Medyczne kannabinoidy i ich zastosowanie w chorobach neurologicznych

pory zidentyfikowano ponad 100 fitokannabinoidów pochodzących z konopi, w tym kannabidiol (CBD), kannabigerol, kwas kannabidiolowy, kannabicyklol, kannabichromen, kannabinol i inne. Wyprodukowano również kannabinoidy syntetyczne i tzw. związki kannabinomimetyczne (głównie tzw. dopalacze). Ligandy receptorów kannabinoidowych, receptory CB1 i CB2 oraz enzymy biorące udział w syntezie i degradacji endokannabinoidów wchodzą w skład układu endokannabinoidowego (ECS – endocannabinoid system), inaczej zwanego endokannabinoidowym fizjologicznym układem kontroli (EPCS – endocannabinoid physiological control system). Udział ECS zarówno w procesach fizjologicznych, jak i patofizjologii wielu chorób przyczynił się do licznych prób wykorzystania kannabinoidów w farmakoterapii, w tym w neurologii ^{1, 2} .

Kannabinoidy – mechanizm działania i wybrani przedstawiciele

Kannabinoidy należą do rodziny meroterpenów, charakteryzują się budową trójcykliczną i są pochodnymi benzopiranu. Działają (w różnym stopniu) na receptory z rodziny sprzężonych z białkiem G (GPCRs – G protein-coupled receptors): receptor kannabinoidowy typu 1 (CB1) i typu 2 (CB2). CB1 jest najbardziej rozpowszechnionym GPCR w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), zwłaszcza w obrębie jąder podstawy, w obszarze zstępującej drogi bólowej czy w płacie limbicznym. Występuje również w wielu tkankach na obwodzie, w przeciwieństwie do receptorów kannabinoidowych typu 2, które poza OUN związane są głównie z komórkami i tkankami układu immunologicznego. Dopiero w latach 90. XX wieku odkryto endogenne ligandy dla wymienionych receptorów: anandamid (AEA) oraz 2-arachidonyloglicerol (2-AG), a także enzymy odpowiedzialne za ich syntezę i degradację. Endokannabinoidy syntetyzowane są na żądanie w odpowiedzi na ból i stres, działając jak endogenne analgetyki. Uważa się, że system endokannabinoidowy bierze udział w procesach takich jak: odpowiedź immunologiczna i zapalna, regulacja apetytu i funkcji przewodu pokarmowego, kontrola funkcji układu sercowo-naczyniowego, odpowiedź na stres, regulacja nastroju, neuroprzekaźnictwa i gospodarki hormonalnej ² .

Najczęściej używanymi fitokannabinoidami są Δ ⁹ -tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBD) (tab. 1). Oprócz kannabinoidów pochodzenia naturalnego wykorzystuje się także ich syntetyczne odpowiedniki (nabilon, dronabinol), a w badaniach naukowych również substancje o innej strukturze chemicznej, działające jednak na receptory CB1 i CB2 (np. WIN 55,212-2) ¹ . Między dwoma głównymi fitokannabinoidami, tzn. THC i CBD, istnieją różnice farmakodynamiczne. THC jest częściowym agonistą obydwu typów receptorów kannabinoidowych, a jego wiązanie z receptorem jest odpowiedzialne nie tylko za działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwwymiotne, ale również efekty psychoaktywne.

Tabela 1. Porównanie najczęściej stosowanych kannabinoidów: THC i CBD^3-9

W artykule zarówno kannabinoidy pochodzenia naturalnego (fitokannabinoidy), jak i syntetycznego, wykorzystywane w farmakoterapii, będą nazywane ogólnie kannabinoidami (CB – cannabinoids).

W Polsce weszły w życie kolejne nowelizacje obowiązujących aktów prawnych dotyczących możliwości stosowania kannabinoidów: Ustawa z dnia 20 lipca 2018 r. o zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii (Dz.U. 2018 poz. 1490) oraz Obwieszczenie Marszałka Sejmu RP z dnia 13 stycznia 2022 r. w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych, czego skutkiem było dopuszczenie surowców pochodzących z konopi do celów medycznych, co rozszerzyło dostępne możliwości ich zastosowania. Nadal jednak wiele środków zawierających kannabinoidy dostępnych jest tylko na drodze importu docelowego (tab. 2). Kannabinoidy syntetyczne – nabilon i dronabinol – będące analogami THC, mimo rejestracji w Stanach Zjednoczonych i niektórych krajach europejskich nie są dostępne w Polsce, podobnie jak krople z CBD (Epidiolex) zaakceptowane przez Food and Drug Administration (FDA) i European Medicines Agency (EMA) do stosowania z klobazamem u pacjentów ≥2 roku życia z padaczką w zespołach Dravet i Lennoxa-Gastauta ^{10, 11} .

Tabela 2. Kannabinoidy dostępne w leczeniu w Polsce¹²

Pojawienie się preparatów na bazie fitokannabinoidów i syntetycznych CB zwróciło uwagę lekarzy i samych pacjentów na możliwość ich stosowania w niektórych chorobach neurologicznych. Prawdopodobnie każdy z praktykujących lekarzy neurologów spotkał się z pytaniem o zasadność dołączenia CB do standardowej terapii, np. bólu neuropatycznego, padaczki czy choroby Parkinsona. Kolejną kwestią jest również możliwość refundacji terapii CB. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji nie rekomenduje wydawania zgód na refundację środków: Bediol, Bedrocan, Bedrolite, Bedrobinol, Bedica ze wskazań takich jak: padaczka lekooporna, ból przewlekły (w tym neuropatyczny), spastyczność (w tym spastyczność w stwardnieniu rozsianym), algodystrofia, nudności i wymioty związane z chemioterapią czy stwardnienie rozsiane ¹³ . Brak rekomendacji wynika z trudności związanych z interpretacją wyników dostępnych badań klinicznych (niska lub średnia jakość dowodów naukowych i substancje o odmiennym składzie używane w dostępnych badaniach klinicznych; Rekomendacja nr 15/2018 z dnia 26 lutego 2018 r. Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji), podczas gdy trudności w podjęciu decyzji na temat włączenia CB do terapii mogą być skutkiem często sprzecznych informacji pojawiających się na różnych stronach internetowych poświęconych kannabinoidom.

Ból neuropatyczny

Ból neuropatyczny definiowany jest jako przewlekły ból spowodowany uszkodzeniem lub chorobą somatosensorycznej części układu nerwowego, niezależnie od pierwotnej przyczyny, którą mogą być np. choroba metaboliczna, infekcja, uraz czy też czynnik nieznany. Ból neuropatyczny dotyczy 0,5-0,8% populacji ogólnej i >20% pacjentów leczonych w poradniach leczenia bólu. Mimo stosowania leków różnych grup (przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych, miejscowo znieczulających) skuteczność farmakoterapii bólu neuropatycznego jest ograniczona, nie więcej niż 40-60% pacjentów uzyskuje przynajmniej częściową redukcję dolegliwości ¹⁴ .

Potwierdzony udział systemu endokannabinoidowego w nocycepcji uzasadnia próby stosowania naturalnych lub syntetycznych kannabinoidów w leczeniu bólu, w tym neuropatycznego. Struktury odpowiedzialne za modulację przewodzenia bólu, takie jak rogi tylne rdzenia kręgowego, substancja szara okołowodociągowa czy jądro brzuszne tylno-boczne wzgórza, wykazują średnią lub wysoką gęstość receptorów CB1. Co ciekawe, liczba CB1 w zakresie włókien Aβ i Aδ istotnie przewyższa liczbę receptorów opioidowych μ. W modelach zwierzęcych bólu przewlekłego wykazano wzrost ekspresji receptorów CB1 i CB2, zarówno na poziomie mRNA, jak i białka. Dodatkowo myszy genetycznie pozbawione receptora CB1 (myszy CB1−/−) nie doświadczały efektu antynocycepcyjnego podczas stosowania kannabinoidów ⁴ .

Uważa się, że CB mogą działać na różnych poziomach dróg przewodzących czucie bólu, jednak jednym z ważniejszych u ludzi wydaje się szlak czołowo-limbiczny, odpowiedzialny za emocjonalną reakcję na ból. W tym obszarze gęstość receptorów CB1 jest wyjątkowo duża ⁴ . Mimo że pierwotnie receptory CB2 kojarzono z komórkami układu immunologicznego, obecnie wiadomo, że występują one także w astrocytach i mikrogleju, zmniejszają uwalnianie czynników prozapalnych i pronocycepcyjnych, tym samym redukują intensywność bólu i reakcję zapalną ^{4, 15} . Wydaje się, że oba receptory odgrywają istotną rolę w percepcji bólu, przy czym aktywacja receptora CB1 prowadzi do działania euforyzującego, podczas gdy pobudzenie receptora CB2 hamuje przewodzenie sygnału bólowego. Należy pamiętać, że system endokannabinoidowy, zwykle opisywany w kontekście receptorów CB1 i CB2, wywiera wpływ na nocycepcję również przez interakcję niemal ze wszystkimi układami zaangażowanymi w percepcję, przewodzenie i modulację czucia bólu (np. układ noradrenergiczny, opioidowy, GABA-ergiczny i glutaminergiczny). Ponadto CB wpływają na wiele receptorów – np. receptor waniloidowy przejściowego potencjału typu 1 (TRPV1 – transient receptor potential vanilloid type 1), peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP – calcitonin gene-related peptide) czy podjednostkę β2 receptora GABA_A ¹⁵ .

Meng i wsp. w metaanalizie 10 randomizowanych badań prowadzonych w grupie pacjentów z bólem neuropatycznym, poddawanych równolegle standardowej terapii, rekomendowanej w poszczególnych jednostkach, wykazali, że osoby leczone CB (dronabinolem, nabilonem, nabiksymolem) doświadczały istotnej statystycznie, choć klinicznie niewielkiej, redukcji bólu w porównaniu z grupą placebo lub chorymi leczonymi słabym opioidem, tj. dihydrokodeiną (średnia różnica −0,65 pkt w jedenastostopniowej skali numerycznej [NRS – Numerical Rating Scale]). Autorzy wskazują jednak, że podobne różnice wykazują leki standardowo stosowane w bólu neuropatycznym, ale nawet niewielka poprawa może być doceniona przez pacjentów – w 5 na 6 badań analizujących ten wskaźnik uczestnicy wyrażali satysfakcję z osiągniętego efektu terapeutycznego. Dodatkowo osiągniętą korzyść mogłaby potęgować odpowiednio dobrana analgezja multimodalna. Na przykład kannabinoidy wydają się w niektórych przypadkach skuteczniejsze w połączeniu z opioidowymi lekami przeciwbólowymi.

Poszczególne badania przedstawione w metaanalizie oceniały działanie różnych CB. Na przykład dronabinol – w odróżnienie do nabilonu – wykazywał wyższą skuteczność w porównaniu z placebo. Różnica między grupami w analizie 6 badań z użyciem nabiksymolu była natomiast niewielka, choć istotna statystycznie (średnia różnica −0,50 pkt w NRS). Nabiksymol był stosowany przez pacjentów na zasadzie samodzielnego dawkowania ze względu na duże różnice międzyosobnicze w jego biodostępności (1-48 dawek, średnio 8,3). Uwzględnienie wyłącznie bólu neuropatycznego o charakterze obwodowym nie pozwoliło na potwierdzenie wyższej skuteczności kannabinoidów w stosunku do grupy kontrolnej. Mimo niewielkiej lub braku poprawy ocenianej w NRS w 5 na 7 badań (które brały to pod uwagę) odnotowano poprawę jakości życia pacjentów, nawet przy relatywnie krótkim czasie trwania badania, poprawę jakości snu, co pośrednio mogło wskazywać na zmniejszenie odczuwania bólu. Działania niepożądane notowane w badaniach występowały na początku terapii, z czasem ich natężenie się zmniejszało ¹⁶ .

Przegląd systematyczny bazy Cochrane opublikowany w 2018 r. rozszerzył opisywane zagadnienie, autorzy analizowali skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kannabinoidów w grupie 1750 pacjentów z rozpoznanym ośrodkowym i/lub obwodowym bólem neuropatycznym. Poszczególne badania (n = 16), trwające od 2 do 26 tygodni, porównywały działanie CB w postaci aerozolu do stosowania na błonę śluzową jamy ustnej z kombinacją CB pochodzenia roślinnego (nabiksymol: THC i CBD; 10 badań), nabilonu (2 badania), suszu konopnego w postaci wziewnej (2 badania) i dronabinolu (2 badania) z placebo (15 badań) i słabym opioidem (dihydrokodeiną) (1 badanie). Podobnie jak w pracy Menga i wsp. wyniki wskazywały na większy odsetek uczestników odczuwających co najmniej 50% (21 vs 17%) i 30% (39 vs 33%) poprawę w grupie leczonej CB w porównaniu z placebo. Liczba NNTB (number needed to treat to benefit) dla kannabinoidów była różna i wynosiła 11-20, np. NNTB w przypadku standardowych leków stosowanych w terapii bólu neuropatycznego wynosiła 4-10. Pacjenci stosujący CB w porównaniu z grupą kontrolną częściej rezygnowali z udziału w badaniach ze względu na działania niepożądane (10 vs 5%); co istotne, w tej grupie częściej notowane były zaburzenia psychiczne (17 vs 5%). Autorzy wskazują na brak doniesień o wysokiej wartości dowodowej (zgodnie ze skalą GRADE) wśród analizowanych badań. Przewaga leków na bazie pochodnych konopi nad placebo w zakresie redukcji natężenia bólu neuropatycznego u osób dorosłych, problemów ze snem i związanego z bólem stresu psychicznego została potwierdzona dowodami na poziomie od umiarkowanego do bardzo niskiego. Działania niepożądane, takie jak senność, zaburzenia orientacji i objawy psychotyczne, mogą ograniczać kliniczną przydatność pochodnych kannabinoidów w leczeniu bólu neuropatycznego ¹⁴ .

Publikowane od 2015 r. rekomendacje są odzwierciedleniem przytoczonych powyżej badań. W 2015 r. Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) przy International Association for the Study of Pain (IASP) zrewidowała zalecenia dotyczące farmakoterapii bólu neuropatycznego również w kontekście kannabinoidów. IASP nie zaleciło stosowania CB w leczeniu bólu neuropatycznego z powodu braku przekonujących dowodów na ich skuteczność mimo silnych teoretycznych podstaw takiego postępowania ¹⁷ . Rekomendacje formułowane w kolejnych latach w zasadzie utrzymują powyższy pogląd ^{2, 16, 18} . Wybór leków na bazie kannabinoidów należy rozpatrywać indywidualnie, w przypadku niepowodzenia innych terapii przeciwbólowych czy też jako składnik terapii multimodalnej u chorych z opornym na leczenie bólem neuropatycznym. Jednak wobec coraz częściej podejmowanych badań i obserwacji klinicznych dotyczących stosowania kannabinoidów coraz powszechniejszy jest pogląd, że taka opcja terapeutyczna powinna być również brana pod uwagę. Opublikowane 24 stycznia 2018 r. stanowisko Polskiego Towarzystwa Badania Bólu (Polish Association for the Study of Pain) w sprawie refundacji leków stosowanych w leczeniu bólu u chorych w remisji choroby nowotworowej oraz w sprawie stosowania kannabinoidów u chorych z bólem przewlekłym również wyraża opinię, że kannabinoidy powinny być dostępne i mogą być stosowane u chorych:

• z nieuleczalnym bólem przewlekłym
• niezależnie od etiologii bólu przewlekłego
• gdy zawiodą inne metody leczenia bólu, które zostały zastosowane w sposób prawidłowy
• gdy objawy mają charakter wyniszczający
• gdy występują nasilone i niemożliwe do opanowania objawy niepożądane podczas przyjmowania innych grup prawidłowo stosowanych analgetyków.

Stwardnienie rozsiane

Mimo sprzecznych doniesień na temat udziału systemu endokannabinoidowego w etiopatogenezie stwardnienia rozsianego (SM – sclerosis multiplex) badania prowadzone w modelu doświadczalnym wykazywały poprawę funkcji motorycznych zwierząt i ograniczenie procesu zapalnego w obrębie OUN po zastosowaniu kannabinoidów ^{4, 19} . Choć wyniki badań są zachęcające, dotąd nie potwierdzono działania neuroprotekcyjnego CB, a tym samym ich zastosowanie w terapii SM odnosi się wyłącznie do leczenia objawowego. Pobudzenie obu typów receptorów CB1 i CB2 może wpływać na wiele z objawów występujących w stwardnieniu rozsianym, takich jak: spastyczność, ból, zaburzenia snu i mikcji.

Skuteczność stosowania kannabinoidów w terapii spastyczności oceniali Whiting i wsp. w metaanalizie prac opublikowanych do 2015 r. Do badań włączono 2280 chorych, w tym pacjentów ze spastycznością w przebiegu SM oraz paraplegią spowodowaną uszkodzeniem rdzenia kręgowego. W niemal połowie przypadków stosowano nabiksymol, w 4 analizach inną mieszankę THC i CBD, w pozostałych dronabinol, nabilon, syntetyczny kannabinoid ECP002A oraz susz konopny zawierający THC. Wykazano potencjalnie korzystny wpływ kannabinoidów na łagodzenie spastyczności, jednak w większości analizowanych badań uzyskane wyniki nie osiągnęły istotności statystycznej. Biorąc pod uwagę wyłącznie SM, metaanaliza wykazała poprawę w skali oceny spastyczności Ashwortha na korzyść stosowania CB, jednak bez istotności statystycznej. Nie zaobserwowano różnic między rodzajem stosowanego leczenia, choć większą poprawę kliniczną w 3 z analizowanych prób zanotowano podczas leczenia nabilonem i nabiksymolem. Whiting i wsp. wskazują również na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych terapii CB (zaburzenia równowagi, koncentracji, psychotyczne), co może ograniczać zastosowanie tej grupy leków u chorych z SM.

W badaniach oceniających zmniejszenie bólu towarzyszącego spastyczności ocenianego w NRS i mierzących subiektywne odczucie poprawy kannabinoidy były skuteczniejsze od placebo ²⁰ . W przytaczanej wcześniej analizie Menga i wsp. ból neuropatyczny pochodzenia ośrodkowego u chorych głównie z SM był podatny na działanie analgetyczne kannabinoidów, a różnica w porównaniu z grupą kontrolną osiągnęła istotność statystyczną (−0,73 pkt w NRS) ¹⁶ . Uwzględniając umiarkowaną jakość dowodów w klasyfikacji GRADE, należy przyjąć, że pacjenci z SM stosujący CB mogą uzyskać korzyści terapeutyczne w zakresie spastyczności (nabiksymol, nabilon, THC/CBD, dronabinol) oraz bólu neuropatycznego (nabiksymol, susz konopny z THC).

Sekcja Stwardnienia Rozsianego i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego rekomenduje stosowanie nabiksymolu w postaci aerozolu podawanego na śluzówkę jamy ustnej w przypadku nieskuteczności leczenia spastyczności uogólnionej doustnymi lekami miorelaksacyjnymi ²¹ . Nabiksymol zmniejsza częstość bolesnych skurczów tonicznych, a także ogranicza subiektywne uczucie wzmożonego napięcia mięśniowego i zaburzenia snu. Leczenie polega na stopniowym zwiększaniu częstości dawkowania: z 1 podania w godzinach wieczornych, przez 2 dawki, aż do osiągnięcia optymalnego złagodzenia objawów i dawki maksymalnej nieprzekraczającej 12 podań. Zaleca się przerwanie leczenia w przypadku braku znacznej redukcji nasilenia objawów spastyczności, tj. ≥20% zmniejszenia spastyczności wg oceny pacjenta w NRS. W tych samych rekomendacjach nie zaleca się stosowania kannabinoidów w przypadku neurogennej dysfunkcji dolnych dróg moczowych, podczas gdy ich rola w terapii bólu neuropatycznego jest zgodna z wcześniej przedstawionymi opiniami ekspertów.

Ból kręgosłupa

Ból kręgosłupa jest częstą przyczyną niepełnosprawności i obniżonej jakości życia oraz częstym powodem szukania pomocy medycznej. Trudności w leczeniu i ryzyko nadużywania leków, w tym opioidowych, skłaniają do poszukiwania alternatywnej terapii. Kim i wsp. w 2020 r. opublikowali pracę, w której po raz kolejny zwrócono uwagę na możliwość wykorzystania CB w terapii bólu receptorowego, w tym bólu kręgosłupa. Autorzy wskazują na problem małej liczebności badań oceniających skuteczność kannabinoidów u chorych z dolegliwościami kręgowopochodnymi i ich niejednoznacznych wyników ²² . Mondello i wsp. oceniali efekt farmakologiczny CB zastosowanych u pacjentów z zespołem bólowym po nieudanej operacji kręgosłupa (FBSS – failed back surgery syndrome), bez poprawy klinicznej po stymulacji rdzenia kręgowego. Podanie doustne mieszanki THC/CBD znacząco zmniejszyło natężenie odczuwanego bólu, a także skutkowało poprawą nastroju i jakości snu ²³ . Istotną poprawę kliniczną zanotowano również po włączeniu nabilonu w grupie 30 chorych z nienowotworowym bólem kręgosłupa opornym na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i/lub opioidami ²² . Mimo zachęcających wyników wydaje się, że przed sformułowaniem ostatecznych zaleceń wymagane jest przeprowadzenie kolejnych badań z większą liczbą uczestników.

Bóle głowy i migrena

Migrena dotyka średnio 18% kobiet i 6% mężczyzn w Stanach Zjednoczonych i Europie; w 2016 r. została określona drugą co do częstości przyczyną wszelkiej niepełnosprawności i drugim co do częstości schorzeniem neurologicznym. Niektóre z badań wskazują na zmiany w układzie endokannabinoidowym u pacjentów z migreną. Zaobserwowano zmniejszenie stężenia AEA w płynie mózgowo-rdzeniowym, przy wzroście stężenia CGRP i tlenku azotu, których stężenie w warunkach fizjologicznych jest hamowane przez AEA. Dodatkowo u pacjentów z migreną przewlekłą stwierdzono zmniejszenie ekspresji enzymu degradującego AEA ⁴ . W modelu zwierzęcym podanie THC tuż po czynniku wyzwalającym migrenę (agonista TRPA1) pozwoliło zapobiec objawom, jednak interwencja była nieskuteczna, jeśli została podjęta zbyt późno (90 minut po czynniku wyzwalającym) lub w zbyt niskiej dawce (0,1 mg/kg vs 0,32 mg/kg) ²⁴ .

W retrospektywnej analizie oceniającej 121 uczestników ze zdiagnozowaną migreną i zaleceniem stosowania suszu konopi w leczeniu bólu ostrego i/lub profilaktyce (w formie palenia, waporyzacji, postaci doustnej lub przezskórnej) odnotowano średni spadek częstości napadów bólu głowy z 10,4 do 4,6 w miesiącu, p <0,0001. Ponad 85% pacjentów zauważyło redukcję częstości ataków w miesiącu, u 12% nie nastąpiła poprawa, natomiast u 2,5% liczba ataków się zwiększyła ²⁵ . Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie przeprowadzono z udziałem osób cierpiących zarówno z powodu migreny, jak i klasterowych bólów głowy. U pacjentów zastosowano kombinację 2 preparatów: pierwszego o zawartości 19% THC i drugiego zawierającego mieszaninę 0,4% THC z 9% CBD. W pierwszej fazie badania 48 chorych z migreną przewlekłą otrzymywało doustnie lek w dawkach stopniowo wzrastających. Dawki <100 mg nie wykazywały efektu farmakologicznego, podczas gdy lek zastosowany w dawce 200 mg w trakcie napadu zmniejszał intensywność bólu o 55%. W drugiej części badania chorzy z migreną przewlekłą otrzymywali dziennie 200 mg powyższej mieszaniny THC z CBD (n = 79) lub amitryptylinę (25 mg/24 h; n = 79) w ramach leczenia profilaktycznego przez 3 miesiące. Podobnie chorzy z klasterowym bólem głowy zostali losowo przydzieleni do podgrupy leczonej profilaktycznie CB (THC + CBD w dawce 200 mg/24 h; n = 48) lub werapamilem (480 mg/24 h; n = 48) przez miesiąc. Kannabinoidy w dawce 200 mg wykazywały nieznacznie większą skuteczność w profilaktyce ataków migrenowych w porównaniu z amitryptyliną (40,4% vs 40,1%) oraz brak skuteczności w profilaktyce klasterowych bólów głowy. Kannabinoidy (200 mg mieszaniny THC + CBD) zmniejszały intensywność bólu ostrego w migrenie i bólu klasterowym o ok. 43,5%, jednak w przypadku tego drugiego jedynie u pacjentów z dodatnim wywiadem bólów migrenowych w dzieciństwie ⁹ .

Działanie kannabinoidów było badane również u osób z polekowymi bólami głowy (medication overuse headache). Pacjenci przyjmowali naprzemiennie z tygodniową przerwą przez 8 tygodni 0,5 mg nabilonu lub 400 mg ibuprofenu dziennie. Nabilon okazał się skuteczniejszy w redukcji bólu, ilości przyjmowanych analgetyków na dobę oraz w zakresie poprawy jakości życia ⁹ .

Znaczenie CB w terapii bólów głowy pozostaje nadal w sferze oceny klinicznej. Sprzeczne wyniki badań i przesłanki o związku między stosowaniem konopi a zespołem odwracalnego skurczu naczyń mózgowych i silnymi bólami głowy studzą emocje wywoływane możliwością wykorzystywania CB w terapii migreny. Wydaje się, że obecny stan wiedzy nie pozwala na rekomendowanie kannabinoidów w leczeniu bólów ostrych ani postępowaniu profilaktycznym ⁴ .

Padaczka

Częstość występowania padaczki pozwala na uznanie tej jednostki chorobowej, szczególnie w grupie dzieci, za główne wyzwanie farmakologii. Rynek farmaceutyczny w ostatnich latach wzbogacił się o wiele nowych leków przeciwpadaczkowych, co pozwoliło na większą skuteczność terapii. Niestety nadal u 30% pacjentów padaczka pozostaje lekooporna mimo stosowanego leczenia farmakologicznego, dlatego kwestią czasu było zwrócenie uwagi na potencjalne korzyści wynikające z zastosowania kannabinoidów. Z fizjologicznego punktu widzenia między systemem endokannabinoidowym a padaczką istnieją liczne zależności, a same CB mogą działać zarówno protekcyjnie (np. przez blokowanie aktywności receptora NMDA), jak i proepileptycznie (np. przez hamowanie uwalniania GABA) ⁴ . Na przykład zwiększeniu ekspresji receptorów CB1 w zakresie zakończeń aksonów uwalniających GABA towarzyszyło obniżenie stężenia anandamidu w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z nowo zdiagnozowaną nieleczoną padaczką skroniową ²⁶ .

Kannabinoidy (np. THC, CBD) stosowane w modelu doświadczalnym padaczki wykazywały głównie działanie przeciwdrgawkowe, dodatkowo potęgowane w przypadku CBD jednoczesną terapią fenytoiną i fenobarbitalem ⁴ . Jones i wsp. w innym badaniu udowodnili, że CBD zmniejsza aktywność padaczkową w skrawkach hipokampu (in vitro) oraz wykazuje działanie przeciwdrgawkowe (zmniejszenie ciężkości napadów i śmiertelności zwierząt doświadczalnych) ²⁷ .

Liczba pacjentów z padaczką stosujących kannabinoidy nie jest dobrze znana, według kilku badań obserwacyjnych może to dotyczyć 20% chorych. Hamerle i wsp. przeprowadzili analizę dotyczącą stosowania CB wśród 310 pacjentów z padaczką ²⁸ . W badanej grupie 28% zażywało przetwory konopi przed rozpoznaniem padaczki, podczas gdy 63% rozpoczęło ich stosowanie po nim; używanie konopi wynikało głównie z ciekawości, chęci doznania uczucia przyjemności i relaksu. Większość pacjentów (84%), którzy rozpoczęli stosowanie CB po rozpoznaniu padaczki, nie zauważyła ich żadnego wpływu na przebieg choroby, u 5% wystąpiła poprawa, a u 11% pogorszenie w zakresie liczby napadów.

Jedne z pierwszych doniesień na temat zastosowania kannabinoidów w padaczce dotyczyło dzieci z zespołem Dravet. Obecnie prowadzone badania kliniczne dzieci w wieku rozwojowym obejmują głównie pacjentów z rozpoznanym zespołem Dravet i zespołem Lennoxa-Gastauta. Opublikowana w 2018 r. analiza 36 badań, w tym 6 randomizowanych i 30 obserwacyjnych, oceniała skuteczność i bezpieczeństwo kannabinoidów w grupie chorych z padaczką ²⁹ . Zawarte w analizie badania randomizowane przeprowadzono w sumie z udziałem 555 pacjentów w wieku średnio 16,3 roku (zakres: 2,3-49) z padaczką lekooporną (w tym 2 analizy dotyczące zespołu Lennoxa-Gastauta i 1 zespołu Dravet). We wszystkich badaniach randomizowanych stosowanym kannabinoidem – oprócz standardowego leczenia – był CBD, był on też najczęściej stosowanym kannabinoidem w badaniach obserwacyjnych. CBD był skuteczniejszy w redukcji napadów padaczkowych o ≥50% w porównaniu z placebo; NNTB wynosiła 8 osób. Dodatkowo terapia CBD częściej niż placebo przynosiła całkowitą redukcję napadów i poprawę jakości życia. Ogólna częstość rezygnacji uczestników była podobna w grupie placebo i CBD, jednak w badaniach biorących pod uwagę rezygnację z powodu działań niepożądanych odsetek ten był wyższy u osób stosujących kannabinoid. Najczęściej raportowane były: senność, biegunka i uczucie zmęczenia.

Thiele i wsp. przeprowadzili badanie typu otwartego oceniające długofalowe skutki stosowania CBD u 366 pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta, którzy brali wcześniej udział w badaniu klinicznym z zastosowaniem fitokannabinoidów. Z założenia dawkę leku określono na 2,5-20 mg/kg/24 h, mogła być ona jednak podwyższona do 30 mg/kg/24 h (średnia dawka 22,82 mg/kg/24 h). Obserwacja trwała 48 tygodni, w czasie których u większości pacjentów (92,1%) wystąpiły działania niepożądane, głównie o niewielkim lub średnim natężeniu. Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi były: biegunka (26,8%), senność (23,5%) i drgawki (21,3%). Średnia redukcja częstości napadów w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła 48-60% i utrzymywała się przez 48 tygodni. Mimo rezygnacji ok. 10% uczestników ze względu na działania niepożądane 80% pacjentów lub ich opiekunów oceniło korzystne działanie CBD (formularz oceny ogólnego odczucia zmiany [S/CGIC – Subject/Caregiver Global Impression of Change]) ³⁰ .

Anegdotyczne dowody badań wskazują na przeciwpadaczkowe działanie THC i CBD, jednak wyniki badań przedklinicznych i ograniczone badania kliniczne potwierdzają zarówno działanie przeciwpadaczkowe CBD, jak i proepileptyczne THC. W badaniach obserwacyjnych CBD zmniejszał częstość napadów drgawkowych i poprawiał jakość życia osób z ciężką padaczką lekooporną. Zastosowanie doustnej formy CBD w próbach klinicznych było dobrze tolerowane i przynosiło korzyści w padaczce lekoopornej w zespole Dravet i zespole Lennoxa-Gastauta. Lek ten został zatwierdzony do użycia w wymienionych przypadkach przez FDA w 2018 i przez EMA w 2019 r. ^{4, 31}

W Polsce istnieje możliwość importu docelowego suszu lub granulatu o różnej zawartości THC i CBD. W 2018 r. wydano zgodę na refundację leczenia preparatem Bedrolite (CBD 9% + THC <1%, opakowanie á 5 g) w 8 przypadkach padaczki lekoopornej (na 12 wniosków) oraz w 4 przypadkach wczesnodziecięcej padaczki lekoopornej (na 8 wniosków). W innych latach zgody otrzymywali również pacjenci z zespołem Dravet. Jednocześnie Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji nie rekomenduje wydawania zgód na refundację Bedrolite we wskazaniach: padaczka lekooporna, padaczka lekooporna w zespole Dravet oraz wczesnodziecięca encefalopatia padaczkowa lekooporna ¹² .

Choroba Alzheimera

W starzejącym się społeczeństwie otępienie stanowi coraz większy problem medyczny i społeczny. Większość przypadków otępienia (60-80%) wywołana jest chorobą Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease), w której następuje akumulacja patologicznych białek β-amyloidu (Aβ) i białka tau. W badaniach in vitro THC wykazywał efekt hamowania aktywności acetylocholinesterazy (potencjalne zmniejszenie agregacji Aβ), podczas gdy CBD zmniejszał hiperfosforylację białka tau, dodatkowo wykazując działanie neuroprotekcyjne, antyoksydacyjne i antyapoptotyczne. Wnioski płynące z badań przedklinicznych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych AD wskazują na ochronne działanie THC i CBD przed ekscytotoksycznością, stresem oksydacyjnym i reakcją zapalną ⁴ . Istnieją przesłanki sugerujące związek między układem endokannabinoidowym a AD; w badaniach post mortem wykazano zależność między obniżonym AEA a wzrostem formy 42-aminokwasowej Aβ (Aβ1-42) w mózgach osób z AD. Zaobserwowano również większą ekspresję receptorów CB2 i enzymu degradującego AEA (hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego) w obrębie mikrogleju i astrocytów w pobliżu blaszek amyloidowych ⁴ .

Większość interwencji u chorych z otępieniem różnego typu, w tym AD, skupiała się na wpływie kannabinoidów na neuropsychiatryczne objawy związane z demencją (pobudzenie i/lub agresja, odhamowanie, zaburzenia snu). Dwa spośród badań tych samych autorów (van den Elsen i wsp.) nie wykazały korzystnego działania przyjmowanego doustnie THC na redukcję pobudzenia i agresji, warto jednak wspomnieć, że jedno z badań trwało zaledwie 3 dni ^{32, 33} . Z drugiej strony Herrmann i wsp. w 6-tygodniowej próbie z użyciem nabilonu w grupie 38 osób z otępieniem typu mieszanego lub AD odnotowali wyraźną poprawę w zakresie zmniejszenia pobudzenia pacjentów ³⁴ . Jedno z badań wykazało korzyści płynące ze stosowania dronabinolu w leczeniu anoreksji u chorych z AD. Nie przeprowadzono jednak wiarygodnych analiz wpływu kannabinoidów na funkcje poznawcze, co wydaje się istotne również z uwagi na ich pogorszenie raportowane u osób z AD podczas terapii ^{4, 35} .

Badania kliniczne i obserwacyjne sugerują korzystne działanie THC i nabilonu w wybranych objawach związanych z AD ⁴ , jednak podobnie jak w przypadku opisywanych wcześniej zagadnień konieczne jest przeprowadzenie kolejnych dobrze zaprojektowanych badań w odpowiednio licznej grupie, oceniających zasadność stosowania różnych preparatów CB w terapii chorych z otępieniem.

Choroba Parkinsona

Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań wskazują na złożony związek między chorobą Parkinsona (PD – Parkinson’s disease) a układem endokannabinoidowym, obecnym w zakresie jąder podstawy. Jak wskazują badania kliniczne, pacjenci nieleczeni i chorzy z PD po odstawieniu leków dopaminergicznych charakteryzowali się dwukrotnie wyższym stężeniem anandamidu w płynie mózgowo-rdzeniowym w porównaniu z grupą kontrolną ³⁶ . Badania prowadzone w modelu doświadczalnym PD potwierdziły zależność między utratą neuronów dopaminowych a stężeniem AEA, dodatkowo wykazały obniżenie aktywności receptorów CB1 w fazie bezobjawowej i wzrost aktywności skorelowany z progresją zmian neurodegeneracyjnych. Użycie antagonistów receptora CB1 w modelu zwierzęcym zmniejszało hipokinezę i promowało przeżywalność neuronów dopaminowych ^{37, 38} , wyników badań nie udało się jednak potwierdzić klinicznie ⁴ .

Agoniści receptora CB1 hamują uwalnianie dopaminy w zakresie jąder podstawy, dlatego leki o podobnym mechanizmie działania nie powinny wykazywać korzystnego wpływu na funkcje ruchowe pacjentów z PD. Potwierdza to obserwacja nasilenia bradykinezy po zastosowaniu agonistów CB1 u zwierząt poddanych działaniu 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) ³⁹ . Wyniki badań klinicznych są jednak niejednoznaczne. Lotan i wsp. oceniali wpływ zastosowanego suszu konopi siewnych na ruchowe i pozaruchowe objawy w grupie 22 chorych z PD. Pacjenci włączeni do badania otrzymywali konopie regularnie przez przynajmniej 2 miesiące, jednocześnie kontynuowali wcześniejsze leczenie. Ocenę przeprowadzano przed zażyciem stałej dawki preparatu i 30 minut po nim. Wykazano różnice istotne statystycznie w zakresie funkcji ruchowych (redukcja punktacji w ruchowej części Unified Parkinson’s Disease Rating Scale [UPDRS] z 33 do 23 po spożyciu konopi; p <0,001) oraz zmniejszenie intensywności drżenia spoczynkowego, sztywności i poprawę jakości snu ⁴⁰ . Możliwym wyjaśnieniem opisanych powyżej wyników jest wpływ CB na inne rodzaje neurotransmisji, w tym interakcja z receptorem adenozynowym A2A ³⁹ . Kolejne badania dotyczyły antydyskinetycznego wpływu CB, jednak również i w tym przypadku brakuje jednoznacznych wniosków. Sieradzan i wsp. wykazali korzystne właściwości w tym zakresie nabilonu w dawce 0,03 mg/kg w grupie 7 chorych z PD, podczas gdy Carroll i wsp., oceniając doustny wyciąg THC i CBD stosowany przez 4 tygodnie, nie potwierdzili wpływu CB na stan kliniczny pacjentów z chorobą Parkinsona – zwłaszcza na funkcje ruchowe i dyskinezy ³⁹ .

Preparaty zawierające kannabinoidy mogą wpływać na ruchowe i pozaruchowe objawy PD, indywidualne różnice w odpowiedzi na zastosowane leczenie wynikają z czynników osobniczych (stadium choroby, płeć), zastosowanej terapii (rodzaj preparatu, dawka, droga podania, interakcje lekowe) oraz złożonej regulacji uwalniania dopaminy. Ponieważ leki na bazie konopi, jak również syntetyczni agoniści receptorów CB mogą wywoływać działania niepożądane, w tym nasilać objawy choroby, formułowanie rekomendacji odłożono do chwili opublikowania nowych wyników badań klinicznych.

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona (HD – Huntington’s disease) jest dziedziczną chorobą neurodegeneracyjną o postępującym charakterze. Zakres jej objawów obejmuje zaburzenia poznawcze, psychiczne i ruchowe, wśród których wymienia się ruchy pląsawicze (najczęściej), mioklonie, sztywność mięśniową oraz dystonię ⁴¹ . Podobnie jak w przypadku choroby Parkinsona obserwowano zmiany w układzie endokannabinoidowym, zwłaszcza w obrębie jąder podstawy. Doświadczalne modele zwierzęce wskazują, że HD wiąże się z wczesnym i rozległym upośledzeniem funkcji endokannabinoidów; proces ten szczególnie dotyczy receptorów CB1 prążkowia. Receptory CB1 pośredniczą w ekspresji czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF – brain derived neurotrophic factor), a ich utrata jest kojarzona z zaostrzeniem objawów choroby wynikającym z narastania neurodegeneracji. Badania post mortem pacjentów z HD potwierdziły obniżoną aktywność CB1, na co ma wpływ zwiększona ekspresja zmutowanego białka – huntingtyny – prawdopodobnie już w okresie bezobjawowym choroby. Zastosowanie pozytronowej tomografii emisyjnej potwierdziło zmiany aktywności receptorów CB1 we wczesnym stadium choroby nie tylko w zakresie jąder podstawy, ale również móżdżku i pnia mózgu.

Jednym z założeń terapii CB był wpływ na populację receptorów CB1 zlokalizowanych w zakresie neuronów glutaminowych układu kortykostriatalnego. Zmniejszenie ekscytotoksyczności glutaminianu poprzez zahamowanie jego uwalniania do szczeliny synaptycznej mogło się przyczynić do ograniczenia procesu neurodegeneracji. Mimo solidnego podłoża teoretycznego wykorzystanie THC w modelach zwierzęcych przyniosło sprzeczne wyniki ⁴ .

Również opublikowane dotąd badania kliniczne nie przyniosły spodziewanych rezultatów. Leczenie CBD, nabilonem i nabiksymolem chorych z HD nie przyczyniło się do zmniejszenia ruchowych ani pozaruchowych objawów choroby, pacjenci częściej zgłaszali działania niepożądane w postaci zawrotów głowy i zaburzeń uwagi ⁴² .

Zespół Tourette’a

W przeglądzie systematycznym bazy Cochrane opublikowanym w 2009 r. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo kannabinoidów w leczeniu tików, sygnałów ostrzegawczych oraz zaburzeń psychiatrycznych w postaci zachowań obsesyjno-kompulsyjnych u chorych z zespołem Tourette’a (TS – Tourette syndrome). Uzyskane wyniki są niewystarczające do rekomendacji stosowania CB w objawowej terapii tików i zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych w grupie osób cierpiących na TS ⁴³ .

Interakcje

Zastosowanie kannabinoidów w neurologii odnosi się nie tylko do skuteczności tej grupy leków, ale i bezpieczeństwa terapii, również w kontekście interakcji lekowych. Możliwość interakcji związanych z przyjmowaniem CB zależy od stosowanego środka, dawki, drogi podawania, zawartości THC i CBD oraz innych czynników, w tym różnic międzyosobniczych i międzyrasowych.

THC i CBD są metabolizowane odpowiednio przy udziale cytochromów P450 CYP2C9, 3A4, i CYP2C19 oraz 3A4. Jednocześnie THC jest induktorem CYP1A2, podczas gdy CBD może hamować aktywność cytochromu CYP3A4. W testach in vitro wykazano, że THC i CBD mogą oddziaływać stymulująco lub hamująco na transporter leków poprzez wpływ na aktywność glikoproteiny P, natomiast CBD może hamować UDP-glukuronylotransferazę ⁴ .

Interakcje farmakokinetyczne THC i CBD

Wyniki przeprowadzonych badań coraz częściej wskazują na korzyści wynikające z łączenia leków opioidowych i kannabinoidów. Receptory CB1 często współwystępują z receptorami opioidowymi µ w rejonach odpowiedzialnych za percepcję bólu, co skutkuje synergicznym wzmocnieniem działania analgetycznego i redukcją dawki opioidów. Mechanizm tej interakcji może mieć charakter farmakodynamiczny, ponieważ dołączenie kannabinoidów nie wpłynęło na wzrost stężenia opioidów w surowicy krwi. Wyniki 17 z 19 przedklinicznych analiz potwierdziły synergistyczny efekt zarówno w przypadku morfiny (dawka niższa średnio 3,6 razy po dołączeniu z THC niż w monoterapii), jak i kodeiny (dawka niższa 9,5 razy). U pacjentów z bólem przewlekłym zastosowanie kannabinoidów pozwoliło na zmniejszenie dawek leków opioidowych, a także wiązało się z większą redukcją bólu i poprawą jakości życia ⁹ . Z drugiej strony odnotowano intensywniejsze działanie psychoaktywne THC w połączeniu z oksykodonem, ale nie morfiną ⁴ .

CBD + topiramat, rufinamid, klobazam, eslikarbazepina, zonisamid, walproiniany

Wyniki badań klinicznych wykazują wzrost stężenia wymienionych leków przeciwpadaczkowych po dołączeniu CBD. W przypadku klobazamu obserwuje się zarówno spadek, jak i wzrost stężenia. W każdym możliwym przypadku zaleca się ocenę stężenia leku przeciwpadaczkowego w surowicy krwi.

Rufinamid i eslikarbazepina nie są obecnie dostępne w Polsce.

THC, CBD + silne inhibitory CYP3A4 (fluwoksamina, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir, atazanawir)

Następuje nasilenie działania farmakologicznego kannabinoidów na skutek zahamowania ich metabolizmu. Zaleca się indywidualny dobór dawki leku.

THC, CBD + induktory CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca)

Następuje ograniczenie działania farmakologicznego kannabinoidów na skutek pobudzenia ich metabolizmu. Zaleca się indywidualny dobór dawki leku.

THC, CBD + warfaryna

THC i CBD powodują zwiększenie stężenia warfaryny oraz jej efektu farmakologicznego. Wskazane jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

Przeciwwskazania i ograniczenia w stosowaniu kannabinoidów

Każdorazowo przed zaleceniem stosowania kannabinoidów (podobnie jak przy każdym innym leczeniu) należy dokonać oceny relacji korzyści do ryzyka. Istnieją jednak pewne ograniczenia i przeciwwskazania dotyczące terapii kannabinoidami:

• środki o dominującej zawartości THC nie powinny być stosowane przed ukończeniem 25 r.ż. z uwagi na większe ryzyko jego wpływu na stan psychiczny w okresie dojrzewania; sugerowano również wpływ stosowania kannabinoidów w młodym wieku na funkcje poznawcze i stan psychiczny w dorosłym życiu
• nie należy stosować ww. substancji u osób z zaburzeniami psychicznymi w przeszłości lub z przypadkami schizofrenii w rodzinie
• zalecana jest ostrożność w łączeniu kannabinoidów z benzodiazepinami, opioidami i lekami wykazującymi działanie psychoaktywne, a także z alkoholem
• kannabinoidy nie powinny być stosowane u osób z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego ani chorobami naczyń mózgowych – możliwe niedociśnienie, nadciśnienie, omdlenia, tachykardia, zapalenie mięśnia sercowego i udar
• przeciwwskazane jest stosowanie w ciężkiej niewydolności wątroby lub nerek; zalecana ostrożność i niższe dawki w łagodniejszych formach niewydolności
• należy zachować ostrożność u pacjentów z nadużywaniem substancji psychoaktywnych w wywiadzie
• przeciwwskazane jest stosowanie u osób z nadwrażliwością na kannabinoidy
• kannabinoidy są przeciwwskazane u ciężarnych, kobiet planujących ciążę i u matek karmiących
• należy zachować ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów czy wykonywania niebezpiecznych zawodów, takich jak operator ciężkich maszyn, ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń uwagi i koordynacji; odradza się przepisywanie kannabinoidów zawodowym kierowcom ^{2, 4} .

Należy wspomnieć o potencjale uzależniającym konopi, zwłaszcza u młodszych osób. Ryzyko rozwinięcia uzależnienia (CUD – cannabis use disorder wg DSM-5) rośnie wraz z częstością stosowania konopi i dotyka 33-50% osób w przypadku codziennego zażywania. Za rozwój tolerancji oraz uzależnienia psychicznego i fizycznego odpowiedzialny jest THC, podczas gdy CBD przypuszczalnie może być pomocny w terapii uzależnień ⁴ .

Podsumowanie

Od momentu odkrycia THC i układu endokannabinoidowego coraz więcej doniesień wskazuje na możliwość stosowania substancji pochodzących z konopi siewnych i ich syntetycznych odpowiedników w terapii schorzeń neurologicznych. Z drugiej strony brak silnych rekomendacji dla tej grupy leków wynika z małej liczby badań i niskiej jakości dowodów. Kannabinoidy nie powinny być stosowane jako leki pierwszego wyboru w omawianych w artykule jednostkach chorobowych, a możliwość ich wprowadzenia do leczenia może być rozważona po wyczerpaniu innych schematów terapii bólu neuropatycznego, wybranych objawów stwardnienia rozsianego czy padaczki lekoopornej. Wydaje się również, że nierozwiązanym obecnie problemem jest bezpieczeństwo tzw. marihuany leczniczej, szczególnie w kontekście ryzyka uzależnienia i działań niepożądanych z zakresu sfery psychicznej. Z tego powodu przed rozpoczęciem „ery kannabinoidów” w terapii schorzeń neurologicznych musimy poczekać na wyniki kolejnych badań klinicznych.