i skutecznie zmniejsza liczbę eozynofilów. W badaniach II fazy po podaniu 25 mg benralizumabu podskórnie uzyskano eliminację eozynofilów we krwi już w ciągu pierwszej doby. Wraz ze spadkiem ich liczby redukcji uległy również stężenia białek cytotoksycznych (kwaśne białko eozynofilowe [ECP – eosinophil cationic protein] i neurotoksyna pochodząca z eozynofilów [EDN – eosinophil-derived neurotoxin]) 21 . U chorych na astmę, leczonych sGKS, z liczbą eozynofilów >150 komórek/µl benralizumab obniżył istotnie liczbę ich dojrzałych form zarówno we krwi, jak i w plwocinie w porównaniu z placebo 22 .

Dane z badań podstawowych jednoznacznie potwierdziły się w badaniach klinicznych. W badaniach SIROCCO i CALIMA już po podaniu pierwszej dawki benralizumabu u pacjentów z astmą eozynofilową (liczba eozynofilów ≥300 komórek/µl), leczonych dużą dawką wGKS + LABA uzyskano istotną w porównaniu z placebo poprawę wartości FEV1, która utrzymy­wała się przez cały okres terapii 23, 24 . Lek działa szybko – już w pierwszej dobie leczenia pacjenci mieli wyższy poranny PEF 23, 24, 25 . Ponadto zmniejszyła się liczba dawek leków doraźnych i poprawiła jakość życia 26 , a przede wszystkim uzyskano redukcję liczby zaostrzeń 27 . Badania SIROCCO i CALIMA potwierdziły w wielotygodniowej (48 i 56 tygodni) obserwacji zmniejszenie ryzyka zaostrzeń i utrzymywanie się korzyści leczenia w ciągu dalszej obserwacji (badanie BORA) 28 . W badaniach ZONDA i BORA wykazano, że po włączeniu leczenia benralizumabem udało się zredukować dawkę sGKS u ponad 70% pacjentów o ponad 50%, a u około 40% nawet o ponad 90% dotychczas stosowanej dawki bez utraty kontroli choroby 29 . W badaniu PONENTE u około 62% pacjentów udało się wyeliminować sGKS. W badanej grupie 74% pacjentów nie miało w okresie obserwacji zaostrzeń choroby 30 . Co więcej, autorzy badania SHAMAL wykazali możliwość redukcji dawki wGKS u 92% chorych na astmę ciężką bez utraty kontroli astmy i zaostrzeń 31 . W badaniach udokumentowano wysoki profil bezpieczeństwa leku. Do zgłaszanych objawów niepożądanych należały: zapalenie gardła, reakcje z nadwrażliwości, ból głowy, gorączka oraz reakcja w miejscu podania.

Obecnie benralizumab jest zarejestrowany w leczeniu podtrzymującym astmy ciężkiej eozynofilowej u pacjentów powyżej 18 roku życia w ramach programu lekowego B.44 3 .

Benralizumab podaje się podskórnie: na początku w dawce 30 mg co 4 tygodnie (3 pierwsze dawki), następnie 30 mg co 8 tygodni.

Ponadto lek ma rejestrację w leczeniu uzupełniającym u pacjentów powyżej 18 roku życia z nawracającą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (program lekowy B.75) 3 .

Dupilumab

Dupilumab to rekombinowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG4, które łączy się z podjednostką α receptora typu I dla IL-4, będącą wspólną składową receptora typu II dla IL-4 i IL-13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów poprzez IL-4 (receptor typu I dla IL-4 – IL4α/γc) i IL-13 (receptor typu II składający się z IL-4Rα i IL-13Rα) 31 . IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry i astma. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2 (stężenie tlenku azotu [FeNO] oraz krążącej eotaksyny 3, całkowitej IgE, IgE swoistych alergenowo, chemokiny TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2) 32 . Klinicznie powoduje to poprawę parametrów spirometrycznych i spadek liczby zaostrzeń. W trakcie terapii dupilumabem liczba eozynofilów zmniejsza się zarówno we krwi obwodowej, jak i w tkankach. Przejściowy ich wzrost we krwi obserwowany w badaniach klinicznych jest związany z tym, że lek blokuje wpływ IL-4 i IL-13 na przeżycie, aktywację i rekrutację eozynofilów do tkanek, natomiast IL-5 oddziałuje na ich dojrzewanie i uwalnianie ze szpiku.

W badaniach rejestracyjnych wykazano skuteczność dupilumabu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z astmą leczonych wGKS w dawce średniej/dużej + LABA. W porównaniu z placebo dupilumab stosowany co 2 tygodnie zwiększył wartość FEV1, zmniejszył roczny wskaźnik zaostrzeń oraz poprawił jakość życia badanych 33 . Podobne wyniki uzyskali Castro i wsp. Analiza podgrup w zależności od liczby eozynofilów wykazała lepszą skuteczność leku u pacjentów z eozynofilią ≥300/µl 34 . U 70,1% pacjentów leczonych dupilumabem w ciągu 24 tygodni zredukowano dawkę sGKS (vs placebo 41,9%), w tym u 48% udało się je odstawić (vs placebo 25%). Zmniejszenie dawki sGKS nie wpłynęło na utratę kontroli astmy (mniej było zaostrzeń i poprawiły się wyniki spirometrii) 35 . Skuteczność dupilumabu obserwowano w astmie ciężkiej zarówno alergicznej, jak i niealergicznej 36 . W badaniu typu real-life, do którego włączono pacjentów z astmą ciężką, w czasie 12-miesięcznego leczenia uzyskano poprawę kontroli astmy i parametrów spirometrycznych, zmniejszyła się też liczba zaostrzeń, a u pacjentów leczonych sGKS zredukowano ich dawkę 37 . U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS) i astmą dupilumab korzystnie wpływa na kontrolę obydwu chorób 38 . Skuteczność dupilumabu wykazano również u pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych i polipami nosa (CRSwNP – chronic rhinosinusitis with nasal polyps) 39 .

Obecnie dupilumab jest zarejestrowany w leczeniu podtrzymującym astmy ciężkiej z zapaleniem typu 2 u pacjentów w wieku od 6 roku życia (program lekowy B.44 od 12 roku życia 3 ).

Dupilumab w ramach programu lekowego B.44 jest podawany pacjentom w dwóch grupach wiekowych – ≥12 roku życia i ≥18 roku życia – podskórnie według schematu 3, 32 :

  • pacjenci z astmą ciężką, stosujący GKS doustnie, lub astmą ciężką i współistniejącym umiarkowanym albo ciężkim AZS bądź dorośli ze współistniejącym ciężkim CRSwNP: pierwsze podanie 600 mg, następnie co 2 tygodnie 300 mg podskórnie
  • pozostali pacjenci: pierwsze podanie 400 mg, następnie 200 mg podskórnie co 2 tygodnie.

W Polsce dupilumab jest stosowany także w ramach programów lekowych u chorych na AZS od 6 miesiąca życia (B.124) i u chorych z polipami nosa ≥18 roku życia (B.156). Ponadto dupilumab ma rejestrację w leczeniu:

  • dorosłych pacjentów z umiarkowaną i ciężką świerzbiączką guzkową, kwalifikujących się do leczenia ogólnego
  • dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥1 roku życia i ≥15 kg m.c. z eozynofilowym zapaleniem przełyku, u których leczenie nie zapewnia kontroli choroby, nie jest tolerowane, bądź tych, którzy nie kwalifikują się do terapii
  • podtrzymującym niekontrolowanej POChP, charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi, w skojarzeniu z wGKS, LABA i LAMA lub w skojarzeniu tylko z LABA i LAMA, jeśli wGKS nie jest odpowiedni
  • dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat z przewlekłą pokrzywką spontaniczną o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u których odpowiedź na leki przeciwhistaminowe (antagonistów receptora H1) nie jest wystarczająca i u których nie stosowano wcześniej leczenia anty-IgE z powodu przewlekłej pokrzywki spontanicznej.

Lek ma dobry profil bezpieczeństwa. Do najczęstszych objawów niepożądanych należą: zapalenie spojówek obserwowane głównie u pacjentów z AZS, opryszczka, bóle stawów oraz odczyn w miejscu wstrzyknięcia.

Tezepelumab

Ostatnim lekiem włączonym do programu lekowego B.44 jest tezepelumab. Jest to przeciwciało monoklonalne (IgG2λ), które jest skierowane przeciwko TSLP i uniemożliwia jej połączenie z receptorem dla TSLP. Zablokowanie TSLP powoduje zmniejszenie stężenia wielu biomarkerów i cytokin związanych ze stanem zapalnym. Pełny mechanizm działania leku nie został do końca poznany 40, 41 .

U większości pacjentów z astmą ciężką jednocześnie aktywnych jest wiele kaskad zapalnych, na które działa tezepelumab. W badaniach klinicznych wykazano, że w porównaniu z placebo zmniejsza on liczbę eozynofilów we krwi, stężenie IL-5, IL-13 i IgE w surowicy oraz stężenie tlenku azotu w wydychanym powietrzu 42 . Tezepelumab zmniejsza nadreaktywność oskrzeli 43 .

Skuteczność kliniczną leku potwierdzono w badaniach NAVIGATOR i PATHWAY, w których uczestniczyło 1609 chorych na astmę ciężką w wieku 12 lat i starszych, z co najmniej 2 zaostrzeniami wymagającymi podania sGKS w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W badaniu NAVIGATOR wykazano poprawę wartości FEV1 już w 2 tygodniu po podaniu pierwszej dawki leku w porównaniu z placebo i efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania (52 tygodnie) 43 . W obu badaniach uzyskano istotne zmniejszenie liczby zaostrzeń w ciągu roku w porównaniu z placebo 42, 44 . Redukcja liczby zaostrzeń była niezależna od poziomu markerów zapalenia typu Th2 (eozynofile, FeNO, status alergiczny) 45 . Niemniej wykazano, że skuteczność leku była wyższa u pacjentów z początkową liczbą eozynofilów ≥150 komórek/µl i FeNO ≥25 ppb 41 . Skuteczność leku wykazano również u pacjentów z chorobami współistniejącymi (alergicznym nieżytem nosa, przewlekłym zapaleniem zatok, polipami nosa, triadą aspirynową) 42 . U pacjentów leczonych tezepelumabem po 52 tygodniach udało się zmniejszyć dawkę sGKS, a u ponad 50% całkowicie je odstawić bez wpływu na kontrolę choroby 46 . Bez względu na fenotyp choroby i poziom biomarkerów pacjenci leczeni tezepelumabem byli rzadziej hospitalizowani 45 .

Tezepelumab jest lekiem bezpiecznym, nie wykazano większej liczby działań niepożądanych w porównaniu z placebo. Do najczęstszych zgłaszanych działań niepożądanych należą: zapalenie gardła, wysypka, bóle stawów i reakcja w miejscu wstrzyknięcia 42, 47 .

Tezepelumab stosuje się u dorosłych i młodzieży (od 12 roku życia) z ciężką/oporną na leczenie astmą w ramach programu lekowego B.44. Zalecana dawka 210 mg jest podawana podskórnie co 4 tygodnie.

Podsumowanie

Leki biologiczne są bardzo skuteczne u chorych na astmę ciężką. Poprawa kliniczna pozwala pacjentom wrócić do swoich ról społecznych. Należy pamiętać, że w przypadku braku odpowiedzi klinicznej na jeden lek możliwa jest zmiana terapii w obrębie dostępnych w programie lekowym preparatów. Warto szybko skierować pacjenta do ośrodka zajmującego się leczeniem astmy ciężkiej. Pozwala to, po spełnieniu kryteriów kwalifikacyjnych, uniknąć kolejnych zaostrzeń i działań niepożądanych związanych z leczeniem sGKS oraz – co za tym idzie – progresji choroby podstawowej. Lista ośrodków prowadzących terapię biologiczną u chorych na astmę ciężką znajduje się na stronie Narodowego Funduszu Zdrowia. Na całym świecie trwają badania kliniczne z nowymi cząsteczkami, które w niedługiej przyszłości będą kolejnymi skutecznymi terapiami dla pacjentów z astmą ciężką. Leki, które obecnie stosujemy, są badane w innych wskazaniach i być może wkrótce będzie można stosować je w innych chorobach.

Abstract

Biologic therapy in patients with severe asthma

About 5-10% of all patients suffer from severe asthma. Despite optimal asthma therapy, management of comorbidities, and appropriate patient education, these individuals continue to experience frequent exacerbations that often require initiating or increasing maintenance doses of systemic corticosteroids or lead to hospitalization. According to the GINA guidelines, biological therapy should be considered at step 5 of the treatment process. Patients with severe asthma should undergo diagnostic testing to determine the phenotype of asthma, with particular emphasis on a complete blood count and assessment of eosinophil levels. Since eosinophil counts may fluctuate rapidly due to various factors, repeated testing is sometimes necessary to obtain values required for the patient to be eligible for participation in a drug program. The medications currently used in the B.44 therapeutic program include omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab, and tezepelumab. A list of centers participating in the program can be accessed on the website of the National Health Fund (NFZ).

Piśmiennictwo
  1. 1. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014;43:343-73
  2. 2. Global Initiative for Asthma. Difficult-To-Treat & Severe Asthma in Adolescent and Adult Patients. Global Initiative for Asthma, 2025:V6.0. www.ginasthma.org/reports
  3. 3. Obwieszczenia ministra zdrowia – lista leków refundowanych. Ministerstwo Zdrowia. Portal gov.pl
  4. 4. Charakterystyka Produktu Leczniczego Xolair
  5. 5. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005;60:309-16. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2004.00772.x
  6. 6. Tiro JJL, Contreras EA, del Pozo MER, et al. Real-life study of three years omalizumab in patients with difficult-to-control asthma. Alergologia 2015;43:120-6
  7. 7. Vignola AM, Humbert M, Bousquet J, et al. Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy 2004;59:709-17
  8. 8. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med 2011;154:573-82
  9. 9. Normansell R, Walker S, Milan SJ, et al. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Review 2014;1:CD003559. doi: 10.1002/14651858.CD003559.pub4
  10. 10. Charakterystyka Produktu Leczniczego Nucala
  11. 11. Pavord ID, Kom S, Howarth P, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;380:651-9
  12. 12. Ortega H, Liu M, Pavord ID, et al. Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma. N Engl J Med 2014;371:1198-207
  13. 13. Ortega H, Yancey SW, Mayer B, et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. Lancet 2016;4:549-56
  14. 14. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepoluzmab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371:1189-97
  15. 15. Khatri S, Moore W, Gibson P, et al. Assessment of the long-term safety of mepolizumab and durability of clinical response in patients with severe eosinophilic asthma. J Allergy Clin Immunol 2019;143:1742-51
  16. 16. Lugogo N, Domingo Ch, Chanez P, et al. Long-term Efficacy and Safety of Mepolizumab in Patients With Severe Eosinophilic Asthma: A Multi-center, Open-label, Phase IIIb Study. Clin Ther 2016;38:2058-70
  17. 17. Khurana S, Brusselle GG, Bel EH. Long-term Safety and Clinical Benefit of Mepolizumab in Patients With the Most Severe Eosinophilic Asthma: The COSMEX Study. Clin Ther 2019;41:2041-56
  18. 18. Domvri K, Tsiouprou I, Bakakos P, et al. Effect of mepolizumab in airway remodeling in patients with late-onset severe asthma with an eosinophilic phenotype. J Allergy Clin Immunol 2025;155:426-35
  19. 19. Charakterystyka produktu leczniczego Fasenra
  20. 20. Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, et al. MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1344-53
  21. 21. Pham TH, Damera G, Newbold P, et al. Reductions in eosinophil biomarkers by benralizumab in patients with asthma. Respir Med 2016;111:21-9
  22. 22. Sehmi R, Lim HF, Mukherjee M, et al. Benralizumab attenuates eozsinophilia in prednisone dependent astma. J Allergy Clin Immunol 2018;141:1529-32
  23. 23. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016;388:2115-27
  24. 24. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016;388:2128-41
  25. 25. Chupp G, Lugogo NL, Kline JN, et al. Rapid onset of effect of benralizumab on morning peak expiratory flow in severe, uncontrolled asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2019;122:478-85
  26. 26. O’Quinn S, Xu X, Hirsch I. Daily patient-reported health status assessment improvements with benralizumab for patients with severe, uncontrolled eosinophilic asthma. J Asthma Allergy 2019;23:21-33
  27. 27. Nair P, Wenzel S, Rabe KF, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med 2017;376:2448-58
  28. 28. Busse WW, Bleecker ER, FitzGerald JM. et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med 2019;7:46-59
  29. 29. Bourdin A, Shaw D, Menzies Gow A, et al. Two-year integrated steroid sparing analysis and safety of benralizumab for severe asthma. Journal Asthma 2021;58:514-22
  30. 30. Menzies-Gow A, Gurnell M, Heaney LG, et al. Oral corticosteroid elimination via a personalised reduction algorithm in adults with severe, eosinophilic asthma treated with benralizumab (PONENTE): a multicentre, open-label, single-arm study. Lancet Respir Med 2022;10:47-58
  31. 31. Jackson DJ, Heaney LG, Humbert M, et al. Reduction of daily maintenance inhaled corticosteroids in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (SHAMAL): a randomised, multicentre, open-label, phase 4 study. Lancet 2024;403:271-81
  32. 32. Charakterystyka Produktu Leczniczego Dupixent
  33. 33. Wenzel S, Castro M, Corren J, et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 2016;388:31-44
  34. 34. Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 2018;378:2486-96
  35. 35. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. N Engl J Med 2018;378:2475-85
  36. 36. Corren J, Castro M, O’Riodan T, et al. Dupilumab Efficacy in Patients with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Allergic Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:516-26
  37. 37. Dupin C, Belhadi D, Guilleminault L, et al. Effectiveness and safety of dupilumab for the treatment of severe asthma in a real-life French multi-center adult cohort. Clin Exp Allergy 2020;50:789-98
  38. 38. Spekhorst LS, de Graaf M, van der Rijst LP, et al. The positive effect of dupilumab on comorbid asthma in patients with atopic dermatitis. Clin Transl Allergy 2023;13:e12219
  39. 39. Bachert C, Han JK, Desrosiers M, et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicentre, randomised, doule-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials. Lancet 2019;394:1638-50
  40. 40. Charakterystyka produktu leczniczego Tezspire
  41. 41. Gauvreau GM, O’Byrne PM, Boulet LP, et al. Effects of an Anti-TSLP Antibody on Allergen-Induced Asthmatic Responses. N Engl J Med 2014;370:2102-10
  42. 42. Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin, et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 2021;384:1800-9
  43. 43. Comberiati P, Katial RK, Covar RA. Bronchoprovocation Testing in Asthma: An Update Immunol Allergy Clin North Am 2018;38:545-71
  44. 44. Corren J, Ambrose ChS, Griffiths JM, et al. Efficacy of tezepelumab in patients with evidence of severe allergic asthma: Results from the phase 3 NAVIGATOR study. Clin Exp Allergy 2023;53:417-28
  45. 45. Corren J, Menzies-Gow A, Chupp G, et al. Efficacy of Tezepelumab in Severe, Uncontrolled Asthma: Pooled Analysis of the PATHWAY and NAVIGATOR Clinical Trials. Am J Respir Crit Care Med 2023;208:13-24
  46. 46. Jackson DJ, Lugogo NL, Gurnell M, et al. Oral corticosteroid reduction and discontinuation in adults with corticosteroid-dependent, severe, uncontrolled asthma treated with tezepelumab (WAYFINDER): a multicentre, single-arm, phase 3b trial. Lancet Respir Med 2026,14:129-40
  47. 47. Corren J, Parnes JR, Wang L, et al. Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 2017;377:936-46

Następny artykuł:

ZUM u pacjentów z chorobami przewlekłymi – postępowanie w praktyce

dr hab. n. med. Renata Rubinsztajn
dr hab. n. med. Renata Rubinsztajn
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych