Rola wybranych substancji w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego

aktywność fizyczna, unikanie palenia tytoniu i ciągła aktywność umysłowa. Najnowsze dane naukowe wskazują na znacznie większą skuteczność złożonych interwencji żywieniowych w porównaniu z działaniem poszczególnych substancji osobno.

Wiek i starzenie się a funkcjonowanie mózgu

Funkcjonowanie poznawcze pogarsza się z wiekiem. Należy jednak odróżnić zmiany w tym zakresie spowodowane fizjologicznym starzeniem się organizmu (poznawcze starzenie się) od wywołanych patologicznymi procesami chorobowymi, m.in. neurodegeneracją. Zmiany strukturalne i funkcjonalne w obrębie mózgu odpowiedzialne za starzenie poznawcze obejmują zarówno spadek liczby neuronów i połączeń synaptycznych, zmiany w ich budowie, jak i zmniejszenie objętości istoty szarej w poszczególnych obszarach mózgowia oraz zaburzenia integralności istoty białej. Ponadto do mechanizmów tych należy dodać zaburzenia przekaźnictwa dopaminergicznego, cholinergicznego i GABA-ergicznego ^{1, 2} . W procesie starzenia się dochodzi do pogarszania poszczególnych funkcji poznawczych: szybkości przetwarzania, funkcji wykonawczych, uwagi podzielnej, pamięci operacyjnej i epizodycznej, rozumowania abstrakcyjnego oraz inteligencji płynnej ¹ . Odkrycia naukowe ostatnich lat rzucają jednak nowe światło na możliwości kompensacyjne starzejącego się mózgu, wskazując na istotne znaczenie neuroplastyczności, rozumianej jako zdolność neuronów do zmiany, reorganizacji i adaptacji do dynamicznie zmieniających się warunków środowiska zarówno zewnętrznego, jak i wewnętrznego ² . Najnowsze dane naukowe wskazują na istotny udział wysiłku fizycznego, aktywności umysłowej oraz diety i odpowiedniej suplementacji w regulacji neuroplastyczności i jej składowych (czynników neurotroficznych, neurogenezy, neurozapalenia, odpowiedzi na stres i obrony antyoksydacyjnej) ² .

W odróżnieniu od fizjologicznego starzenia się procesy chorobowe związane z wiekiem mogą powodować wystąpienie patologicznych objawów zaburzenia funkcji poznawczych o większym nasileniu, przebiegających pod postacią łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI – mild cognitive impairment) lub otępienia. ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders ³ określa otępienie jako zespół objawów spowodowanych przewlekłą lub postępującą chorobą mózgu, przebiegający z zaburzeniem wyższych funkcji korowych (poznawczych), tj. pamięci, myślenia, orientacji, rozumienia, liczenia, funkcji językowych, uczenia się, planowania, umiejętności oceny. Zaburzenia te w negatywny sposób wpływają na funkcjonowanie intelektualne, kontrolę emocji, zachowania społeczne i czynności zawodowe. Wyróżnia się trzy stopnie otępienia: lekki, umiarkowany i ciężki. Główną przyczyną otępienia jest choroba Alzheimera, odpowiedzialna za 50-70% przypadków ³ . W związku z tym istotne z punktu widzenia profilaktyki wydaje się wyróżnienie poszczególnych substancji zawartych w żywności i suplementach diety, które pozwalają zapobiegać otępieniu, opóźniać jego pojawienie się, a także spowalniać przebieg choroby Alzheimera.

Wpływ wybranych substancji na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego

Zgodnie z doniesieniami naukowymi dotyczącymi wpływu poszczególnych składników odżywczych na pracę układu nerwowego i funkcjonowanie poznawcze należy zaznaczyć, że istnieje związek między stężeniem poszczególnych substancji odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie mózgu a zaburzeniami poznawczymi o różnym stopniu nasilenia i różnej etiologii. Warto pamiętać, że u 10-15% pacjentów otępienie jest odwracalne, wywołane m.in. kiłą układu nerwowego, niedotlenieniem, niedoborem witaminy B₁₂, niedoczynnością tarczycy. Interwencja w tym przypadku obejmuje leczenie choroby podstawowej ⁴ . W analizach ostatnich lat wykazano, że stężenie poszczególnych witamin (B₆, B₁₂, kwasu foliowego), kofaktorów, urydyny oraz kwasów tłuszczowych omega-3 jest obniżone u pacjentów z chorobą Alzheimera, co sugeruje ich zwiększone zapotrzebowanie na mikro- i makroskładniki wpływające na tworzenie nowych synaps i przekaźnictwo nerwowe ⁵ . W wyniku starzenia się organizmu zmienia się skład błon komórkowych. Proporcja cząsteczek fosfolipidów do cholesterolu zwiększa się na korzyść cholesterolu, skutkując niekorzystnymi zmianami w sygnalizacji komórkowej, szczególnie niebezpiecznymi dla komórek nerwowych ⁶ . Badacze podkreślają, że stosowanie w grupie pacjentów z chorobą Alzheimera zarówno prekursorów fosfolipidów, monofosforanu urydyny, choliny, jak i witamin (B₆, B₁₂) może zwiększyć liczbę połączeń synaptycznych i usprawnić funkcjonowanie błon synaptycznych ⁵ . Ponadto z badań wynika, że u pacjentów z chorobą Alzheimera, w porównaniu z grupą zdrowych seniorów, znacząco częściej notowane były podwyższone stężenie homocysteiny i obniżone stężenie folianów oraz witaminy B₁₂. Dostarczenie odpowiednich ilości witamin B₆, B₁₂ i kwasu foliowego ma decydujące znaczenie, zważywszy na fakt, że są one niezbędne dla prawidłowych przemian aminokwasów, tj. metioniny do cysteiny, co zapobiega hiperhomocysteinemii ⁷ . Składnikiem, którego niedobór często towarzyszy pacjentom w podeszłym wieku, jest witamina D₃. Wyniki metaanalizy badań przeprowadzonej w 2012 r. pozwalają jednoznacznie stwierdzić, że niedobór witaminy D₃ wiąże się z pogorszeniem funkcjonowania poznawczego i większym ryzykiem choroby Alzheimera ⁸ .

Monofosforan urydyny

Zainteresowanie badaczy neuroaktywną cząsteczką, jaką jest monofosforan urydyny, a dokładnie urydyno-5′-monofosforan (UMP), wynika z jego właściwości neuroprotekcyjnych. Jako rybonukleotyd wchodzący w skład RNA pełni on istotne funkcje w układzie nerwowym dzięki urydynie, będącej produktem jego metabolizmu. Urydyna odgrywa istotną rolę w metabolizmie pirymidyny w mózgu, jest niezbędna do syntezy DNA i RNA. Bierze udział w regulacji przekaźnictwa synaptycznego i tworzeniu nowych połączeń synaptycznych. Sama w sobie pełni również funkcję neurotransmitera. Dodatkowo urydyna nasila działanie czynnika wzrostu nerwów (NGF – nerve growth factor), co sprzyja procesowi neurogenezy. Spożycie urydyny wraz z dietą jest niewielkie, organizm ma jednak zdolność jej syntezy w wątrobie w postaci monofosforanu urydyny ⁹ . Dane naukowe wskazują na uzasadnioną suplementację UMP i urydyny w zaburzeniach funkcjonowania układu nerwowego z uwagi na jej działanie nasenne, antyepileptyczne, poprawiające nastrój, usprawniające funkcjonowanie poznawcze w zakresie pamięci oraz neuroplastyczność mózgu ⁹ . Atrakcyjność UMP i urydyny zwiększają niewątpliwie jej niska toksyczność i bezpieczeństwo stosowania u ludzi ⁹ .

Głównym obszarem zainteresowania badaczy związanym z działaniem monofosforanu urydyny jest wpływ na pamięć w przebiegu choroby Alzheimera. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach ukazują jego właściwości zapobiegania zależnej od hipokampu utracie pamięci u szczurów, których dieta wzbogacona była w urydynę. Dodatkowo wykazano, że suplementacja UMP wraz z kwasami tłuszczowymi omega-3 skutkowała zwiększeniem liczby kolców dendrytycznych w hipokampie myszoskoczków. Istnieją również doniesienia o korzyściach z zastosowania UMP w chorobie Parkinsona ⁹ . Interesujące wyniki przedstawili także autorzy podwójnie zaślepionego badania klinicznego z udziałem osób (n = 4), których objawy obejmowały opóźnienie rozwojowe, napady padaczkowe, ataksję, ciężkie deficyty językowe i nietypowy fenotyp behawioralny. W odpowiedzi na suplementację urydyny badacze zaobserwowali zmniejszenie liczby napadów padaczkowych, poprawę mowy i zachowania oraz koordynacji ruchowej. Po zastąpieniu substancji placebo stan pacjentów pogorszył się, a objawy ponownie odzwierciedlały etap wyjściowy. Kolejne randomizowane badanie kliniczne (RCT) z udziałem ludzi zakładało suplementację cytykoliny (zwiększającej stężenie urydyny w mózgu) i pomiar pamięci werbalnej. Po 3 miesiącach suplementacji odnotowano poprawę w zakresie pamięci odroczonej w grupie eksperymentalnej w porównaniu z placebo. Najnowsze dane wskazują na zastosowanie UMP również w okresie rozwojowym i wspomaganie prawidłowego rozwoju mózgu przez obecność w mleku matki ⁹ .

Cholina

Egzogenna cholina, nazywana dawniej witaminą B₄, będąca substancją witaminopodobną, pełni istotne funkcje w układzie nerwowym. Wchodzi ona w skład fosfolipidów, zwłaszcza lecytyny – odpowiedzialnej za utrzymywanie integralności strukturalnej błon komórkowych neuronów oraz sfingomieliny – stanowiącej główny składnik mieliny osłaniającej włókna nerwowe. Szeroko omawiane są również jej rola jako prekursora acetylocholiny i zastosowanie w chorobach neurodegeneracyjnych, m.in. chorobie Alzheimera, wynikające z hipotezy cholinergicznej rozwoju tej jednostki chorobowej. Do źródeł żywieniowych choliny zaliczane są: podroby, żółtka jaj, mięso wołowe, ryby, nasiona roślin strączkowych, orzechy i kiełki. Substancja ta jest bezpieczna i dobrze tolerowana przez pacjentów ¹⁰ . Najnowsze dane wskazują również na potencjał choliny w zakresie modulacji mechanizmów neuroplastyczności mózgu, wspomagania pracy mitochondriów, a także w zmniejszaniu szkód wyrządzanych przez reaktywne formy tlenu ¹¹ . Dodatkowo wykazano, że suplementacja choliny przyczynia się do indukcji ekspresji białek przekaźnikowych i czynników transkrypcyjnych takich jak neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF – brain-derived neurotrophic factor), mający znaczenie w etiologii niektórych chorób, np. schizofrenii, depresji, epilepsji i choroby Alzheimera ¹¹ . Rezultaty badań klinicznych z udziałem ludzi nie pozwalają jednoznacznie określić skuteczności choliny w zakresie poprawy funkcjonowania poznawczego uczestników. Obiecujące wydają się jednak wyniki badań, których uczestnicy poddawani byli złożonym interwencjom dietetycznym opartym na wieloskładnikowych preparatach zawierających cholinę ¹¹ .

Witaminy B₆, B₁₂ i kwas foliowy

Niedobory witamin B₆, B₁₂ i kwasu foliowego stanowią istotny czynnik ryzyka wielu chorób związanych z procesami starzenia się, np. z chorobą Alzheimera, lub chorób układu sercowo-naczyniowego. Wszystkie trzy substancje mają wpływ na prawidłowy przebieg przemian metioniny do cysteiny, a ich odpowiednie stężenie w organizmie zmniejsza ryzyko wytworzenia w trakcie tych przekształceń nadmiernej ilości półproduktu, jakim jest homocysteina ¹² . W założeniach sformułowanego w 2018 r. międzynarodowego konsensusu ¹³ homocysteina scharakteryzowana została jako modyfikowalny czynnik ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych, otępienia i choroby Alzheimera u osób starszych, odzwierciedlający stężenie witamin B₆, B₁₂ i kwasu foliowego w organizmie. Witaminy B₆ i B₁₂ biorą również udział w syntezie serotoniny. Pirydoksyna (witamina B₆) odgrywa także znaczącą rolę w produkcji tryptofanu. Niedobory witaminy B₆ występują rzadko, głównie u alkoholików i osób starszych. Kobalamina (witamina B₁₂) jest obecna wyłącznie w produktach pochodzenia zwierzęcego. Jej niedobór może występować u osób z chorobami układu pokarmowego, seniorów, wegetarian i wegan.

Kwas foliowy, nazwany też witaminą B₉ lub B₁₁, cechuje się dużą stabilnością i lepszą przyswajalnością w porównaniu z jego pochodnymi określanymi mianem folianów. Jego spożycie u osób w podeszłym wieku jest niewystarczające, a dodatkowo do występowania niedoborów w tej grupie przyczyniają się czynniki takie jak osłabione wchłanianie, czynniki związane ze stylem życia (palenie papierosów, nadmierne spożycie alkoholu) czy przyjmowanie wielu leków. Ponadto kwas foliowy jest wrażliwy na wysoką temperaturę, pH środowiska i promieniowanie UV. Jego głównym źródłem w żywności są zielone warzywa liściaste ¹² . Zaobserwowano, że spożycie folianów w ilości <200-250 μg/24 h z żywnością i suplementami diety wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperhomocysteinemii, podczas gdy spożycie w zakresie 300-400 μg/24 h obniża jej poziom ¹² .

Istotny wkład w zrozumienie związku kwasu foliowego z występowaniem otępienia miały rezultaty Framingham Heart Study (n = 1092). Wzrost stężenia homocysteiny we krwi o 5 μmol/l wiązał się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia otępienia w przebiegu choroby Alzheimera, przy czym ryzyko zwiększało się dwukrotnie, gdy stężenie homocysteiny wynosiło >14 μmol/l niezależnie od płci i wieku ¹² . Zgodnie z przywołanym wcześniej stanowiskiem międzynarodowego konsensusu, bazującego na kryteriach Bradforda Hilla, w badaniu interwencyjnym przeprowadzonym w grupie starszych osób z zaburzeniami funkcji poznawczych wykazano, że leczenie mające na celu obniżenie stężenia homocysteiny z wykorzystaniem witamin z grupy B znacząco spowolniło zarówno postęp atrofii mózgu, jak i pogorszenie funkcji poznawczych. Suplementacja witamin z grupy B uznana została za bezpieczną i prostą metodę zapobiegania otępieniu u osób w starszym wieku ¹³ . Ponadto dane pochodzące z randomizowanego badania klinicznego (RCT) VITACOG wskazują na zmniejszenie atrofii mózgu i spowolnienie pogorszenia funkcjonowania poznawczego u pacjentów z MCI stosujących witaminy z grupy B w porównaniu z placebo ¹⁴ . W kolejnym RCT przeprowadzonym w 2016 r. wykazano korzyści płynące z suplementacji kwasu foliowego w chorobie Alzheimera w postaci poprawy wyników testu MMSE oraz zmniejszenia stężenia m.in. β-amyloidu (Aβ40) w grupie eksperymentalnej w porównaniu z kontrolną.

Wyniki badań dotyczących witamin z grupy B nie są jednak jednoznaczne. Przeprowadzona w 2013 r. metaanaliza RCT ujawniła brak istotnego wpływu witamin z grupy B (powodujących obniżenie stężenia homocysteiny) na poszczególne funkcje poznawcze i globalne funkcjonowanie poznawcze. Niezwykle istotne w kontekście wpływu witamin z grupy B wydają się rezultaty kolejnego RCT, które wskazują, że witaminy z grupy B spowalniają atrofię mózgu i pogorszenie funkcjonowania poznawczego, jednak wyłącznie u pacjentów z dobrym wyjściowym stężeniem kwasów omega-3 (eikozapentaenowego [EPA] i dokozaheksaenowego [DHA]) w osoczu. Autorzy sugerują, że suplementacja EPA i DHA z witaminami z grupy B może wpłynąć na poprawę funkcjonowania połączeń synaptycznych u pacjentów z MCI, i podkreślają korzyści płynące ze złożonej suplementacji uwzględniającej oba składniki ¹⁴ .

Witamina D₃

Wraz ze zmniejszeniem (z wiekiem) zdolności do syntezy skórnej 7-dehydrocholesterolu (prekursora witaminy D₃) pod wpływem promieniowania UVB oraz z uwagi na czynniki środowiskowe dochodzi do deficytów witaminy D₃ w populacji osób w podeszłym wieku, co zwiększa ryzyko chorób cywilizacyjnych, w tym neurodegeneracyjnych. Zalecenia dla populacji polskiej dotyczące suplementacji witaminy D₃ u osób starszych mówią o konieczności dostarczenia jej w ilości 800-2000 j.m./24 h przez cały rok ¹⁵ . Warto przyjrzeć się odwrotnej zależności między stężeniem witaminy D₃ – 25(OH)D – w osoczu osób starszych a rozwojem otępienia i choroby Alzheimera. Istniejące doniesienia wskazują na istotną rolę specyficznego receptora dla witaminy D (VDR – vitamin D receptor) w aktywacji komórek mikrogleju i wspomaganiu mechanizmów neuroprotekcyjnych. Wyniki badań wskazują, że osoby starsze doświadczające subiektywnych zaburzeń pamięci z niższym stężeniem witaminy D₃ są bardziej narażone na pogorszenie funkcjonowania poznawczego niż osoby z jej wysokim stężeniem ¹⁵ . Ponadto autorzy międzynarodowych rekomendacji dotyczących suplementacji witaminy D₃ podkreślają jej właściwości antyoksydacyjne, przeciwzapalne i chroniące mózg przed uszkodzeniami ¹⁶ . W uzupełnianiu niedoborów witaminy D₃ u osób w podeszłym wieku decydujące znaczenie wydaje się mieć dostosowanie dawek suplementacji do skali niedoboru. Potwierdzają to rezultaty jednego z RCT, którego przedmiotem była suplementacja wysokimi dawkami witaminy D₃ (cholekalcyferolu) w ilości 4000 j.m./24 h u osób starszych. Autorzy uzyskali poprawę u pacjentów w zakresie pamięci niewerbalnej po 18 tygodniach stosowania suplementacji, sugerując jednocześnie, że suplementacja u osób z wyjściowym stężeniem 25(OH)D <75 nmol/l może być jeszcze korzystniejsza ¹⁴ . Mimo że część autorów wskazuje na problemy związane z niską jakością badań interwencyjnych i obserwacyjnych, interesujące wydają się rezultaty metaanalizy z 2018 r. (n = 28 354) określającej związek między dawką a odpowiedzią na nią, podkreślające, że wyższe stężenie 25(OH)D w osoczu wiązało się z mniejszym ryzykiem otępienia i choroby Alzheimera ¹⁶ .

Znaczenie złożonych interwencji dietetycznych

Wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich latach wskazują na większą skuteczność złożonych interwencji dietetycznych w porównaniu z zastosowaniem pojedynczych składników diety lub substancji w celu poprawy funkcjonowania poznawczego. Wprowadzenie zmian stylu życia (aktywności fizycznej, odpowiedniej diety i suplementacji oraz aktywności umysłowej) wydaje się mieć decydujące znaczenie zwłaszcza we wczesnych etapach choroby Alzheimera określanych jako faza prodromalna, czyli w MCI. Podobnie występowanie tzw. subiektywnych zaburzeń poznawczych powinno stanowić motywację do wprowadzenia odpowiednich zmian dietetycznych. Im wcześniej wprowadzone zostaną modyfikacje żywieniowe, tym większa szansa na spowolnienie postępu zaburzeń funkcji poznawczych i rozwoju choroby Alzheimera. Autorzy prac z ostatnich lat sugerują nawet, że profil diety osób w średnim wieku decyduje o ryzyku i przebiegu choroby Alzheimera w wieku podeszłym ¹⁴ .

Rezultaty badań na modelach zwierzęcych dotyczące złożonej suplementacji w celu poprawy pracy mózgu są obiecujące. Autorzy wskazują na potencjalne zastosowanie urydyny, choliny i DHA w celu poprawy synaptogenezy, neuroplastyczności mózgu, zwiększenia produkcji acetylocholiny i poprawy pamięci ¹⁷ . Podobne korzyści wykazano w badaniach przeprowadzonych na szczurach, u których pod wpływem wzbogacenia diety w urydynę i cholinę poprawiły się funkcje uwagi i uczenia przestrzennego ¹⁸ . Zgodnie z opinią przedstawioną przez Wurtmana suplementacja urydyny, DHA i choliny w formie preparatu złożonego może pozytywnie wpływać na strukturę błon synaptycznych i synaptogenezę ¹⁹ .

Jednym z najlepiej przebadanych wieloskładnikowych preparatów stosowanych w celu poprawy funkcji poznawczych u pacjentów z MCI i otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera jest preparat w formie płynnej zawierający kwasy tłuszczowe omega-3, urydynę, cholinę, witaminy z grupy B, witaminy C i E oraz selen. Zgodnie z najnowszą pracą Cummingsa i wsp. (2019 r.) metaanaliza 4 badań klinicznych (n = 1332) przeprowadzonych z udziałem osób na różnych etapach choroby Alzheimera (od fazy prodromalnej do umiarkowanego otępienia) stosujących preparat wykazała jego dobrą tolerancję wśród pacjentów. Ponadto odnotowano poprawę w zakresie przypominania werbalnego. Nie zaobserwowano z kolei zmian w zakresie funkcji wykonawczych ani zachowaniu pacjentów we wczesnych stadiach choroby. Rekomendacje dotyczące złożonej suplementacji preparatem sformułowane przez Cummingsa i wsp. ²⁰ wyodrębniają grupę pacjentów z MCI oraz łagodnym otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera jako chorych, u których preparat powinien być stosowany. Autorzy zastrzegają jednak, że nie jest on skuteczny u osób z otępieniem umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu choroby Alzheimera. W badaniach klinicznych preparatu obserwowano poprawę w zakresie pamięci (w tym w odroczonym przypominaniu) oraz usprawnienie komunikacji między poszczególnymi obszarami mózgu ²⁰ . Niewątpliwie jest to zasługa połączenia poszczególnych składników i terapii kombinowanej. Dzięki aktywacji przez urydynę specyficznych mechanizmów biochemicznych zaobserwowano zwiększenie syntezy białek budujących błony synaptyczne w mózgu ¹⁹ . Istotne jest również to, że poza choliną będącą składnikiem preparatu zawartość witamin B₆, B₁₂ i kwasu foliowego sprzyja także zwiększeniu syntezy endogennej choliny produkowanej w wątrobie ¹⁹ .

Podsumowanie

Potencjał wybranych substancji (monofosforanu urydyny, choliny, kwasu foliowego, witamin z grupy B oraz witaminy D₃) w zakresie poprawy funkcji poznawczych i neuroplastyczności mózgu, utrzymania integralności błon synaptycznych, tworzenia nowych połączeń synaptycznych, poprawy komunikacji w poszczególnych obszarach mózgu, produkcji neurotransmiterów oraz zmniejszenia stężenia homocysteiny powinien stanowić w najbliższych latach obszar szczególnego zainteresowania badaczy. Udokumentowany związek niedoboru poszczególnych składników diety (witamin B₆, B₁₂, kwasu foliowego, witaminy D₃) z pogorszeniem funkcjonowania poznawczego wraz z wiekiem, a także z zaburzeniami funkcji poznawczych o charakterze MCI i otępienia w przebiegu choroby Alzheimera stwarza nowe możliwości dotyczące profilaktyki chorób neurodegeneracyjnych. Odpowiednio wczesne podjęcie działań profilaktycznych pozwala na zmniejszenie ryzyka choroby Alzheimera i spowolnienie istniejącego procesu chorobowego. Ponadto istotnym faktem z punktu widzenia skuteczności zastosowanych substancji jest przewaga złożonych interwencji dietetycznych nad stosowaniem poszczególnych składników osobno.