Powikłania neurologiczne u chorych leczonych cytostatykami w raku płuca

chemioterapii.

Wprowadzenie

Rak płuca to najczęstszy nowotwór złośliwy w Polsce. Niekorzystne jest, że rozpoznaje się go w znacznym stadium zaawansowania klinicznego. W efekcie mniej chorych może być poddanych radykalnemu leczeniu.

Większość pacjentów kwalifikuje się do leczenia cytostatykami. W wyjątkowych wskazaniach podaje się leki pojedynczo. Leki cytostatyczne stosowane w chemioterapii raka płuca działają niespecyficznie na wszystkie tkanki w organizmie. Oddziałują niezwykle silnie na te grupy narządów, których komórki ulegają częstym podziałom. Powszechnie znane są niepożądane działania cytostatyków na układ pokarmowy czy krwiotwórczy. Wiadomo, że skuteczność leczenia chemicznego zależy od dawki, uzasadnione jest więc stosowanie maksymalnie tolerowanych dawek należnych dla danego chorego. Niestety, niepożądane efekty leczenia w trakcie chemioterapii stanowią istotny problem w jej kontynuowaniu. Niektóre leki cytostatyczne stosowane w leczeniu raka płuca wywołują objawy neurotoksyczne. Mechanizm tych zaburzeń nie jest do końca poznany. Objawy neurotoksyczności po chemioterapii z powodu raka płuca są w większości przypadków trwałe. Mogą ulec złagodzeniu po kilku miesiącach, ale najczęściej nie ustępują całkowicie. Grupy leków chemioterapeutycznych mają zróżnicowany mechanizm działania przeciwnowotworowego. Do uszkodzenia układu nerwowego w przebiegu leczenia dochodzi w różny sposób.

Leki cytostatyczne dzielimy na:

• fazozależne – takie, które działają na komórki w określonej fazie cyklu komórkowego (ryc. 1)

  

  Rycina 1. Działanie cytostatyków w poszczególnych fazach cyklu komórkowego

• fazoniezależne – wrażliwość komórek nie zależy od fazy cyklu komórkowego.

Najczęściej obserwowanym powikłaniem ze strony układu nerwowego w chemioterapii raka płuca są neuropatie obwodowe. Leki stosowane w tym czasie mają odmienne mechanizmy działania, zarówno na tkankę nowotworową, jak i na obwodowy układ nerwowy, dlatego nie można traktować obwodowej neuropatii wywołanej chemioterapią (CIPN – chemotherapy induced peripheral neuropathy) jako jednorodnej jednostki chorobowej. ¹ W wyniku stosowania leków cytostatycznych dochodzi do uszkodzenia aksonu komórek nerwowych. ² Częstość występowania tego zaburzenia wynosi wg różnych autorów od 1-10%. Doniesienia ostatnich lat oraz obserwacje własne wskazują, że znacząco wzrasta procent chorych dotkniętych tym powikłaniem. Neuropatia obwodowa występuje rzadziej w przypadku leczenia jednym cytostatykiem. Jej prawdopodobieństwo wzrasta znacznie w przypadku politerapii, a ta metoda leczenia jest zalecana w przypadku raka płuca.

CIPN rozpoczyna się najczęściej od drętwienia dystalnych części kończyn. Jej nasilenie powoduje długotrwałe zabu- rzenia czucia dotyku, ciepła i zimna, aż do poważnych zaburzeń motorycznych utrudniających codzienne funkcjonowanie. Opisywanym dolegliwościom towarzyszą często objawy bólu neuropatycznego w postaci pieczenia, palenia czy uczucia rażenia prądem. ³ Charakterystyczne dla neuropatii obwodowej jest symetryczne i dystalne pojawianie się objawów z powolnym narastaniem dolegliwości. Obserwowane są zaburzenia przewodnictwa w postaci mononeuropatii kończyn górnych i dolnych, uszkodzenia nerwów czaszkowych (diplopia, zaburzenia słuchu i porażenie strun głosowych), niedrożności jelit w przebiegu neuropatii autonomicznej. ⁴ Opisywane są również powikłania w postaci postępującej neuropatii motorycznej, prowadzącej do porażenia czterokończynowego. ⁵

Neurotoksyczność wybranych grup leków w leczeniu raka płuca

W leczeniu raka płuca najczęściej stosowane są pochodne platyny: cisplatyna i karboplatyna, które wiążą się wybiórczo z komórkowym DNA i hamują jego syntezę. Działają niezależnie od fazy cyklu komórkowego. Ich cytotoksyczność koreluje z czasem trwania fazy G₂.

Działania niepożądane cisplatyny zależą od zastosowanej dawki. ⁶ Do uszkodzenia obwodowego układu nerwowego dochodzi zwykle po osiągnięciu sumarycznej dawki 400-500 mg/m ² , a więc po około 3-6 miesiącach leczenia. ⁷

Obecność pochodnych platyny w nerwach obwodowych związana jest z jej łatwym przechodzeniem przez siatkę naczyń włosowatych i jednocześnie utrudnionym transportem do ośrodkowego układu nerwowego. ⁸ Udowodniono silne powinowactwo cisplatyny do DNA komórek zwoju rdzeniowego. ^{9, 10} Ten ważny mechanizm działania przeciwnowotworowego staje się też przyczyną apoptozy komórek układu nerwowego. Z kolei wiązanie pochodnych platyny z mitochondrialnym DNA uważa się za prawdopodobną przyczynę obumierania neuronów. ¹¹

Objawy kliniczne związane z działaniem cisplatyny na układ nerwowy rozpoczynają się zaburzeniami czucia w obrębie dłoni i stóp, którym towarzyszą parestezje i dyzestezje. Niekiedy dochodzi do ataksji czuciowej. Objawy ze strony układu autonomicznego występują rzadziej, zwykle w postaci zmęczenia.

U 30% leczonych cisplatyną występują zaburzenia słuchu w postaci utraty słyszalności dźwięków o wysokiej częstotliwości. Niektórzy chorzy skarżą się też na szum w uszach.

Znacznie mniejszą neurotoksycznością charakteryzuje się karboplatyna. W większych dawkach wywołuje ona jednak podobne objawy jak cisplatyna. Neurotoksyczność obserwuje się u ok. 20% pacjentów leczonych tym lekiem w połączeniu z paklitakselem. ¹²

Czasami jedyną metodą walki z objawami neurotoksyczności jest zaprzestanie chemioterapii. Niestety nie spowoduje to ustąpienia objawów. Nie ma znaczenia, że substancja czynna zawarta w leku zostanie usunięta z organizmu w ciągu 96 h od zakończenia podawania pochodnych platyny. Zmiany w układzie nerwowym zostały już zapoczątkowane i nie znaleziono na razie skutecznego sposobu, aby uchronić pacjenta przed ich rozwojem. Zjawisko to określa się jako casting. Mimo świadomości jego istnienia ani mechanizm powstawania, ani sposoby zahamowania go nie są znane. ¹³ W miarę skuteczną metodą walki z neuropatią obwodową w przypadku stosowa- nia pochodnych platyny jest ograniczenie dawki leków. Należy również pamiętać o odpowiednim nawodnieniu chorego w trakcie chemioterapii cisplatyną. W przypadku uporczywych objawów, które niekiedy unieruchamiają chorego, jedynym rozwiązaniem jest zaprzestanie dalszej chemioterapii i leczenie objawowe. Należy bowiem pamiętać o zapewnieniu odpowiedniego komfortu życia pacjenta z rakiem płuca.

Alkaloidy barwinka

Mechanizm działania tej grupy leków polega na wiązaniu się z tubuliną, składnikiem mikrotubuli. Następuje spiralne skręcenie mikrotubuli. Powoduje to jej depolimeryzację, a w konsekwencji zaburzenie podstawowych funkcji komórki, zwłaszcza mitozy.

W związku z tym, że alkaloidy barwinka z trudnością przenikają przez barierę krew-mózg, obserwujemy ograniczenie uszkodzenia do obwodowych części układu nerwowego, bez zaznaczonej toksyczności wobec komórki nerwowej. ^{14, 15} Neuropatia w przypadku tej grupy leków zależy od dawki. Cięższy przebieg mają neuropatie obwodowe po winkrystynie i windezynie, natomiast winorelbina (najczęściej stosowana z tej grupy leków w leczeniu raka płuca) charakteryzuje się mniejszą neurotoksycznością. Większe niebezpieczeństwo wystąpienia objawów uszkodzenia układu nerwowego wiąże się z podawaniem winorelbiny u pacjentów leczonych uprzednio za pomocą paklitakselu. ¹⁶ Objawy pojawiają się najczęściej w pierwszych 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Początek dolegliwości związany jest przeważnie z parestezjami i bólem w obrębie stóp i dłoni, którym towarzyszy stopniowo nasilająca się hiperalgezja. Częstym objawem jest osłabienie siły mięśniowej, szczególnie nadgarstka i kłębu kciuka. Opisywane są także przypadki mononeuropatii kończyny dolnej, podwójnego widzenia, zaburzeń słuchu. ¹⁷

Nie stworzono algorytmów leczenia ani profilaktyki neuropatii obwodowej wywołanej przez alkaloidy barwinka.

Jedynym sposobem zmniejszenia niebezpieczeństwa rozwoju uszkodzenia nerwów jest zmniejszenie dawki cytostatyku, jednak nigdy nie ma pewności, że zespół chorobowy nie będzie rozwijał się nadal. W przypadkach o łagodnym przebiegu można oczekiwać powrotu do zdrowia w ciągu kilku miesięcy. W cięższych przypadkach dolegliwości nie ustępują przez długie lata. ^{18, 19, 20}

Taksany

Mechanizm działania tej grupy leków polega na zatrzymaniu mitozy w komórkach nowotworu. Prowadzi to do ich apoptozy przez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubuli. Taksany nasilają łączenie się tubuliny w stabilne mikrotubule, hamując jednocześnie ich rozłączanie. Hamuje to reorganizację siatki mikrotubul niezbędną do utrzymania podstawowych czynności komórki związanych z podziałem mitotycznym i interfazą. W rezultacie leki te hamują tworzenie się i rozrywanie wrzeciona mitotycznego oraz blokują cykl komórkowy w fazie M.

Objawy ze strony obwodowego układu nerwowego pojawiają się znacznie rzadziej niż w przypadku innych leków stosowanych w leczeniu raka płuca. Należą do nich parestezje, zaburzenia czucia i dyzestezje w obrębie dłoni i stóp. Często występują problemy z czynnościami wymagającymi precyzji, takimi jak pisanie czy zapięcie guzika. Odruchy ścięgniste i siła mięśniowa bywają osłabione, ale zdarza się to rzadko. Docetaksel powoduje cięższy przebieg neuropatii obwodowej niż paklitaksel. ²¹ Redukcja dawki leków z jednoczesnym wydłużeniem czasu leczenia w wielu przypadkach zmniejsza częstość występowania powikłań.

Analogi pirymidyn

Gemcytabina wpływa na apoptozę komórek poprzez wbudowywanie własnych nukleotydów w nić DNA. Głównym źródłem deoksynukleotydów niezbędnych do syntezy DNA jest aktywność reduktazy rybonukleotydowej. Gemcytabina poprzez swój dwufosforan jest najsilniejszym inhibitorem tego enzymu. Zmniejsza tym samym pulę endogennego trójfosforanu deoksycytydyny. Przy udziale polimerazy DNA wbudowywany jest więc trójfosforan gemcytabiny jako fałszywy substrat. Polimeraza DNA wbudowuje jeszcze jeden pojedynczy deoksyrybozyd i dopiero wtedy synteza DNA zostaje zahamowana. Dochodzi do apoptozy komórki. Gemcytabina wykazuje swoje działanie głównie w fazie S cyklu komórkowego.

U 10% chorych gemcytabina wywołuje działania niepożądane w postaci stanów podgorączkowych, zmęczenia, bólów mięśniowych lub stawowych albo parestezji. Nie opublikowano dotychczas doniesień na temat neuropatii obwodowej po stosowaniu tego leku w monoterapii. ²² Gemcytabina jest łączona często z taksanami, pochodnymi platyny i alkaloidami barwinka, a więc lekami, które nierzadko wywołują neuropatię obwodową.

Sposoby zapobiegania obwodowej neuropatii wywołanej chemioterapią

Witamina E

W pracach Pacego i Argyriou z 2003 i 2005 r. udowodniono korzystny wpływ antyoksydacyjnego działania witaminy E w dawce 300-600 mg/dobę przy terapii cisplatyną i paklitakselem. ^{23, 24, 25, 26, 27} Nie wykazano aktywności witaminy E wobec działania przeciwnowotworowego cisplatyny.

Amifostyna

Amifostyna jest związkiem organicznym z grupy związków tiofosforanów. Jej działanie antyoksydacyjne polega na wymiataniu wolnych rodników, a działanie cytoprotekcyjne odnosi się przede wszystkim do powikłań wywołanych przez cisplatynę. W wielu badaniach (np. Kempa i wsp.) udowodniono zmniejszenie częstości występowania i stopnia nasilenia objawów obwodowej neuropatii. Korzyści odniesione w przypadku zniwelowania ototoksyczności były nieznamienne statystycznie. ^{28, 29}

Podsumowanie

Jedną z metod leczenia chorych na raka płuca jest chemioterapia. Intensywne leczenie chemiczne ograniczają działania niepożądane leków. Neurotoksyczność pojawiająca się coraz częściej u chorych poddanych leczeniu onkologicznemu z powodu raka płuca znacznie zmniejsza komfort ich życia. Pacjent z ciężką chorobą nowotworową nie powinien być narażony na dodatkowe cierpienia. Niestety, nie znaleziono na razie skutecznego sposobu zapobiegania neurotoksyczności chemioterapii w raku płuca. Wiele leków zbadano pod kątem skuteczności w zapobieganiu CIPN, dotąd nie wykazano jednak niezbicie działania któregokolwiek z nich. Nie opracowano również wytycznych postępowania zapobiegawczego podczas chemioterapii. W publikacjach pojawiają się informacje o skuteczności działania N-acetylocysteiny, glutaminy, glutationu czy karbamazepiny. Istnieją pozytywne doniesienia o skuteczności działania tych substancji w postaci regeneracji uszkodzonych włókien nerwowych, wytwarzania czynnika wzrostu nerwów (NGF – nerve growth factor), którego obecność może być jednym z ważnych czynników powstawania CIPN, ^{30, 31, 32} czy zmniejszenia impulsacji bólowej we włóknach. Badania są jednak w toku i nie można rekomendować tych substancji do powszechnego użycia. Ważne jest poinformowanie chorego o powikłaniach, aby nie zaniepokoiły go dolegliwości neurologiczne. W przypadku uciążliwych objawów klinicznych należy rozważyć zmniejszenie dawki cytostatyków, wydłużyć odstęp podawania leków onkologicznych. Z doświadczeń własnych polecam lek złożony z tiaminy, pirydoksyny i cyjanokobalaminy (3 × dziennie przez 4 tygodnie). Zmniejsza on głównie uczucie mrowienia stóp i dłoni. Przy stosowaniu cisplatyny ważne jest również właściwe nawodnienie chorych. Potwierdzono też pozytywne działanie niektórych jonów metali na przeciwdziałanie neurotoksyczności. ¹³

W sytuacji bardzo nasilonych objawów należy zastanowić się nad przerwaniem leczenia cytostatycznego. Nie powinno się pogłębiać istniejących dolegliwości, uniemożliwiających już często podstawowe czynności życiowe.