Spis treści

Wyniki badań, w których rozpoznanie ustalano na podstawie badania lekarskiego, wskazują, że na astmę choruje ok. 7% Amerykanów. 1, 2 Choroba ta występuje u ludzi wszystkich ras i grup etnicznych na całym świecie, od wieku dziecięcego do starości, i nieznacznie częściej u chłopców niż dziewczynek, a po okresie pokwitania częściej u kobiet niż mężczyzn. W ostatnich dekadach obserwuje się dramatyczny wzrost częstości występowania atopii i astmy w krajach zachodnich, 3 a ostatnio również w 

krajach rozwijających się. 4 Ocenia się, że na całym świecie na astmę choruje aż 300 mln ludzi. 5

W Stanach Zjednoczonych liczba ciężkich zaostrzeń astmy (określanych jako wizyty w ośrodkach pomocy doraźnej i hospitalizacje z powodu astmy) oraz zgonów z powodu tej choroby gwałtownie wzrosła w latach 70. i 80. XX w. Najnowsze dane wskazują natomiast, że mimo dużej częstości występowania choroby wyniki leczenia są coraz lepsze: zmniejsza się roczna liczba hospitalizacji z powodu napadów astmy oraz zgonów spowodowanych tą chorobą. 6 Na tendencję tę wpływa prawdopodobnie m.in. coraz powszechniejsze prewencyjne stosowanie wziewnych kortykosteroidów i wprowadzenie w ostatnich 10-15 latach nowych leków o dużej skuteczności oraz nowych udoskonalonych postaci leków stosowanych w terapii astmy.

Obturacja oskrzeli w astmie i wynikające z niej objawy: kaszel, duszność, ucisk w klatce piersiowej i świsty, spowodowane są współwystępowaniem skurczu mięśni gładkich dróg oddechowych i zapalenia oskrzeli. Skurcz oskrzeli może mieć ciężki przebieg i prowadzić do zagrażającego życiu zwężenia i zamknięcia dróg oddechowych, nawet bez towarzyszącego zatkania przez czopy śluzu. Do zjawiska tego przyczyniają się nadmierna kurczliwość mięśni gładkich 7 i ich zwiększona masa. 8 Objawami zapalenia dróg oddechowych w astmie są: obrzęk błony śluzowej, podśluzowej i przydanki; naciek komórkowy składający się głównie z eozynofili (a w niektórych przypadkach neutrofili) i komórek tucznych oraz aktywowanych limfocytów pomocniczych T, 9 które (w odróżnieniu od komórek tucznych w innych eozynofilowych chorobach oskrzeli) naciekają pęczki mięśni gładkich; 10 zwiększona produkcja wydzieliny w drogach oddechowych, w której znajduje się śluz, złuszczone komórki wyściełające drogi oddechowe oraz eozynofile; wzrost łożyska naczyń włosowatych; przerost mięśni gładkich, a także odkładanie nadmiaru kolagenu, szczególnie bezpośrednio pod błoną podstawną nabłonka. 11, 12

Leki stosowane w terapii astmy tradycyjnie były klasyfikowane w zależności od głównego mechanizmu działania, którym był rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli (leki rozszerzające oskrzela) lub zwalczanie zapalenia dróg oddechowych (leki przeciwzapalne). Nowe leki (np. leki przeciwleukotrienowe) i połączenia leków (np. kortykosteroidy wziewne i długodziałający agoniści receptorów adrenergicznych β) mają podwójne działanie i nie poddają się temu tradycyjnemu dychotomicznemu podziałowi. Aktualna klasyfikacja leków przeciwastmatycznych uwzględnia ich rolę w całościowym leczeniu astmy (leczenie doraźne lub długotrwała kontrola). Model ten jest szczególnie przydatny w rozmowie z pacjentami na temat leków stosowanych w terapii choroby.

Wszyscy chorzy na astmę powinni mieć przy sobie szybkodziałający lek rozszerzający oskrzela, który mogliby stosować w razie potrzeby. W konsensusach zaleca się, aby w przypadkach, gdy szybkodziałające leki rozkurczowe stosowane są w celu opanowania objawów astmy częściej niż 2 razy w tygodniu (lub częściej niż 2 razy w miesiącu z powodu nocnych objawów astmy wybudzających ze snu), stosować leki kontrolujące przebieg choroby. 2, 13

Leczenie doraźne

Najskuteczniejszą terapię, która umożliwia szybkie zniesienie obturacji oskrzeli i ustąpienie objawów astmatycznych, zapewniają szybkodziałające leki z grupy agonistów receptorów adrenergicznych β podawane drogą wziewną. Najczęściej stosuje się krótkodziałające leki z grupy agonistów receptorów β2 [nazywane również β2-mimetykami – przyp. tłum.], do których należą: salbutamol (w USA nazywany albuterolem), lewosalbutamol [lewalbuterol niezarejestrowany w Polsce – przyp. red.] i pirbuterol [niezarejestrowany w Polsce – przyp. red.] (tab. 1). Orcyprenalina (metaproterenol) w postaci inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem niedawno została wycofana z amerykańskiego rynku [w Polsce orcyprenalina nie jest dostępna w postaciach parenteralnych – przyp. red.].

Krótkodziałające β-mimetyki zaczynają działać najpóźniej po 5 minutach od podania, efekt maksymalny uzyskuje się po 30-60 minutach, a całkowity czas działania wynosi od 4 do 6 godzin. 14 Regularne stosowanie leku rozszerzającego oskrzela (co najmniej 4 razy dziennie) nie zmniejsza jego skuteczności (mierzonej zmianą maksymalnego przepływu wydechowego), ale powoduje niewielkie skrócenie czasu działania. 15, 16 Udowodniono, że regularne stosowanie tych leków 4 razy dziennie w porównaniu z ich podawaniem w razie potrzeby 17 nie poprawia wyników leczenia (a u pacjentów z pewnymi wariantami genotypu receptora β może mieć nawet działanie niekorzystne) 18, 19 i dlatego krótkodziałające β-mimetyki zaleca się przyjmować tylko w razie potrzeby, aby doraźnie zmniejszyć objawy astmy, lub przed przewidywaną ekspozycją na znane czynniki wywołujące reakcję astmatyczną, a szczególnie przed wysiłkiem. Za zbędne uznano stosowanie krótkodziałającego β-mimetyku przed podaniem wziewnego kortykosteroidu zalecane w celu zwiększenia dystrybucji kortykosteroidu do dolnych dróg oddechowych. 20 Nie ma również potrzeby zachowania 10-15-sekundowego odstępu między kolejnymi inhalacjami, jeśli zalecana dawka jednorazowa wynosi dwa lub więcej wdechów. 21

Stwierdzono, że u chorych z umiarkowaną bądź ciężką obturacją oskrzeli wykres zależności dawka–efekt rozkurczu oskrzeli przy podawaniu bardzo dużych dawek krótkodziałającego β-mimetyku (do 4000 μg salbutamolu z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem) przybiera postać krzywej logarytmicznej. Często występują zależne od dawki działania niepożądane typu sympatykomimetycznego, takie jak: drżenie, niepokój, kołatanie serca i tachykardia (ale nie nadciśnienie), a w surowicy stwierdza się niewielkie, ale wykrywalne zmniejszenie stężenia potasu i magnezu. Przy stosowaniu zwykłych dawek (dwie dawki wziewne przy jednym podaniu) objawy niepożądane występują jednak rzadko. Leki rozszerzające oskrzela z grupy β-mimetyków nie są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących jednocześnie β-adrenolityki, choć skuteczność ich działania może być nieco mniejsza. 22, 23

Decyzja o wyborze jednego z wielu dostępnych krótkodziałających agonistów receptorów β-adrenergicznych w dużej mierze opiera się na kosztach oraz preferencjach pacjenta i lekarza. Jedynym lekiem dostępnym w USA w postaci inhalatora proszkowego jest pirbuterol [w Polsce: salbutamol – przyp. red.]. Zastosowanie tego urządzenia pozwala na optymalną dystrybucję leku, gdyż dawka uwalniana jest z inhalatora dopiero po rozpoczęciu wdechu przez pacjenta. W celu wyeliminowania działań niepożądanych, które – jak twierdzą niektórzy badacze – towarzyszą wyłącznie podaniu lewoskrętnego izomeru salbutamolu, wprowadzono do lecznictwa prawoskrętny izomer, lewosalbutamol (lewalbuterol). 24 Okazało się jednak, że lewosalbutamol podawany za pomocą inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem ma taki sam profil skuteczności i działań niepożądanych jak mieszanina racemiczna cząsteczek w salbutamolu. 25 Salbutamol dostępny jest w postaci inhalatorów niezawierających chlorofluorokarbonów (CFC), natomiast inhalatory, które je zawierają, zostały wycofane z rynku z dniem 31 grudnia 2008 r. 26 Alternatywny nośnik, hydrofluoroalkan (HFA) jest, podobnie jak CFC, gazem obojętnym dla dróg oddechowych, ale w odróżnieniu od nich nie powoduje zmniejszenia warstwy ozonowej w stratosferze. Więcej informacji o inhalatorach zawierających HFA można znaleźć w załączniku „Supplementary Appendix” dostępnym z pełną wersją tego artykułu na stronie internetowej NEJM.org. Materiał wideo, dostępny także pod adresem NEJM.org wraz z artykułem Hendelesa i wsp., 26 zawiera prezentację stosowania salbutamolu w postaci inhalatora typu HFA. Inhalatory typu HFA są równoważne w stosunku do inhalatorów z nośnikiem CFC, 27 mogą być używane z zaopatrzonymi w zastawki komorami do inhalacji (spejserami) stosowanymi u pacjentów, którzy mają problem z prawidłowym wykonaniem inhalacji, 28 i powodują rozkurcz oskrzeli podobny do tego uzyskanego po zastosowaniu salbutamolu w nebulizacji, pod warunkiem podania wystarczającej liczby dawek wziewnych i dobrej techniki inhalacji. 29

Tabela 1. Krótkodziałające leki z grupy agonistów receptorów β-adrenergicznych*

Tabela 1. Krótkodziałające leki z grupy agonistów receptorów β-adrenergicznych*

Tabela 2. Kortykosteroidy wziewne*

Tabela 2. Kortykosteroidy wziewne*

Nie należy zalecać stosowania krótkodziałających agonistów receptorów β w postaci tabletek lub roztworu do stosowania doustnego, mimo że wydają się wygodne do aplikacji (szczególnie u bardzo małych dzieci). Początek ich działania następuje później, wykazują mniejszą siłę działania i w porównaniu z wziewnymi β-mimetykami częściej wywołują działania niepożądane. 30 Do doraźnego leczenia objawów astmatycznych nie zaleca się również leków cholinolitycznych rozszerzających oskrzela, np. ipratropiumu (nie są one też zarejestrowane przez amerykańską Food and Drug Administration – FDA). Początek ich działania następuje później (po 20-30 min) i powodują słabszy efekt rozkurczowy niż wziewne leki z grupy agonistów receptorów β. 31 Leki cholinolityczne należy stosować w tych rzadkich przypadkach, gdy pacjent nie toleruje żadnych leków rozkurczowych z grupy β-mimetyków, lub w leczeniu ciężkich napadów astmy 32 bądź napadów astmy wywołanych β-adrenolitykami. 2

Innowacyjne podejście do leczenia astmy, niewprowadzone jeszcze w USA, polega na połączeniu krótkodziałającego β-mimetyku z wziewnym kortykosteroidem w jednym inhalatorze, którego używa się na żądanie w przypadku nasilenia objawów. Wykazano, że wyniki leczenia z zastosowaniem tego urządzenia u chorych na astmę łagodną były lepsze niż doraźnego podania samego salbutamolu. 33 W podobny sposób używa się połączenia w jednym inhalatorze długodziałającego β-mimetyku o szybkim początku działania (formoterol) z kortykosteroidem wziewnym zarówno do leczenia przewlekłego, jak i doraźnego. 34, 35 Bezpieczeństwo takiej metody terapii musi zostać potwierdzone w dużej i zróżnicowanej populacji chorych na astmę.

Przewlekła kontrola astmy

Warunkiem osiągnięcia dobrej długotrwałej kontroli astmy (rzadkie występowanie objawów astmatycznych, niezaburzony poziom funkcjonowania, prawidłowe lub nieznacznie odbiegające od normy parametry czynnościowe płuc, rzadko występujące napady astmy wymagające leczenia w ośrodku pomocy doraźnej) jest wielokierunkowe podejście uwzględniające: unikanie czynników środowiskowych, które mogą prowokować skurcz oskrzeli oraz ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli, kontrolowanie zmian aktywności choroby, a w niektórych przypadkach – immunoterapia i leczenie farmakologiczne. Dawki leków kontrolujących przebieg choroby powinny być zwiększane do momentu uzyskania dobrej kontroli, m.in. zmniejszenia częstości napadów astmatycznych wymagających podawania kortykosteroidów ogólnoustrojowo do mniej niż jednego epizodu rocznie. Grupą leków, które w największym stopniu przyczyniają się do osiągnięcia dobrej kontroli astmy, są kortykosteroidy wziewne.

Kortykosteroidy wziewne

Kortykosteroidy ze względu na swoje wielokierunkowe działanie przeciwzapalne, w tym znaczny wpływ na transkrypcję licznych genów (zarówno poprzez ich aktywację, jak i inaktywację), okazały się skutecznymi lekami w leczeniu astmy i wielu innych chorób o podłożu zapalnym. 36, 37 Po zbadaniu wycinków pobranych z oskrzeli chorych na astmę, którzy przewlekle stosowali kortykosteroidy, stwierdzono ustępowanie zmian histologicznych charakterystycznych dla astmy. Obejmowały one zmniejszenie liczby komórek tucznych, eozynofili, limfocytów T oraz komórek dendrytycznych w błonie śluzowej i podśluzowej, 38 redukcję hiperplazji komórek sygnetowatych i cech uszkodzenia komórek nabłonka, 39 a także zmniejszenie sieci naczyniowej. 40

Zahamowaniu zapalenia dróg oddechowych typowo towarzyszy dwu-, a nawet czterokrotne zmniejszenie nieswoistej nadreaktywności oskrzeli. 41 Pozytywnym klinicznym wykładnikiem tych zmian jest złagodzenie objawów astmy, poprawa czynności układu oddechowego, poprawa jakości życia u chorych na astmę i zmniejszenie liczby zaostrzeń astmy, w tym ciężkich napadów, które prowadzą do hospitalizacji 42 lub zgonu. 43 W przeciwieństwie do tych optymistycznych doniesień nie ma wystarczających dowodów na to, że długotrwałe stosowanie kortykosteroidów wziewnych może zapobiec postępującemu pogorszeniu czynności płuc obserwowanemu u części chorych na astmę. 44, 45 Stosowanie steroidów wziewnych tłumi zapalenie w przebiegu astmy, ale go nie leczy. Po blisko dwóch tygodniach od zaprzestania podawania kortykosteroidów wziewnych u chorych w stabilnym okresie choroby dochodzi do nawrotu wskaźników zapalenia dróg oddechowych (np. stężenie tlenku azotu w wydychanym powietrzu, eozynofilia plwociny) i nadreaktywności oskrzeli do poziomu wyjściowego. 46, 47

Nie u wszystkich pacjentów leczenie kortykosteroidami wziewnymi przynosi takie same korzyści. Na przykład u palaczy papierosów uzyskanie podobnych rezultatów jak u niepalących jest mało prawdopodobne. 48 Neutrofilowe zapalenie dróg oddechowych gorzej poddaje się leczeniu niż zapalenie eozynofilowe. Brak reakcji na leczenie kortykosteroidami może być również wynikiem różnic genetycznych między chorymi na astmę. 49

Tabela 3. Długodziałające leki wziewne rozszerzające oskrzela z grupy agonistów receptorów β-adrenergicznych

Tabela 3. Długodziałające leki wziewne rozszerzające oskrzela z grupy agonistów receptorów β-adrenergicznych

Większość dostępnych kortykosteroidów wziewnych po połknięciu i wchłonięciu z przewodu pokarmowego, a przed przedostaniem się do krążenia ogólnego, podlega nasilonemu procesowi inaktywacji metabolicznej w wątrobie w mechanizmie pierwszego przejścia. 50 Co więcej, ze względu na to, że mniej niż 20% uwolnionej dawki gromadzi się w drogach oddechowych, tylko niewielka jego ilość może wchłonąć się przez błonę śluzową układu oddechowego do krążenia ogólnego. Jeśli miernikiem tego efektu będą zmiany czynnościowe osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, uogólnione działanie można wykazać po zastosowaniu kortykosteroidu wziewnego nawet w dawce 88 μg flutykazonu/24h. 51 Niemniej jednak nie stwierdza się żadnych działań ogólnoustrojowych u dorosłych przyjmujących leki w małych lub średnich dawkach. Przy stosowaniu dużych dawek (zwykle >1000 μg beklometazonu/24h lub dawki równoważne) obserwuje się zwiększone ryzyko występowania wylewów podskórnych, zaćmy, 52 zwiększonego ciśnienia śródgałkowego 53 i przyspieszonej utraty masy kostnej. 54 U dzieci może dojść do opóźnienia wzrostu. Oczekiwane zmniejszenie przyrostu wysokości ciała u dzieci w okresie wzrostu wynosi 1 cm po roku od wprowadzenia do terapii kortykosteroidów. 45, 55 Wyniki badań przeprowadzonych w grupie dzieci szkolnych przed okresem dojrzewania wskazują jednak, że ostatecznie osiągają one normalny przewidywany wzrost, nawet mimo kontynuacji przewlekłego leczenia kortykosteroidami wziewnymi.

Działania niepożądane kortykosteroidów wziewnych w obrębie gardła i krtani obejmują: ból gardła, kaszel podczas inhalacji leku, osłabienie głosu lub chrypkę oraz kandydozę w obrębie błon śluzowych przewodu pokarmowego. Sposobem na zminimalizowanie ryzyka kandydozy jamy ustnej (pleśniawki) jest płukanie ust po każdorazowym podaniu leku i zastosowanie komory inhalacyjnej z zastawką przy podawaniu leków za pomocą inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem. (Zastosowanie spejsera zmniejsza również ilość leku, która może ulec absorpcji z jamy ustno-gardłowej do krążenia ustrojowego.) Kaszel można zwykle opanować, zmieniając albo kortykosteroid wziewny, albo system podawania leku. Dysfonia, która zwykle jest objawem przejściowym, prawdopodobnie powstaje na skutek obrzęku krtani i pogrubienia błony śluzowej albo w wyniku miopatii. 57 Zazwyczaj ustępuje po czasowym zaprzestaniu stosowania leku lub zmianie metody generowania aerozolu albo po modyfikacji sposobu podawania leku (np. zmiana inhalatora proszkowego na inhalator ciśnieniowy ze spejserem).

Po wprowadzeniu kortykosteroidów wziewnych do leczenia astmy w połowie lat 70. ub.w. beklometazon przepisywany był do stosowania cztery razy dziennie, a każda dawka leku uwalniana z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem sprzedawanego w USA zawierała tylko 42 μg leku. Od tego czasu na rynku farmaceutycznym pojawiły się nowe postaci kortykosteroidów, w tym leki o większej sile działania, zawierające większą dawkę w pojedynczej inhalacji oraz zalecane do stosowania raz lub dwa razy dziennie. Cechy te wpłynęły na poprawę skuteczności leczenia i stosowania się przez pacjentów do zaleceń (tab. 2).

Kortykosteroidy wziewne różnią się między sobą. 62, 63 Przy wyborze leku uwzględnia się przede wszystkim prostotę schematu dawkowania (raz lub dwa razy dziennie), sposób podawania (inhalator ciśnieniowy z dozownikiem, inhalator proszkowy lub roztwór do nebulizacji), dawkę początkową i łatwość jej modyfikowania, koszt dla pacjenta i działania niepożądane. Wyniki leczenia uzyskiwane przy stosowaniu różnych leków są natomiast podobne.

Tabela 4. Leki przeciwleukotrienowe

Tabela 4. Leki przeciwleukotrienowe

Skutecznym postępowaniem w ciężkiej przewlekłej astmie jest podawanie dużych dawek kortykosteroidów wziewnych. 64 Trzeba jednak zwrócić uwagę, że krzywa zależności dawka–działanie terapeutyczne (poprawa przepływu wydechowego) dla kortykosteroidów wziewnych jest stosunkowo płaska, podczas gdy krzywa dawka–wchłanianie do krążenia ogólnego ma przebieg liniowy. 51 Wynika z tego, że optymalne są takie metody terapii, które umożliwiają uzyskanie kontroli astmy bez podawania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych, a u pacjentów z dobrze kontrolowaną astmą często można zmniejszyć dawkę leków tej grupy (tzw. metoda schodzenia w dół – stepping down), nie powodując pogorszenia kontroli choroby. 65

Wziewne długodziałające leki z grupy agonistów receptorów β

Wziewne długodziałające β-mimetyki, salmeterol i formoterol (tab. 2 i 3) w dużym stopniu zastąpiły stosowane dawniej leki rozkurczowe o długim czasie działania – podawany doustnie salbutamol o powolnym uwalnianiu i teofilinę. Długodziałające leki z grupy agonistów receptorów β są silnymi lekami rozszerzającymi oskrzela (efekt rozkurczowy jest podobny do wywieranego przez krótkodziałające β-mimetyki), ich działanie utrzymuje się przez ponad 12 h, a wysoki stopień wybiórczości w stosunku do receptorów adrenergicznych β2 sprawia, że mają niewiele działań niepożądanych (zwykle objawy niewielkiego pobudzenia sympatykomimetycznego, w tym sporadyczne skurcze mięśni i tachykardia). 66 Nie wykazują interakcji pokarm–lek ani lek–lek, które utrudniają stosowanie teofiliny, a toksyczne działanie wynikające z przedawkowania leku występuje niezwykle rzadko, w odróżnieniu od objawów przedawkowania teofiliny.

Podobnie jak w przypadku krótkodziałających β-mimetyków regularne stosowanie długodziałających agonistów receptorów β powoduje tylko niewielką tachyfilaksję w stosunku do maksymalnego efektu rozkurczowego i czasu działania tych leków. 66 Natomiast ochronny wpływ długodziałających β-mimetyków (np. hamowanie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem) szybko zanika podczas ich regularnego stosowania, 67, 68 choć mechanizm tego efektu farmakologicznego nie jest w pełni wyjaśniony. Z małymi wyjątkami 69 regularne stosowanie długodziałających β-mimetyków nie zaburza szybkiego działania objawowego krótkodziałających β-mimetykow. 70 U niektórych chorych skuteczność długodziałających β-mimetyków jest mniejsza, co wynika ze zmienności struktury receptora β-adrenergicznego związanej ze zjawiskiem polimorfizmów genów często występującym w populacji amerykańskiej (15-20%). 71

To, że długodziałające leki pobudzające receptory adrenergiczne β przyczyniają się do długotrwałej poprawy czynności płuc, może skłaniać lekarzy do zalecania ich jako leków kontrolujących przebieg astmy bez jednoczesnego stosowania przeciwzapalnego kortykosteroidu wziewnego. Takie postępowanie prowadzi jednak do rozwoju niekontrolowanego zapalenia dróg oddechowych i dużej liczby zaostrzeń astmy. 47 W leczeniu astmy długodziałające β-mimetyki nie powinny być stosowane bez jednoczesnego leczenia przeciwzapalnego.

Rycina 1. Stopniowane leczenie astmy

Rycina 1. Stopniowane leczenie astmy

Długodziałające leki z grupy agonistów receptorów β zastosowane w połączeniu z kortykosteroidami wziewnymi skutecznie minimalizują nasilenie objawów astmy, szczególnie nocnych, wpływają na poprawę parametrów czynnościowych płuc, zmniejszają ryzyko zaostrzeń i pozwalają na redukcję dawki kortykosteroidów wziewnych. 72 Badania porównujące leczenie kortykosteroidami wziewnymi w połączeniu z długodziałającymi β-mimetykami i terapię samymi kortykosteroidami w większej dawce wskazują, że leczenie skojarzone przynosi lepsze wyniki (i zapewnia mniejszą ekspozycję na kortykosteroidy). 73, 74 Teoretyczną podstawę dla korzystnej interakcji między tymi dwiema klasami leków stanowią wyniki badań farmakologicznych: w eksperymentach in vitro wykazano, że kortykosteroidy wzmacniają zależne od receptorów β przekazywanie sygnałów w płucach, a β-mimetyki przyspieszają transkrypcję genów pod wpływem kortykosteroidów. 75 Leczenie skojarzone (długodziałający β-mimetyk z kortykosteroidem wziewnym połączone w jednym inhalatorze) (tab. 2) zapewnia jednoczesne działanie przeciwzapalne i dzięki uproszczeniu schematu leczenia poprawia stosowanie się pacjenta do zaleceń. W tej metodzie terapii najtrudniejsze jest dopasowanie dawki wziewnego kortykosteroidu bez zmiany dawki β-mimetyku (np. zwiększenie dawki kortykosteroidu wziewnego podczas zaostrzenia astmy), co wymaga zmiany typu inhalatora lub zastosowania dodatkowego inhalatora z kortykosteroidem wziewnym.

Choć stosowanie długodziałających β-mimetyków w skojarzeniu z kortykosteroidem wziewnym u wielu chorych na umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmę jest skuteczne, trzeba wskazać na wyniki badania Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART), 76 w którym wykazano, że w porównaniu ze „standardową terapią” dodanie do niej długodziałającego β-mimetyku wiązało się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelnych lub bardzo ciężkich napadów astmy. Podkreśla się, że w badaniu SMART kortykosteroidy wziewne stosowała mniejsza część uczestników badania, a wśród pacjentów przyjmujących zarówno długodziałające β-mimetyki, jak i kortykosteroidy wziewne nigdy nie stwierdzono zwiększonej śmiertelności z powodu astmy. 77, 78 Niemniej jednak nie wiadomo, dlaczego salmeterol powodował zwiększoną liczbę zgonów w wyniku astmy, zarówno wśród osób rasy białej, jak i czarnej, i dlatego wszystkie produkty zawierające salmeterol lub formoterol mają specjalne ostrzeżenie w ramce na opakowaniu (lub w ulotce). Narodowe i międzynarodowe panele ekspertów 2, 13 zalecają ponadto stosowanie długodziałających β-mimetyków tylko u pacjentów, u których terapia samymi kortykosteroidami wziewnymi nie pozwoliła na osiągnięcie dobrej kontroli astmy, lub na początku leczenia, gdy można się spodziewać, że podawanie tylko tych leków nie zapewni dobrej kontroli choroby. Przyszłe zalecenia dotyczące leczenia astmy będą musiały się zmierzyć z odpowiednią interpretacją niedawnych wyników badań obserwacyjnych, w których wykazano, że podawanie długodziałającego β-mimetyku w połączeniu z kortykosteroidem wziewnym w jednej dawce dziennej zapewnia dobrą kontrolę astmy u chorych na astmę przewlekłą łagodną. 79

Dwa długodziałające leki pobudzające receptory adrenergiczne β różnią się, co ma skutki zarówno teoretyczne, jak i praktyczne. 80 Początek działania formoterolu wynosi 5 minut, podobnie jak w przypadku krótkodziałających β-mimetyków, podczas gdy salmeterol zaczyna działać wolniej (po 15-20 min). Z tego powodu w części krajów poza USA połączenie formoterolu i kortykosteroidu wziewnego w jednym inhalatorze zalecane jest zarówno do doraźnego zmniejszania objawów astmatycznych, jak i w przewlekłej kontroli astmy. 34 Formoterol jest całkowitym agonistą receptorów β, natomiast salmeterol częściowym (i częściowym antagonistą). Znaczenie tej farmakologicznej różnicy, szczególnie w odniesieniu do ryzyka napadów astmatycznych zakończonych zgonem, nie zostało dotychczas wyjaśnione.

Leki przeciwleukotrienowe

Antagoniści cysteinylowych receptorów leukotrienowych, montelukast, zafirlukast i pranlukast (ostatni nie jest dostępny w USA ani w Polsce) (tab. 4), blokują działanie leukotrienów C4, D4 i E4 na cysteinylowe receptory leukotrienowe typu 1. 81 Rozkurcz oskrzeli następuje w ciągu kilku godzin od podania pierwszej dawki, a największy stopień osiąga w ciągu kilku dni po podaniu. 82, 83 Leczenie antagonistami receptorów leukotrienowych powoduje zmniejszenie liczby eozynofili we krwi krążącej. 82, 83 Natomiast po zastosowaniu pośrednich wskaźników zapalenia dróg oddechowych (np. eozynofilia plwociny, stężenie wydychanego tlenku azotu) do oceny efektu terapeutycznego okazało się, że wpływ antagonistów receptorów leukotrienowych na proces zapalenia dróg oddechowych w porównaniu z placebo był niejednoznaczny. 84, 85, 86

Leki przeciwleukotrienowe można podawać w postaci tabletek raz (w przypadku montelukastu) lub dwa razy dziennie (w przypadku zafirlukastu). Montelukast dostępny jest w postaci tabletek do żucia i granulatu do podawania doustnego (który można dodać do jedzenia) dla małych dzieci. Zalecenie, aby montelukast podawać raz dziennie wieczorem, wynika ze sposobu podawania go w badaniach, których wyniki złożono do FDA wraz z aplikacją o rejestrację leku. Nie ma jednak danych wskazujących, że dawkowanie wieczorne w porównaniu z podawaniem leku w dowolnej porze dnia przynosi większe korzyści. 87

Zileuton hamuje syntezę leukotrienów cysteinylowych (oraz leukotrienu B4, silnego czynnika chemotaktycznego dla neutrofili) z powodu blokowania 5-lipoksygenazy. Obecnie dostępna jest w USA [w Polsce lek niezarejestrowany – przyp. red.] postać leku o powolnym uwalnianiu, która umożliwia dawkowanie dwa razy dziennie. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących bezpośrednio skuteczność zileutonu i antagonistów receptorów leukotrienowych ani ich połączenia. Niektórzy klinicyści oceniają, że zileuton wykazuje większą skuteczność niż antagoniści receptorów leukotrienowych w astmie z triadą aspirynową (astma, nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy i polipy nosa), i to zarówno w odniesieniu do kontroli astmy, jak i zmniejszenia wielkości polipów nosa. 88

Zileuton powoduje odwracalne chemiczne zapalenie wątroby u 2-4% pacjentów. Parametry czynnościowe wątroby należy kontrolować co miesiąc podczas pierwszych trzech miesięcy leczenia, co trzy miesiące podczas pierwszego roku terapii, a następnie okresowo. Pojawiły się doniesienia o rozwoju zespołu ChurgaStrauss (eozynofilowe ziarniniakowe zapalenie naczyń wikłające przebieg astmy) u chorych, u których rozpoczęto leczenie antagonistami receptorów leukotrienowych (często z jednoczesnym zmniejszeniem dawki doustnych kortykosteroidów). 89, 90 Może to być wynikiem ujawnienia istniejących wcześniej przypadków zespołu Churga-Strauss, 91, 92 ale nie można wykluczyć związku przyczynowego z leczeniem. 93 Leki z grupy antagonistów receptorów leukotrienowych w zasadzie uważa się za pozbawione działań niepożądanych, a jeden z nich (montelukast) został zarejestrowany ze wskazaniem do leczenia astmy nawet u rocznych dzieci. Opublikowane niedawno raporty po wprowadzeniu leku na rynek w ramach porejestracyjnego monitorowania działań niepożądanych opisują kilka przypadków rozwoju depresji i myśli samobójczych u dzieci leczonych montelukastem. Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego i po analizie danych ze wszystkich kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem placebo FDA nie stwierdziła zwiększonego ryzyka myśli lub prób samobójczych w związku ze stosowaniem jakiegokolwiek leku przeciwleukotrienowego. Trwają badania nad możliwym wpływem tych leków na zaburzenia nastroju i zachowania. 94

Dzięki bezpieczeństwu i wygodzie stosowania leki przeciwleukotrienowe w dużej mierze zastąpiły kromoglikany (kromoglikan i nedokromil) jako leczenie z wyboru, szczególnie u małych dzieci, u których podawanie leków w postaci aerozolu często przysparza trudności. Kromoglikan należy podawać cztery razy dziennie za pomocą inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem lub nebulizatora. Lek zapewnia umiarkowanie dobrą przewlekłą kontrolę astmy i w przeciwieństwie do antagonistów receptorów leukotrienowych nigdy nie udowodniono jego addycyjnego korzystnego działania w połączeniu z kortykosteroidami wziewnymi.

Krótkoterminowe kontrolowane placebo badania przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby wśród pacjentów leczonych lekami przeciwleukotrienowymi wykazały poprawę czynności płuc, polepszenie wyników w kwestionariuszach oceniających jakość życia u chorych na astmę i zmniejszenie częstości napadów astmy. 82, 83, 95, 96 Szczególnie dużą korzyść z leczenia lekami przeciwleukotrienowymi mogą odnieść osoby otyłe, 97 palacze papierosów 48 i chorzy z towarzyszącą nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy. 88, 98, 99 W przyszłości przewidywanie skuteczności leczenia w indywidualnych przypadkach będzie możliwe dzięki klinicznemu zastosowaniu metod identyfikacji swoistej zmienności genów kodujących enzymy szlaku metabolicznego leukotrienów. 100 Obecnie często stosuje się metodę próby klinicznej; jeśli poprawa w zakresie objawów i obiektywnych wskaźników choroby ma nastąpić, to najczęściej ujawnia się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.

Ogólnie należy uznać, że kortykosteroidy zapewniają lepszą kontrolę astmy niż leki przeciwleukotrienowe. 86, 96, 101, 102, 103 Tak więc kortykosteroidy wziewne zalecane są jako leki pierwszego rzutu u chorych na astmę przewlekłą, w tym u dzieci w każdym wieku. 2 Antagoniści receptorów leukotrienowych stanowią alternatywny sposób leczenia w przypadkach astmy przewlekłej łagodnej. Jeśli terapia lekami przeciwleukotrienowymi nie umożliwia dobrej kontroli astmy, niezależnie od wieku pacjenta zaleca się ich zmianę na wziewny kortykosteroid. U chorych z cięższymi postaciami astmy można uzyskać poprawę jej kontroli dzięki dołączeniu antagonisty receptorów leukotrienowych do kortykosteroidu wziewnego w małej dawce, 104, 105 ale skuteczniejsze są inne połączenia leków (szczególnie kortykosteroidu wziewnego z długodziałającym β-mimetykiem). 106, 107

Leki do terapii astmy dostępne w Polsce

Leki do terapii astmy dostępne w Polsce

Leczenie anty-IgE

Omalizumab, monoklonalne przeciwciało anty-IgE, jest pierwszym biologicznym środkiem immunoregulacyjnym dostępnym w leczeniu astmy. Łączy się ono z tym fragmentem IgE, który rozpoznaje swój receptor o wysokim powinowactwie (FcεR1) na powierzchni komórek tucznych i bazofili. Po podaniu dożylnym omalizumab zmniejsza stężenie krążących IgE o 95%, aż do uzyskania miana wolnych IgE ≤10 j.m./ml, co z klinicznego punktu widzenia uznawane jest za wystarczające dla zahamowania reakcji alergicznej w drogach oddechowych. 108 Zastosowanie tego leku powoduje też zmniejszenie ekspresji FcεR1 na powierzchni mastocytów i innych komórek spełniających funkcje immunomodulacyjne (bazofili, monocytów i komórek dendrytycznych). 109 W odróżnieniu od immunoterapii leczenie omalizumabem nie jest ograniczone do swoistego alergenu lub grupy alergenów.

Lek podaje się podskórnie co 2 lub 4 tygodnie, zależnie od zaleconej dawki, którą określa się na podstawie masy ciała pacjenta i stężenia IgE we krwi. Odczyn w miejscu podania (np. pokrzywka) występuje rzadko, a uogólniona reakcja alergiczna (np. anafilaksja) zdarza się w 1-2 przypadkach na 1000. Większość reakcji ogólnoustrojowych rozwija się w czasie 2 h po podaniu pierwszych kilku dawek. Zaleca się, by pacjenci pozostawali pod opieką medyczną przez 2 h po każdym z pierwszych trzech wstrzyknięć leku i przez 30 minut po podaniu kolejnych dawek, a także aby przez 24 h nosili ze sobą gotową strzykawkę z epinefryną do samodzielnego podania w razie potrzeby. 110

Omalizumab wskazany jest w leczeniu astmy przewlekłej umiarkowanej i ciężkiej, jeśli kortykosteroidy wziewne, długodziałające β-mimetyki i leki przeciwleukotrienowe nie zapewniają odpowiedniej kontroli astmy lub nie mogą być stosowane ze względu na źle tolerowane działania niepożądane. Zgodnie z obowiązującą rejestracją omalizumab można stosować tylko u pacjentów, u których miano IgE we krwi mieści się w przedziale 30-700 j.m./ml, a udokumentowana nadwrażliwość na całoroczne aeroalergeny (np. roztocza kurzu domowego, naskórek zwierząt, pleśń lub karaluchy) jest dodatkowym kryterium kwalifikacji do leczenia.

Lek zarejestrowano do leczenia dorosłych i dzieci w wieku co najmniej 12 lat. U pacjentów w tej grupie wiekowej nie wykazano, aby omalizumab był lekiem modyfikującym przebieg choroby, tzn. nie zapobiega przewlekłym zmianom czynności układu oddechowego ani nie powoduje remisji choroby umożliwiającej odstawienie leków bez nawrotu objawów astmatycznych. Stwierdzono natomiast, że zmniejsza częstość występowania zaostrzeń astmy, nawet w grupie pacjentów przyjmujących kilka leków kontrolujących przebieg choroby. 111 U chorych leczonych tylko kortykosteroidem wziewnym dodanie omalizumabu umożliwiało większą w porównaniu z placebo redukcję dawki wziewnego kortykosteroidu przy zachowanych lub nieco lepszych parametrach czynnościowych płuc oraz w niewielkim stopniu redukowało zapotrzebowanie na doraźne stosowanie leków rozszerzających oskrzela. 112, 113

Jedną z największych przeszkód w szerszym stosowaniu omalizumabu jest koszt leczenia, który wynosi od 10 tys. do 30 tys. dolarów rocznie za sam lek. Wielce pożądane byłoby opracowanie farmakogenetycznych wskaźników predykcyjnych skuteczności tego leku, gdyż nawet próbna terapia trwająca od 4 do 6 miesięcy jest bardzo droga. Dotychczasowe obserwacje wskazują, że tradycyjnie analizowane wyjściowe wskaźniki kliniczne nie są w stanie wiarygodnie zidentyfikować pacjentów, którzy pozytywnie odpowiedzą na leczenie anty-IgE. 114

Wnioski

W przypadku rzadko występujących krótkotrwałych i łagodnych napadów astmy prawidłowym postępowaniem jest doraźne podawanie krótkodziałającego leku rozszerzającego oskrzela w celu zniesienia skurczu mięśni gładkich oskrzeli. Jeśli objawy stają się częstsze i silniejsze, głównym celem terapii staje się zapobieganie objawom choroby (napadom astmy) (ryc. 1). Kortykosteroid wziewny, podawany raz lub dwa razy dziennie, w wyniku hamowania zapalenia dróg oddechowych zmniejsza częstość epizodów skurczu oskrzeli, a tym samym ryzyko napadów astmy. Lek w małych lub umiarkowanych dawkach, podawany w postaci inhalacji jest bezpieczny i można go stosować długotrwale, nawet u małych dzieci. W przypadku łagodnej astmy lekiem alternatywnym dla kortykosteroidu jest antagonista receptorów leukotrienowych, którego działanie ukierunkowane jest na blokowanie swoistego mediatora zapalnego w astmie. U pacjentów stosujących regularną terapię lekami kontrolującymi przebieg astmy wskazane jest podawanie szczepionki przeciwgrypowej i, w miarę możliwości, przeciwpneumokokowej. 115, 116

Jeśli objawy astmy utrzymują się mimo stosowania się pacjenta do zaleceń i prawidłowej techniki inhalacji, najskuteczniejszym rozwiązaniem jest podanie długodziałającego β-mimetyku w skojarzeniu z kortykosteroidem. Takie postępowanie ukierunkowane jest na dwa główne czynniki przyczyniające się do zwężenia oskrzeli w astmie – skurcz oskrzeli i zapalenie dróg oddechowych. Nową metodą leczenia chorych z nawrotową astmą alergiczną jest terapia monoklonalnym przeciwciałem anty-IgE.

Dobrą kontrolę astmy często można uzyskać dzięki zwiększeniu dawki kortykosteroidu wziewnego. W przypadku stosowania leku w dużych dawkach wzrasta jednak ryzyko wystąpienia przewlekłych działań niepożądanych. Jeśli więc dobra kontrola astmy utrzymuje się przez 3-6 miesięcy, należy podjąć wysiłki zmierzające do zmniejszenia dawki kortykosteroidów wziewnych do małych lub umiarkowanych. W zachowaniu dobrej kontroli astmy podczas zmniejszania dawek kortykosteroidów wziewnych pomocne może być zastosowanie długodziałających β-mimetyków, leków przeciwleukotrienowych i przeciwciała monoklonalnego anty-IgE.

Piśmiennictwo
  1. 1. The state of asthma in America: Asthma in America survey. (Accessed February 9, 2009, at http://www.asthmainamerica.com.)
  2. 2. Expert panel report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, August 2007. (NIH publication no. 07-4051.) (Accessed February 9, 2009, at http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf.)
  3. 3. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Trends in asthma prevalence and population changes in South Australia, 1990–2003. Med J Aust 2006;184:226-9.
  4. 4. Pearce N, Aďt-Khaled N, Beasley R, et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax 2007;62:758-66.
  5. 5. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report. In: Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. (Accessed February 9, 2009, at http://www.ginasthma.org.)
  6. 6. Epidemiology and Statistics Unit. Trends in asthma morbidity and mortality. New York: American Lung Association, August 2007. (Accessed February 9, 2009, at http://www.lungusa.org/atf/cf/%7B7A8D42C2-FCCA-4604-8ADE-7F5D5E762256%7D/TREND_ASTHMA2007.PDF.)
  7. 7. Shore SA. Airway smooth muscle in asthma – not just more of the same. N Engl J Med 2004;351:531-2.
  8. 8. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Airway smooth muscle cell proliferation is increased in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-7.
  9. 9. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Identification of activated T lymphocytes and eosinophils in bronchial biopsies in stable atopic asthma. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-13.
  10. 10. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mastcell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002;346:1699-705.
  11. 11. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Airway remodeling in asthma. J Clin Invest 1999;104:1001-6.
  12. 12. James AL, Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases. Eur Respir J 2007;30:134-55.
  13. 13. Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Accessed February 9, 2009, at http://www.ginasthma.org.)
  14. 14. Nelson HS. β-Adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995;333:499-506.
  15. 15. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tachyphylaxis to systemic but not to airway responses during prolonged therapy with high dose inhaled salbutamol in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-92.
  16. 16. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Assessment of tachyphylaxis following prolonged therapy of asthma with inhaled albuterol aerosol. Chest 1984;85:34-8.
  17. 17. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. N Engl J Med 1996;335:841-7.
  18. 18. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.
  19. 19. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364:1505-12.
  20. 20. Mackay AD, Dyson AJ. How important is the sequence of administration of inhaled beclomethasone dipropionate and salbutamol in asthma? Br J Dis Chest 1981;75:273-6.
  21. 21. Lawford P, McKenzie D. Pressurized aerosol inhaler technique: how important are inhalation from residual volume, inspiratory flow rate and the time interval between puffs? Br J Dis Chest 1983;77:276-81.
  22. 22. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002;137:715-25.
  23. 23. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol and propranolol: a comparison of pulmonary effects in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Suppl 4:S105-S108.
  24. 24. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Differential effects of (S)- and (R)-enantiomers of albuterol in a mouse asthma model. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-40.
  25. 25. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Evaluation of levalbuterol metered dose inhaler in pediatric patients with asthma: a double-blind, randomized, placebo- and active-controlled trial. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-26.
  26. 26. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Withdrawal of albuterol inhalers containing chlorofluorocarbon propellants. N Engl J Med 2007;356:1344-51.
  27. 27. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Cumulative dose response study comparing HFA-134a albuterol sulfate and conventional CFC albuterol in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-9.
  28. 28. Newman SP. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-60.
  29. 29. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulizers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052.
  30. 30. Nathan RA. Beta 2 agonist therapy: oral versus inhaled delivery. J Asthma 1992;29:49-54.
  31. 31. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. Am J Med 1987;82:59-64.
  32. 32. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Thorax 2005;60:740-6. [Errata, Thorax 2006;61:274, 458; 2008;63:1029.]
  33. 33. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007;356:2040-52.
  34. 34. O’Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-36.
  35. 35. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006;368:744-53.
  36. 36. Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-54.
  37. 37. van der Velden VH. Glucocorticoids: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma. Mediators Inflamm 1998;7:229-37.
  38. 38. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Effects of inhaled corticosteroids on pathology in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-90.
  39. 39. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Morphological studies of bronchial mucosal biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids. Eur Respir J 1988;1:883-9.
  40. 40. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Effects of inhaled fluticasone on angiogenesis and vascular endothelial growth factor in asthma. Thorax 2007;62:314-9.
  41. 41. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Comparison of a β2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991;325:388-92.
  42. 42. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma. JAMA 1997;277:887-91.
  43. 43. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-6.
  44. 44. Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.
  45. 45. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-63.
  46. 46. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax 2003;58:500-4.
  47. 47. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2583-93.
  48. 48. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-90.
  49. 49. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004;13:1353-9.
  50. 50. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995;332:868-75.
  51. 51. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-8.
  52. 52. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risks of cataracts. N Engl J Med 1997;337:8-14.
  53. 53. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the risk of ocular hypertension or openangle glaucoma. JAMA 1997;277:722-7.
  54. 54. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. N Engl J Med 2001;345:941-7.
  55. 55. Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000;106(1):e8.
  56. 56. Agertoft L, Pedersen S. Effect of longterm treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1064-9.
  57. 57. DelGaudio JM. Steroid inhaler laryngitis: dysphonia caused by inhaled fluticasone therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-81.
  58. 58. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. A randomized study comparing ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate persistent asthma. Respir Med. 2007;101:1677-86.
  59. 59. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma. Pediatrics 2008;121(1):e1-e14.
  60. 60. Hodges IG, Netherway TA. Once-daily fluticasone propionate is as effective as twice-daily treatment in stable, mild-tomoderate childhood asthma. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.
  61. 61. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Low-dose inhaled budesonide once or twice daily for 27 months in children with mild asthma. Allergy 2000;55:740-8.
  62. 62. Barnes NC. The properties of inhaled corticosteroids: similarities and differences. Prim Care Respir J 2007;16:149-54.
  63. 63. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006;28:1042-50.
  64. 64. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budesonide at different doses for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271.
  65. 65. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2594-603.
  66. 66. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-tomoderate asthma. N Engl J Med 1992;327:1420-5.
  67. 67. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of salmeterol in adolescents with exerciseinduced asthma using concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99:655-9.
  68. 68. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Engl J Med. 1998;339:141-6.
  69. 69. Weinberger M, Abu-Hasan M. Lifethreatening asthma during treatment with salmeterol. N Engl J Med 2006;355:852-3.
  70. 70. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interaction and dose equivalence of salbutamol and salmeterol in patients with asthma. BMJ 1993;306:543-5.
  71. 71. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. β-Adrenergic receptor polymorphism and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-26.
  72. 72. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Differential effects of maintenance longacting beta-agonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-50.
  73. 73. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-8.
  74. 74. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-11. [Erratum, N Engl J Med 1998;338:139.]
  75. 75. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. A Holy Grail of asthma management: toward understanding how longacting β2-adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Br J Pharmacol 2008;153:1090-104.
  76. 76. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26. [Erratum, Chest 2006;129:1393.]
  77. 77. Nelson HS. Is there a problem with inhaled long-acting beta-adrenergic agonists? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.B
  78. 78. ateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008;149:33-42.
  79. 79. The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma. N Engl J Med 2007;356:2027-39. [Erratum, N Engl J Med 2007;357:728.]
  80. 80. Lötvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.
  81. 81. Drazen JM, Israel E, O’Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206. [Errata, N Engl J Med 1999;340:663, 341:1632.]
  82. 82. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Arch Intern Med 1998;158:1213-20.
  83. 83. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. JAMA 1998;279:1181-6.
  84. 84. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J 1999;14:12-8.
  85. 85. Minoguchi K, Kohno Y, Minoguchi H, et al. Reduction of eosinophilic inflammation in the airways of patients with asthma using montelukast. Chest 2002;121:732-8.
  86. 86. Boushey HA, Sorkness CA, King TS, et al. Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma. N Engl J Med 2005;352:1519-28.
  87. 87. Pajaron-Fernandez M, Garcia-Rubia S, Sanchez-Solis M, Garcia-Marcos L. Montelukast administered in the morning Or evening to prevent exercise-induced bronchoconstriction in children. Pediatr Pulmonol 2006;41:222-7.
  88. 88. Dahlén B, Nizankowska E, Szczeklik A, et al. Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in aspirin-intolerant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1187-94.
  89. 89. Wechsler ME, Finn D, Gunawardena D, et al. Churg-Strauss syndrome in patients receiving montelukast as treatment for asthma. Chest 2000;117:708-13.
  90. 90. Wechsler ME, Drazen JM. Zafirlukast and Churg-Strauss syndrome. Chest 1999;116:266-7.
  91. 91. Wechsler ME, Pauwels R, Drazen JM. Leukotriene modifiers and Churg-Strauss syndrome: adverse effect or response to corticosteroid withdrawal? Drug Saf 1999;21:241-51.
  92. 92. Hauser T, Mahr A, Metzler C, et al. The leucotriene-receptor antagonist montelukast and the risk of Churg-Strauss syndrome: a case-crossover study. Thorax 2008;63:677-82.
  93. 93. Nathani N, Little MA, Kunst H, Wilson D, Thickett DR. Churg-Strauss syndrome and leukotriene antagonist use: a respiratory perspective. Thorax 2008;63:883-8.
  94. 94. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Update of safety review: follow-up to the March 27, 2008, communication about the ongoing safety review of montelukast (Singulair). (Accessed February 9, 2009, at http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/montelukast_200901.htm.)
  95. 95. Israel E, Rubin P, Kemp JP, et al. The effect of inhibition of 5-lipoxygenase by zileuton in mild-to-moderate asthma. Ann Intern Med 1993;119:1059-66.
  96. 96. Malmström K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:487-95.
  97. 97. Peters-Golden M, Swern A, Bird SS, Hustad CM, Grant E, Edelman JM. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents. Eur Respir J 2006;27:495-503.
  98. 98. Kim SH, Ye YM, Hur GY, et al. CysLTR1 promoter polymorphism and requirement for leukotriene receptor antagonist in aspirin-intolerant asthma patients. Pharmacogenomics 2007;8:1143-50.
  99. 99. Dahlén SE, Malmström K, Nizankowska E, et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:9-14.
  100. 100. Lima JJ, Zhang S, Grant A, et al. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:379-85.
  101. 101. Brabson JH, Clifford D, Kerwin E, et al. Efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate compared with zafirlukast in patients with persistent asthma. Am J Med 2002;113:15-21.
  102. 102. Sorkness CA, Lemanske RF Jr, Mauger DT, et al. Long-term comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: the Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:64-72. [Erratum, J Allergy Clin Immunol 2007;120:285.]
  103. 103. Ostrom NK, Decotiis BA, Lincourt WR, et al. Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma. J Pediatr 2005;147:213-20.
  104. 104. Price DB, Hernandez D, Magyar P, et al. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003;58:211-6.
  105. 105. Simons FE, Villa JR, Lee BW, et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr 2001;138:694-8.
  106. 106. Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ. Long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD003137.
  107. 107. Deykin A, Wechsler ME, Boushey HA, et al. Combination therapy with a longacting beta-agonist and a leukotriene antagonist in moderate asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:228-34.
  108. 108. Milgrom H, Fick RB Jr, Su JQ, et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb-E25 Study Group. N Engl J Med 1999;341:1966-73.
  109. 109. Prussin C, Griffith DT, Boesel KM, Lin H, Foster B, Casale TB. Omalizumab treatment downregulates dendritic cell FcepsilonR1 expression. J Allergy Clin Immunol 2003;112:1147-54.
  110. 110. Cox L, Platts-Mills TAE, Finegold I, Schwartz LB, Simons FER, Wallace DV. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force report on omalizumab-associated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1373-7.
  111. 111. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005;60:309-16.
  112. 112. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-90.
  113. 113. Solèr M, Matz J, Townley R, et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001;18:254-61. [Erratum, Eur Respir J 2001;18:739-40.]
  114. 114. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med 2007;101:1483-92.
  115. 115. The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. The safety of inactivated influenza vaccine in adults and children with asthma. N Engl J Med 2001;345:1529-36.
  116. 116. Talbot TR, Hartert TV, Mitchel E, et al. Asthma as a risk factor for invasive pneumococcal disease. N Engl J Med 2005;352:2082-90.
Komentarz
dr n. med. Izabela Kupryś-Lipińska
dr n. med. Izabela Kupryś-Lipińska
prof. dr hab. med. Piotr Kuna
prof. dr hab. med. Piotr Kuna

Astma oskrzelowa zaliczana jest do chorób społecznych z powodu przewlekłości procesu chorobowego, rozpowszechnienia w populacji i wysokich kosztów społeczno-ekonomicznych. Choroba ta dotyka ludzi w różnym wieku, często rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie, nie zależy ani od płci, ani od rasy. Początkowo gwałtowny wzrost zapadalności na astmę obserwowano w krajach wysokorozwiniętych, tam też wskaźniki chorobowości osiągnęły najwyższe poziomy. Dlatego wśród przyczyn tego wzrostu wymienia się postęp cywilizacyjny, zmianę warunków i stylu życia. W ostatnich latach jednak w krajach wysokorozwiniętych chorobowość utrzymuje się na stałym poziomie, podczas gdy wskaźniki rosną w krajach rozwijających się.

WHO szacuje, że na astmę choruje 300 mln ludzi na świecie, a do 2025 r. zachoruje kolejnych 100 mln osób.1 W Europie choroba ta dotyka 30 mln ludzi.2 W pierwszym ogólnopolskim badaniu epidemiologicznym Polish Multicenter Study of Epidemiology of Allergic Diseaes (PMSEAD) przeprowadzonym w latach 1998-2001 pod patronatem Polskiego Towarzystwa Alergologicznego częstość występowania astmy w populacji ogólnej oszacowano na poziomie 8,6% (95%, CI 7,7-9,6) wśród dzieci i 5,4% (95%, CI 5,0-5,8) w grupie dorosłych.3 Na przykładzie Łodzi stwierdzono, że najwyższe wskaźniki chorobowości występowały w centrum miasta i były trzykrotnie wyższe w porównaniu z danymi z terenów wiejskich.4 Wskaźniki chorobowości dotyczące astmy w Polsce cały czas rosną. W zakończonym w ubiegłym roku kolejnym ogólnopolskim badaniu epidemiologicznym Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce (ECAP) częstość występowania astmy w kraju oszacowano na poziomie 9% w grupie 6-7-latków, 10% u 13-14-latków i 7% u dorosłych w wieku 20-44 lat. Wynika z tego, że obecnie w Polsce na astmę może chorować nawet ok. 4 mln osób. Astma jest najpoważniejszym problemem zdrowotnym dzieci i dorosłych do 45 r.ż., i to nawet w porównaniu z chorobami układu krążenia i chorobami narządu ruchu. Badanie potwierdziło wcześniejsze obserwacje, że na astmę częściej chorują mieszkańcy dużych miast, gdzie liczba zachorowań jest nawet 3-4-krotnie wyższa niż na wsi.5

Mimo ogromnego postępu (jaki w ostatnich latach dokonał się w poznaniu patomechanizmów astmy) i wprowadzenia do terapii nowych leków, choroba ta wciąż pozostaje nieuleczalna, jednak właściwie leczona zwykle ma łagodny przebieg, minimalnie wpływa na życie chorego, nie zakłóca życia rodzinnego, nie wpływa na pracę zawodową i nie stanowi przeciwwskazania do uprawiania sportu, nawet wyczynowego. Źle kontrolowana astma w znacznym stopniu upośledza jakość życia, angażuje całą rodzinę emocjonalnie, czasowo i finansowo, upośledza aktywność społeczną i zawodową chorych. Niekontrolowana astma jest przyczyną spadku wydajności pracy, częstej absencji chorobowej i dość częstej w przypadku ciężkiej astmy oskrzelowej hospitalizacji, może też prowadzić do inwalidztwa, a nawet zgonu. Co roku na świecie z powodu astmy umiera 255 tys. ludzi.1 W Europie na skutek tej choroby co godzinę umiera człowiek. 90% tych zgonów można zapobiec, poprawiając opiekę medyczną i zmniejszając narażenie na czynniki ryzyka.2

Jednym z głównych problemów dotyczących opieki medycznej nad chorymi na astmę jest niewłaściwe rozpoznanie tej choroby. We wspomnianym badaniu PMSEAD tylko część osób chorujących na astmę miała wcześniej ustalone właściwe rozpoznanie choroby przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej lub specjalistę. W województwie łódzkim tylko ok. 50% osób dorosłych i 30% dzieci z objawami astmy miało wcześniej celnie wskazane rozpoznanie.6 Do podobnych wniosków prowadzi analiza danych z badania ECAP. Wykazano w niej, że nadal ok. 70% Polaków z objawami klinicznymi astmy nie ma trafnie ustalonego rozpoznania.5 To pokazuje, jak wielki problem wciąż stanowi niewłaściwe rozpoznanie tej choroby mimo szkolenia personelu medycznego i rosnącej świadomości społecznej. Polska pod tym względem nie jest odosobnionym i wyjątkowym przypadkiem. Do podobnych obserwacji doprowadziły badania epidemiologiczne przeprowadzone w Holandii, w której objawy astmy współistniejące z zaburzeniami obturacyjnymi w badaniu spirometrycznym stwierdzono u 7% dorosłych poddanych badaniom, ale tylko 2% miało wcześniej rozpoznaną astmę.7 W Danii badania prowadzono w grupie uczniów w wieku 12-15 lat. Stwierdzono, że 1/3 z tych, u których potwierdzono astmę, nie miała wcześniej postawionej właściwej diagnozy.8 W USA podczas badań strażaków wykazano, że wśród tych, u których rozpoznano astmę, tylko 45% miało ją stwierdzoną wcześniej, u 25% podejrzewano jej występowanie, a 30% nigdy nie było w tym kierunku diagnozowanych.9 Badania przeprowadzone wśród lekarzy podstawowej opieki medycznej wykazały, że lekarze ci prawidłowo wykluczają astmę u osób, które na nią nie chorują, mają jednak kłopoty z rozpoznaniem astmy.10

Drugim ogromnym problemem jest niedostateczna kontrola farmakologiczna astmy u chorych. W międzynarodowym badaniu Asthma Insights Reality in Europe (AIRE) z 1999 r. tylko 5,1% dorosłych respondentów osiągnęło cele skutecznego leczenia astmy wyznaczone przez Golbal Initiative for Asthma (GINA). Nic dziwnego, skoro tylko 23% badanych stosowało wziewne glikokortykosteroidy, a 41% respondentów stosowało jakiekolwiek leki przeciwzapalne w ostatnich 4 tygodniach, za to leki ratunkowe stosowało 2/3 badanej populacji. Choć GINA zaleca stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów jako podstawowych leków kontrolujących astmę na wszystkich stopniach terapii astmy przewlekłej, leki te stosowało tylko 25,4% osób z ciężką astmą, 22,7% z umiarkowaną i 27,6% z łagodną postacią choroby.11 W opublikowanym w 2004 r. badaniu Asthma Insights & Reality in Central and Eastern Europe (AIRCEE) oceniającym stopień kontroli choroby u chorych na astmę w Polsce ponad 70% respondentów zgłaszało dzienne objawy astmy oskrzelowej minimum raz w tygodniu, a 20% codziennie. Prawie połowa chorych zgłaszała objawy nocne, z czego u 11% pojawiały się one każdej nocy. Z powodu astmy w ostatnim roku hospitalizowanych było 18% badanych, a blisko połowa była zmuszona korzystać z pomocy doraźnej. Blisko 50% chorych przyjmowało leki rozkurczowe, a zaledwie 27% było leczonych wziewnymi glikokortykosteroidami (ICS).12

W 2006 r. w Parlamencie Europejskim odbył się szczyt ekspertów zajmujących się problematyką astmy – Summit for Change in Asthma Management, który zakończył się przygotowaniem tzw. Deklaracji Brukselskiej. Zawiera ona 10-punktowy plan poprawy sytuacji w Europie w zakresie opieki nad chorymi na astmę. Kierowana jest do polityków odpowiedzialnych za politykę zdrowotną, osób odpowiedzialnych za organizację opieki zdrowotnej oraz lekarzy i pacjentów. Zaleca państwom członkowskim Unii rozpoznawanie problemów związanych z  opieką nad chorymi na astmę, tworzenie zintegrowanych programów opieki zdrowotnej i wspieranie badań na rzecz lepszego poznania patomechanizmów tej choroby.13

W reakcji na alarmujące dane o sytuacji epidemiologicznej w Polsce dotyczące zachorowań na astmę i niedostatków opieki medycznej z inicjatywy Prezydenta Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, prof. Piotr Kuny, powstał Narodowy Program Wczesnej Diagnostyki i Leczenia Astmy POLASTMA.14 Jest to ogólnopolska akcja prozdrowotna prowadzona przez środowisko medyczne dla całego społeczeństwa. Podstawą jej działań jest szeroko prowadzona edukacja i popularyzacja wiedzy o astmie zarówno wśród społeczeństwa, jak i w samym środowisku medycznym, a także wdrażanie zasad dobrej praktyki medycznej. Celem programu jest poprawa jakości opieki medycznej, zwiększenie jej dostępności dla chorych na astmę i wprowadzanie w życie standardów opartych na dowodach. Szczególny nacisk kładziony jest na wdrożenie prostych zasad wczesnej diagnostyki choroby i jej leczenia zgodnie ze światowymi standardami.

Artykuł Christophera Fanty stanowi kompendium wiedzy na temat skutecznej i bezpiecznej farmakoterapii w astmie, z którego warto czerpać wiedzę. Oparty na wytycznych amerykańskich jest zbieżny z rekomendacjami GINA, którymi posługujemy się w Europie i na których oparto polskie standardy przygotowane przez Polskie Towarzystwo Alergologiczne. Podstawą terapii astmy są leki o działaniu przeciwzapalnym podawane przewlekle i doraźnie stosowane leki rozkurczające oskrzela o szybkim początku działania. Intensywność leczenia oparto na stopniach terapeutycznych, z tym że w standardach amerykańskich w porównaniu z 5-stopniowym systemem GINA jest o jeden stopień więcej. Różnica polega na wyodrębnieniu stopnia z dodaniem terapii biologicznej przeciwciałami monoklonalnymi (anty-IgE) (stopnień 5) u osób ze wskazaniem do jej stosowania, jeszcze przed włączeniem doustnych glikokortykosteroidów do leczenia przewlekłego (stopnień 6). Rozbieżności w farmakoterapii astmy między Polską a USA dotyczą głównie dostępności niektórych preparatów. Jeśli chodzi o krótkodziałające β2-mimetyki podawane w postaci wziewnej w Polsce dostępny jest salbutamol i fenoterol, a z długodziałających β2-mimetyków – salmeterol i formoterol. Autor zaznacza, że ze względu na szybki początek działania formoterol może być stosowany doraźnie. Również w Polsce lek ten jest zarejestrowany do podawania doraźnego z inhalatora typu Turbuhaler. Z wziewnych glikokortykosteroidów w Polsce stosowane są budezonid, flutykazon, beklometazon i cyklezonid. Autor podkreśla, że krzywa zależności dawka–odpowiedź w zakresie dużych dawek jest płaska, co oznacza, że zwiększanie dawki i częstości jej podawania przynosi tylko niewielką korzyść kliniczną, za to istotnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych i nietolerancji leku. Zarówno w standardach amerykańskich, jak i tych obowiązujących w Polsce zaleca się dodanie drugiego leku kontrolującego przed zwiększeniem dawki wziewnego glikokortykosteroidu. Zwykle jest to długodziałający β2-mimetyk (LABA), którego nie można stosować w monoterapii, gdyż w takim schemacie zwiększa ryzyko ciężkich napadów duszności i zgonów w przebiegu napadu astmy. Dodany natomiast do ICS poprawia kontrolę choroby nawet przy stosowaniu niższej dawki wziewnego glikokortykosteroidu. W ostatnich latach na rynku, również w Polsce, pojawiły się preparaty złożone, które w jednym inhalatorze zawierają wziewny glikokortykosteroid i długodziałający β2-mimetyk (salmeterol z flutykazonem i budezonid z formoterolem). Ich stosowanie upraszcza schemat terapii, jest wygodniejsze dla pacjentów i zapobiega stosowaniu przez chorych LABA w monoterapii. Europa poszła o krok dalej, dlatego również w Polsce stosuje się jeden inhalator zawierający budezonid z formoterolem do leczenia podtrzymującego i doraźnie, czyli w schemacie SMART (Symbicort for Maintenance and Reliever Therapy). Dzięki niemu uzyskuje się zmniejszenie częstości zaostrzeń i kontrolę astmy przy stosowaniu glikokortykosteroidu w mniejszej dawce kumulacyjnej, co ogranicza działania niepożądane związane z leczeniem. Wygodna i prosta forma terapii może zwiększyć odsetek pacjentów stosujących się do zaleceń lekarskich i tym samym poprawić sytuację zdrowotną w tej grupie chorych.

Zarówno w USA, jak i w Polsce w terapii astmy wykorzystuje się leki przeciwleukotrienowe, przy czym w naszym kraju nie zarejestrowano zileutonu, który jest inhibitorem 5-lipoksygenazy. Z leków blokujących receptory dla leukotrienów cysteinylowych typu 1 dostępne są montelukast i zafirlukast. Mogą być stosowane w monoterapii w łagodnych postaciach astmy lub jako drugi i kolejny lek kontrolujący dodany do wziewnych glikokortykosteroidów. Szczególnie polecane są u osób ze współistniejącym alergicznym nieżytem nosa i w astmie aspirynowej. Z wyjątkiem zileutonu (może powodować zapalenie wątroby) są lekami bezpiecznymi i zostały zarejestrowane do stosowania nawet u małych dzieci (w USA i w Polsce montelukast podawany jest od 6 m.ż.).

Lekiem innowacyjnym, który ostatnio wszedł do leczenia astmy (zwłaszcza jej postaci ciężkiej z uczuleniem na alergeny całoroczne, niepoddającej się standardowemu leczeniu), jest omalizumab. Jest to monoklonalne przeciwciało anty-IgE produkowane metodą rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego. 95% sekwencji omalizumabu jest zgodna z ludzkim przeciwciałem klasy G1. Omalizumab wiąże wolne IgE w surowicy i zapobiega ich przyłączaniu się do receptorów o wysokim i niskim powinowactwie na komórkach docelowych. W ten sposób blokuje kaskadę reakcji alergicznych, zapobiegając objawom astmy zależnym od ekspozycji na alergen i zmniejszając stan zapalny w drogach oddechowych.15 Omalizumab został zarejestrowany w USA w 2003 r., a w Europie w 2005 i od tego czasu jest stosowany w praktyce klinicznej. Leczenie to jest wysoce skuteczne. W badaniach klinicznych dodanie tego leku do zoptymalizowanej terapii zmniejszało o 38-50% częstość wszystkich zaostrzeń, o 43% liczbę nieplanowanych wizyt lekarskich, o 60% interwencje lekarskie w izbie przyjęć, na oddziale ratunkowym i w pogotowiu ratunkowym oraz o 51% hospitalizacje z powodu astmy.16 Na podstawie wyników badania INNOVATE17 wyliczono, że aby zapobiec wystąpieniu jednemu ciężkiemu zaostrzeniu terapię omalizumabem należy prowadzić u 2,0 pacjentów, natomiast aby uniknąć konieczności jednorazowej interwencji medycznej – u 2,8 pacjentów. W Polsce omalizumab dostaje wciąż zbyt mała grupa potrzebujących tej terapii chorych. Wynika to z niejasnych zasad finansowania tego leczenia, a że lek jest drogi, chorzy zazwyczaj nie są w stanie sami za niego zapłacić. Tymczasem omalizumab jest jedyną szansą dla pacjentów z ciężką niekontrolowaną astmą na powrót do pełnej aktywności życiowej, w tym poprawę wydolności fizycznej, powrót do pracy zawodowej, a dla dzieci – na optymalny rozwój psychofizyczny. Omalizumab jest dla tych chorych alternatywą dla życia zdominowanego przez chorobę.

Niestety, nawet najlepsze standardy postępowania w przypadku osób chorujących na astmę nie pomogą, jeśli nie będą stosowane w codziennej praktyce zdrowotnej. Zachęcam zatem do uważnego przeczytania artykułu Fanty i standardów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego oraz do wdrażania teorii do praktyki.


Piśmiennictwo

1. http://www.who.int

2. http://www.ceps.eu

3. Liebhart J, Malolepszy J, Wojtyniak B, Pisiewicz K, Plusa T, Gladysz U; Polish Multicentre Study of Epidemiology of Allergic Diseases. Prevalence and risk factors for asthma in Poland: results from the PMSEAD study. J Investig Allergol Clin Immunol. 2007;17(6):367-74.

4. Kupryś I, Elgalal A, Korzycka-Zaborowska B, Gorski P, Kuna P: Urban-rural differences in the prevalence of atopic diseases in Lodz province (Poland). Abstract Book, XXIII EAACI Congress, 12-16 June 2004, Amsterdam: 259.

5. Bolesław Samoliński i  wsp. Epidemiologia alergii i astmy w Polsce - doniesienie wstępne badania ECAP. Terapia 2008; 10: 41-46.

6. Kupryś I, Elgalal A, Korzycka-Zaborowska B, Górski P, Kuna P. Underdiagnosis and undertreatment of asthma in general population of Lodz province (Poland). Eur Resp J 2003; 22 (Suppl 45): 296s.

7. van Schayck CP, van Der Heijden FM, van Den Boom G, Tirimanna PR, van Herwaarden CL. Underdiagnosis of asthma: is the doctor or the patient to blame? The DIMCA project. Thorax. 2000 Jul;55(7):562-5.

8. Siersted HC, Boldsen J, Hansen HS, Mostgaard G, Hyldebrandt N. Population based study of risk factors for underdiagnosis of asthma in adolescence: Odense schoolchild study. BMJ. 1998 Feb 28;316(7132):651-5.

9. Nish WA, Schwietz LA Underdiagnosis of asthma in young adults presenting for USAF basic training. Nish WA, Schwietz LA Ann Allergy. 1992 Sep;69(3):239-42.

10. Montnémery P, Hansson L, Lanke J, Lindholm LH, Nyberg P, Löfdahl CG, Adelroth E. Accuracy of a first diagnosis of asthma in primary health care. Fam Pract. 2002 Aug;19(4):365-8.

11. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J. 2000 Nov;16(5):802-7WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J. 2000 Nov;16(5):802-7.

12. Kowalski ML, Jędrzejczak M, Cirlić M. Efektywność leczenia astmy oskrzelowej w Polsce w ocenie pacjentów - wyniki badania AIRCEE (Asthma Insights & Reality in Central and Eastern Europe). Alergia Astma Immunologia 2004; 9 (4): 187-195.

13. http://www.summitforchange.eu/brussels.php

14. Kuna P, Kupryś-Lipińska I, Kupczyk M. Narodowy Program Wczesnej Diagnostyki i Leczenia Astmy. PTA 2008.

15. Hamelmann E. The rationale for treating allergic asthma with anti-IgE. Eur Respir Rev 2007. 16 (104): 61-66.

16. Bousquet J, Cabrera P, Berkman N, Buhl R, Holgate S, Wenzel S, Fox H, Hedgecock S, Blogg M, Cioppa GD. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy. 2005 Mar;60(3):302-8.

17. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hébert J, Bousquet J, Beeh KM, Ramos S, Canonica GW, Hedgecock S, Fox H, Blogg M, Surrey K. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005 Mar;60(3):309-16.

Następny artykuł:

Farmakologiczne leczenie astmy

Christopher H. Fanta
prof. dr hab. med. Piotr Kuna
prof. dr hab. med. Piotr Kuna
dr n. med. Izabela Kupryś-Lipińska
dr n. med. Izabela Kupryś-Lipińska
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
Alergologia , choroby płuc , farmakoterapia , medycyna rodzinna , Choroby wewnętrzne